王 瑛，洪 靜，姚曉光，汪迎春，李南方

新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院高血壓診療研究中心 新疆高血壓研究所 國(guó)家衛(wèi)生健康委高血壓診療研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，烏魯木齊 830001

阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)以睡眠打鼾伴呼吸暫停、間歇性低氧血癥為主要特點(diǎn)，可導(dǎo)致或加重高血壓、腎功能損害、心腦血管并發(fā)癥，甚至出現(xiàn)夜間猝死或交通事故[1-2]。目前多項(xiàng)臨床、流行病學(xué)和基礎(chǔ)研究證實(shí)OSA與高血壓的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，是最常見(jiàn)的繼發(fā)性高血壓病因之一[3-4]。人群中OSA患病率男女比例在3∶1至5∶1之間，而在高血壓人群中，男性O(shè)SA患病率高于絕經(jīng)前女性，但絕經(jīng)后女性的患病率較男性增長(zhǎng)的更快[5-6]。此外，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，OSA與慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)之間存在關(guān)聯(lián)，可引起患者的腎功能損害，OSA患者中CKD患病率已高達(dá)30.5%[7]。隨著年齡增長(zhǎng)，普通人群從 30～40 歲開(kāi)始出現(xiàn)估算腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)的逐漸降低[8]。然而，高血壓人群中合并OSA以及不同性別對(duì)eGFR的影響尚不完全清楚，并且高血壓合并OSA后其與腎功能改變之間的關(guān)聯(lián)與差異有待進(jìn)一步探究。因此，本研究旨在探討高血壓合并OSA及在不同性別中的腎功能損害相關(guān)指標(biāo)變化及其影響因素，為臨床高血壓合并OSA患者進(jìn)展為CKD的防治提供依據(jù)。

資料和方法

資料來(lái)源2005年2月至2010年8月間在新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院高血壓診療研究中心就診的高血壓患者2064例。所有受試者均進(jìn)行多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)(polysomnography，PSG)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)夜間打鼾；(2)呼吸暫?；虮镄?、白天嗜睡；(3)晨起頭痛；(4)血壓控制不穩(wěn)定；(5)肥胖；(6)不明原因口唇發(fā)紺等。排除標(biāo)準(zhǔn)：中樞性O(shè)SA；患有哮喘、急慢性阻塞性肺疾病、間質(zhì)性肺疾病、肺結(jié)核等呼吸系統(tǒng)疾?。粣盒阅[瘤、急性感染及自身免疫性疾??；急性心腦血管疾病；1型糖尿??；近期服用類(lèi)固醇、支氣管擴(kuò)張、抗組胺及抗炎類(lèi)藥物；甲狀腺功能異常；胸部手術(shù)史；無(wú)法完成PSG；嚴(yán)重腎功能不全、腎臟疾病、急性腎損傷；腎性及腎血管性高血壓、Cushing綜合征等其他常見(jiàn)繼發(fā)性高血壓；精神疾病、長(zhǎng)期失眠以及嚴(yán)重睡眠障礙等。本研究通過(guò)新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審批(倫理審查編號(hào)：KY2019120621)。

診斷標(biāo)準(zhǔn)OSA診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2015年《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南(基層版)》[9]，睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index，AHI)≥5次/h即可診斷OSA。依據(jù)AHI分為非OSA(AHI<5次/h)和輕度(5次/h≤AHI<15次/h)、中度(15次/h≤AHI<30次/h)、重度(AHI≥30次/h)OSA。并根據(jù)AHI分為高血壓合并OSA組與單純高血壓組，比較兩組患者在不同性別中的臨床特征及睡眠監(jiān)測(cè)指標(biāo)。使用研究對(duì)象的性別、年齡和測(cè)量的空腹血肌酐水平計(jì)算eGFR[10]。

數(shù)據(jù)收集收集患者的一般資料，包括性別、年齡、身高、血壓、體重指數(shù)(body mass index，BMI)、腹圍、月經(jīng)史、是否打鼾、吸煙和飲酒情況，以及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)如總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、甘油三酯、尿素氮、血肌酐、尿酸、eGFR等。

睡眠監(jiān)測(cè)睡眠監(jiān)測(cè)采用澳大利亞Compumedics公司生產(chǎn)的44導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)儀及ProFusion PSG分析軟件，監(jiān)測(cè)項(xiàng)目包括腦電圖、頜下肌電圖、眼動(dòng)電圖、口鼻氣流、胸腹運(yùn)動(dòng)、血氧飽和度、心電圖、腿動(dòng)、體位，均完成夜間7 h以上的睡眠監(jiān)測(cè)。監(jiān)測(cè)前禁飲用茶、咖啡等飲料，避免使用鎮(zhèn)靜催眠藥物。記錄AHI、呼吸暫停指數(shù)(apnea index，AI)、低通氣指數(shù)(hypopnea index，HI)、最低血氧飽和度(lowest oxygen saturation，LSaO2)、平均血氧飽和度(mean oxygen saturation，MSaO2)、氧減指數(shù)(oxygen desaturation index，ODI)3和4等指標(biāo)。睡眠分期分為非快速眼動(dòng)(non-rapid eye movement，NREM)睡眠1～3期和快速眼動(dòng)(rapid eye movement，REM)睡眠期，總睡眠時(shí)間為各期睡眠時(shí)間的總和，各期睡眠時(shí)間百分比為各期睡眠時(shí)間占總睡眠時(shí)間的比例。所有分析結(jié)果由睡眠監(jiān)測(cè)分析人員完成報(bào)告。

血壓監(jiān)測(cè)采用驗(yàn)證合格的歐姆龍 HBP-9021型電子血壓計(jì)，按照《中國(guó)血壓測(cè)量指南》[11]規(guī)定，受試者在測(cè)血壓前30 min內(nèi)不劇烈活動(dòng)，心緒平穩(wěn)，檢查室的空間適當(dāng)，溫度適中，環(huán)境安靜無(wú)嘈雜，靜坐休息5～10 min后使用標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格袖帶固定于受試者右側(cè)手肘上2.5 cm處，袖帶位置與心臟水平一致，氣囊至少應(yīng)包裹80%上臂，連續(xù)測(cè)量3次，每次至少間隔1～2 min，取3次測(cè)量的平均值作為最終收縮壓、舒張壓。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用多因素Logistic回歸進(jìn)行影響因素的分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一般資料2064例高血壓患者中，男性1537例，中位年齡44(39.0，51.0)歲，女性527例，中位年齡50(43.0，56.0)歲，包括絕經(jīng)女性262例(49.7%)，未絕經(jīng)女性265例(50.3%)。其中，男性O(shè)SA患者1221例(79.4%)，女性O(shè)SA患者350例(66.4%)。不同性別組在年齡、打鼾、BMI、腹圍、舒張壓、高密度脂蛋白、甘油三酯、血肌酐、尿素氮、尿酸、eGFR方面差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，而在收縮壓、總膽固醇、低密度脂蛋白方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)(表1)。

表1 不同性別高血壓人群基線特征的比較

在男性患者中，單純高血壓314例，高血壓合并OSA 1221例，與單純高血壓組相比，高血壓合并OSA組患者的年齡[45(39.0，52.0)歲比42(37.0，47.0)歲；χ2=-6.012，P<0.001]、BMI[(28.5±3.3)kg/m2比(26.7±2.9)kg/m2；t=-8.639，P<0.001]、收縮壓[(142.6±20.8)mmHg比(139.0±20.7)mmHg；t=-2.681，P=0.007](1 mmHg=0.133 kPa)、舒張壓[98.0(90.0，105.0)mmHg比93.0(85.0，100.0)mmHg；Z=-3.110，P=0.002]均明顯增加，而eGFR[101.7(89.2，116.5)ml/(min·1.73 m2)比105.3(92.6，120.5)ml/(min·1.73 m2)；Z=-27.434，P<0.001]明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在女性患者中，單純高血壓177例，高血壓合并OSA 350例，與單純高血壓組相比，高血壓合并OSA組患者的年齡[51(45.0，59.0)歲比45(39.0，50.0)歲；Z=-7.527，P<0.001]、BMI[(28.5±4.5)kg/m2比(25.9±3.3)kg/m2；t=-6.712，P<0.001]、收縮壓[(142.0±20.2)mmHg比(137.4±17.7)mmHg；t=-2.798，P=0.005]均明顯增加，而eGFR[103.9(90.3，120.0)ml/(min·1.73 m2)比110.2(97.0，126.2)ml/(min·1.73 m2)；Z=-18.762，P<0.001]明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

當(dāng)eGFR≥90 ml/(min·1.73 m2)時(shí)，男性高血壓患者年齡[44(38.0，49.0)歲比48(42.0，54.0)歲；Z=-8.049，P<0.001]、BMI[(28.1±3.3)kg/m2比(27.6±4.3)kg/m2；t=2.331，P=0.02]、舒張壓[95.0(88.0，104.0)mmHg比90.0(80.0，100.0)mmHg；Z=-5.694，P<0.001]與女性相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；當(dāng)eGFR<90 ml/(min·1.73 m2)時(shí)，男性高血壓患者年齡[47(42.0，54.0)歲比55(47.0，64.0)歲；Z=-6.261，P<0.001]、舒張壓[100.0(90.0，106.0)mmHg比90.0(80.0，98.0)mmHg；Z=-5.630，P<0.001]與女性相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

睡眠參數(shù)比較2064例高血壓患者中，男性AHI(Z=-8.727，P<0.001)、AI(Z=-9.252，P<0.001)、HI(Z=-4.868，P<0.001)均明顯高于女性，并且男性中重度OSA比例也明顯高于女性(χ2=69.09，P=<0.001)。在睡眠分期中，男性 NREM1、NREM2(淺睡眠)時(shí)期較女性明顯增加(Z=-10.380，P<0.001；t=2.010，P=0.045)，NREM3(深睡眠)時(shí)期較女性明顯縮短(Z=-6.924，P<0.001)。LSaO2(t=-3.325，P=0.001)、MSaO2(t=-3.569，P<0.001)男性與女性相比明顯降低，ODI3(Z=-8.083，P<0.001)、ODI4(Z=-7.554，P<0.001)男性與女性相比明顯增加(表2)。

表2 不同性別高血壓人群睡眠參數(shù)的比較

在男性患者中，高血壓合并OSA和單純高血壓組的AHI分別為21.9(11.5，41.9)次/h、2.0(0.8，3.2)次/h，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-2.352，P=0.019)；LSaO2分別為(74.8±12.7)%、(86.8±5.7)%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=16.142，P<0.001)。在女性患者中，高血壓合并OSA和單純高血壓組的AHI分別為15.2(8.8，26.3)次/h、1.5(0.6，3.3)次/h，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-2.669，P=0.008)；LSaO2分別為(75.6±10.5)%、(86.9±4.6)%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=13.222，P<0.001)。

當(dāng)eGFR≥90 ml/(min·1.73 m2)時(shí)，男性高血壓患者AHI[14.8(5.7，34.0)次/h比7.9(2.6，18.7)次/h；Z=-7.825，P<0.001]、ODI3[34.1(19.9，58.7)次/h比24.0(13.2，40.7)次/h；Z=-7.159，P<0.001]、ODI4[21.7(9.8，44.3)次/h比12.7(5.7，26.7)次/h；Z=-7.442，P<0.001]與女性相比明顯增加，而LSaO2則明顯降低[(77.4±12.6)%比(79.8±10.3)%；t=-2.997，P=0.003]；當(dāng)eGFR<90 ml/(min·1.73 m2)時(shí)，男性高血壓患者AHI[19.4(7.0，38.3)次/h比11.2(3.8，21.9)次/h；Z=-3.807，P<0.001]、ODI3[40.4(23.2，63.2)次/h比32.4(20.0，51.8)次/h；Z=-2.387，P=0.017]、ODI4[25.9(12.1，49.0)次/h比20.3(8.8，32.1)次/h；Z=-3.041，P=0.002]與女性相比明顯增加，而LSaO2[(76.6±12.6)%比(78.2±10.2)%；t=-1.373，P=0.170]差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

eGFR與睡眠參數(shù)的相關(guān)性分析以eGFR為自變量，與AHI、AI、HI、NREM及REM等睡眠參數(shù)相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行Spearman相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，在男性人群中，HI與eGFR呈負(fù)相關(guān)(r=-0.006，P=0.017)，NREM3與eGFR呈正相關(guān)(r=0.103，P<0.001)；在女性人群中，AHI、HI與eGFR呈負(fù)相關(guān)(r=-0.108，P=0.013；r=-0.094，P=0.032)。

影響eGFR的多因素Logistic回歸分析以BMI、收縮壓、舒張壓、LSaO2、是否合并OSA等單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的參數(shù)為自變量，以eGFR是否降低為因變量納入模型進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，合并OSA是高血壓患者eGFR降低的危險(xiǎn)因素(OR=1.377，95%CI=1.045～1.816，P=0.023)；分層分析顯示，合并OSA是男性高血壓患者eGFR降低的危險(xiǎn)因素(OR=1.383，95%CI=1.010～1.905，P=0.045)；ODI4是女性高血壓患者eGFR降低的危險(xiǎn)因素(OR=1.013，95%CI=1.002～1.024，P=0.021)(表3)。

表3 高血壓患者中估算腎小球?yàn)V過(guò)率降低的Logistic回歸分析

討 論

OSA是一種睡眠呼吸障礙，其特征在于夜間睡眠過(guò)程中反復(fù)發(fā)生上氣道完全或部分阻塞，導(dǎo)致呼吸暫停及低通氣，從而產(chǎn)生反復(fù)間歇性低氧等表現(xiàn)。有研究表明，腎臟功能異常的患者OSA的患病率較高[12]。OSA和腎臟功能異常都較易合并高血壓、糖尿病、肥胖和心血管疾病等，越來(lái)越多的共識(shí)認(rèn)為OSA可能是腎功能損害發(fā)生和發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，目前認(rèn)為OSA通過(guò)間歇性低氧血癥、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(rein angiotensin aldosterone system，RAAS)失調(diào)和代謝綜合征等途徑導(dǎo)致相關(guān)的腎功能改變[13-14]。

本研究中，相比于單純高血壓，高血壓合并OSA患者的血壓增加，eGFR明顯降低。眾所周知，OSA可誘導(dǎo)交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活，同時(shí)減少夜間血壓的下降，這可能直接或間接導(dǎo)致血壓的升高。此外，越來(lái)越多的證據(jù)表明，OSA可能與CKD的進(jìn)展有關(guān)。eGFR作為評(píng)估腎功能變化的敏感指標(biāo)，其降低與腎小球內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙密切相關(guān)[15]。研究發(fā)現(xiàn)在OSA動(dòng)物模型中，每發(fā)生一次阻塞性呼吸事件，腎血流量平均下降 60%以上，臨床研究也表明OSA患者經(jīng)過(guò)持續(xù)氣道正壓(continuous positive airway pressure，CPAP)通氣治療后腎血流量明顯增加[16]。然而目前與OSA相關(guān)的腎功能損害的潛在機(jī)制尚不完全清楚。有觀點(diǎn)認(rèn)為，OSA可能是通過(guò)影響血管功能障礙、炎癥、氧化應(yīng)激、缺氧、RAAS失調(diào)等導(dǎo)致腎功能惡化[19-21]。RAAS過(guò)度激活可引起腎小球?yàn)V過(guò)率增加和蛋白尿，加重腎功能損傷，同時(shí)OSA反復(fù)發(fā)生的間歇性低氧促進(jìn)腎小管間質(zhì)炎癥的發(fā)生進(jìn)而導(dǎo)致腎臟疾病[22]。此外，OSA還可以通過(guò)促進(jìn)與腎功能惡化相關(guān)的危險(xiǎn)因素(高血壓、肥胖和糖尿病)間接影響腎功能[17-18]。反之，腎功能惡化也能促進(jìn)OSA的進(jìn)展[14]。因此，OSA與腎功能損害的發(fā)病機(jī)制之間存在相互依存的關(guān)系。本研究中反映OSA嚴(yán)重程度的HI、AHI與eGFR相關(guān)，這與先前的研究結(jié)果一致。

在進(jìn)一步研究分析中發(fā)現(xiàn)，合并OSA是男性高血壓患者eGFR降低的危險(xiǎn)因素，ODI4是女性高血壓患者eGFR降低的危險(xiǎn)因素，這2個(gè)因素都是導(dǎo)致腎功能損害的重要決定因素。動(dòng)物和臨床研究均表明，OSA和腎功能惡化之間的關(guān)聯(lián)可能是由夜間低氧血癥介導(dǎo)的[23]。事實(shí)上，男性與女性相比，其腎功能損害速度更快，RAAS活性更強(qiáng)，且在慢性腎臟病中常合并OSA。持續(xù)OSA狀態(tài)對(duì)血管損害作用因性別而異，并且CPAP治療可減輕與OSA相關(guān)的腎小球高濾過(guò)[24]。OSA的臨床表現(xiàn)和發(fā)病機(jī)制存在性別差異，女性常因OSA癥狀較輕或不明顯而被誤診或診斷不足。因此，探討不同性別在高血壓人群中伴或不伴OSA對(duì)腎臟功能的影響存在一定意義。本研究在女性高血壓人群中，AHI、HI與eGFR具有相關(guān)性，而在男性患者中HI、NREM3與eGFR具有相關(guān)性，這可能與上氣道組織結(jié)構(gòu)和呼吸模式變化有關(guān)。當(dāng)夜間睡眠從快速呼吸變?yōu)樯詈粑鼤r(shí)，這種呼吸方式的變化可能對(duì)血氧飽和度和AHI均產(chǎn)生影響，尤其對(duì)低通氣狀態(tài)的影響更大。此外，激素水平對(duì)腎臟和醛固酮以及血管緊張素Ⅱ的影響存在差異。動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)雌性大鼠的循環(huán)醛固酮水平、心肌損傷和蛋白尿均比雄性大鼠更顯著。臨床研究也證實(shí)女性O(shè)SA患者經(jīng)CPAP治療后雌激素水平顯著升高[25]。而這種現(xiàn)象會(huì)影響鹽皮質(zhì)激素所調(diào)節(jié)的反饋系統(tǒng)并進(jìn)一步導(dǎo)致腎上腺球狀帶細(xì)胞醛固酮分泌增加[26]，而醛固酮過(guò)量被認(rèn)為是導(dǎo)致OSA的原因之一，會(huì)增加水鈉潴留促進(jìn)頸部局部組織水腫，引起仰臥位氣道阻塞和OSA綜合征惡化。本研究發(fā)現(xiàn)女性eGFR降低與HI呈負(fù)相關(guān)，可能是與年齡相關(guān)的激素水平變化所引起的，也可能腎小球?yàn)V過(guò)率降低刺激缺氧誘導(dǎo)因子進(jìn)而促進(jìn)OSA的發(fā)生，具體機(jī)制有待進(jìn)一步探究。

本研究為回顧性研究，一些可能影響eGFR的因素未能評(píng)估，例如炎性標(biāo)志物或在疾病進(jìn)展中殘留的睡眠碎片。此外，本研究缺少與腎臟損害有關(guān)的其他指標(biāo)(如蛋白尿)。因此，在今后的研究中，應(yīng)進(jìn)一步探索對(duì)腎功能有影響的新型標(biāo)志物，并深入探討其在疾病發(fā)生發(fā)展中的關(guān)鍵機(jī)制，以便更深入的了解高血壓合并OSA與腎功能疾病進(jìn)展之間的關(guān)聯(lián)途徑。

綜上，本研究結(jié)果顯示，高血壓患者合并OSA后其eGFR降低，尤其在男性患者中更為顯著。因此，在高血壓的臨床慢病管理中，應(yīng)多注意合并睡眠呼吸障礙人群的腎功能指標(biāo)的動(dòng)態(tài)變化，從而制訂出有針對(duì)性的干預(yù)措施，預(yù)防腎臟功能的惡化。