鐘真真 申 佩 高云春

常德市第一人民醫(yī)院，湖南 常德 415000

帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）是繼阿爾茨海默病之后第二常見的神經(jīng)退行性疾病，主要表現(xiàn)為靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、姿勢(shì)步態(tài)異常和肌強(qiáng)直等，運(yùn)動(dòng)癥狀在PD 最為常見，貫穿疾病的早期至晚期［1］。近年來，PD 患者的非運(yùn)動(dòng)癥狀（non-motor symptoms，NMS），如情緒改變、認(rèn)知障礙、失眠、自主神經(jīng)功能障礙和疼痛等也備受關(guān)注［2］，其中一些癥狀，如嗅覺減退、抑郁、快速眼動(dòng)睡眠障礙（rapid eye movement sleep disorder，RBD）和便秘，可能比運(yùn)動(dòng)癥狀早幾年發(fā)生［3-4］。NMS不僅出現(xiàn)在疾病的早、晚期，甚至比運(yùn)動(dòng)癥狀發(fā)生更早，增加了帕金森病早期診斷的困難，常易導(dǎo)致漏診和誤診。因此，須加強(qiáng)對(duì)PD 患者非運(yùn)動(dòng)癥狀的分析研究。本研究對(duì)常德市第一人民醫(yī)院收治的71 例PD 患者非運(yùn)動(dòng)癥狀進(jìn)行分析，總結(jié)其臨床特點(diǎn)。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象連續(xù)納入2020-01—2021-12 在常德市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診和病房住院的PD患者71例。納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《中國(guó)帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)（2016 版）》診斷標(biāo)準(zhǔn)，①緩慢起病，具有靜止性震顫、肌強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)遲緩3 項(xiàng)癥狀中至少2 項(xiàng)；②左旋多巴治療有效。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腦血管病、腦外傷和腦炎等原因所致的帕金森病綜合征或帕金森病疊加綜合征；②伴有嚴(yán)重癡呆、言語表達(dá)障礙影響情感表達(dá)和其他精神疾??；③特發(fā)性震顫；④患嚴(yán)重惡性腫瘤或其他系統(tǒng)疾病。

1.2 Hoehn-Yahr分期根據(jù)PD統(tǒng)一評(píng)定量表第五部分Hoehn-Yahr（H-Y）［5］分期：1 期：?jiǎn)蝹?cè)病變；1.5期：?jiǎn)蝹?cè)和軀干受累；2 期：雙側(cè)病變，無平衡功能障礙；2.5期：輕微雙側(cè)病變，后拉實(shí)驗(yàn)可恢復(fù)；3期：輕-中度雙側(cè)病變，某種姿勢(shì)不穩(wěn)，可獨(dú)立生活；4 期：嚴(yán)重殘疾，但可獨(dú)立行走和站立；5期：無幫助時(shí)只能坐輪椅或臥床。本研究中PD組1期10例，1.5期14例，2期16例，2.5期15例，3期12例，4期4例。

1.3 非運(yùn)動(dòng)癥狀評(píng)價(jià)量表（NMSS）根據(jù)患者最近1 個(gè)月以來對(duì)自身情況的嚴(yán)重程度和發(fā)作頻率進(jìn)行評(píng)估，包含9個(gè)方面：心血管系統(tǒng)、睡眠與疲勞、情緒與認(rèn)知、知覺與幻覺、注意力與記憶力、胃腸道系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、性功能及混合癥狀。

1.4 統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表（UPDRS）由4個(gè)部分組成：精神行為和情緒、日常活動(dòng)、運(yùn)動(dòng)檢查、治療的并發(fā)癥。精神行為和情緒4項(xiàng)，0～16分；日常活動(dòng)13項(xiàng)，0～52 分；運(yùn)動(dòng)檢查27 項(xiàng)，0～108 分；治療的并發(fā)癥11項(xiàng)，0～23分。量表測(cè)評(píng)均在清晨服藥后“開”期進(jìn)行。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析數(shù)據(jù)采用SPSS 21.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，2 組間比較采用t 檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的2 組數(shù)據(jù)相關(guān)性行Pearson 相關(guān)和逐步線性回歸分析，非正態(tài)分布的2 組數(shù)據(jù)相關(guān)性行Spearman 相關(guān)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 原發(fā)性帕金森病患者的一般資料共71 例PD患者，年齡（64.53±10.72）歲，其中女34 例，頻繁暴露于殺蟲劑11 例，職業(yè)性溶劑暴露1 例，體重指數(shù)（BMI）（23.64±3.10）kg/m2，UPDRS評(píng)分（41.37±22.62）分，NMSS總分（30.24±26.30）分，糖尿病7例，高脂血癥13例，心臟疾病9例，吸煙（至少1包/d）13例，飲酒16例，喝咖啡（≥3杯/周）2例，喝茶（≥6杯/周）13例；文盲2例，小學(xué)及小學(xué)以下40例，中學(xué)/中專13例，大專及大專以上2例。

2.2 不同H-Y 分期非運(yùn)動(dòng)性癥狀的情況根據(jù)患者H-Y 分期，分為1～2 期組（n=40）和2.5～4 期組（n=31），2 組非運(yùn)動(dòng)癥狀臨床特點(diǎn)比較，2.5～4 期組NMSS 總分、心血管系統(tǒng)、睡眠與疲勞、胃腸道系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)均高于1～2期組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表1。

表1 不同H-Y分期非運(yùn)動(dòng)性癥狀情況比較Table 1 Condition non-motor symptoms by Hoehn-Yahr stage

2.3 UPDRS 評(píng)分和NMSS 總分的相關(guān)性分析Spearman 相關(guān)分析顯示，UPDRS 評(píng)分和NMSS 總分呈正相關(guān)（r=0.6，P＜0.01）。見圖1。

圖1 UPDRS評(píng)分和NMSS總分的相關(guān)性Figure 1 Correlation between UPDRS score and NMSS total score

2.4 影響NMSS 總分多元線性回歸分析以NMSS總分作為因變量，UPDRS 評(píng)分、性別、高血壓、糖尿病、高脂血癥、心臟疾病、吸煙（至少1包/d）、飲酒、喝咖啡（≥3杯/周）、頻繁暴露于殺蟲劑、職業(yè)性溶劑暴露、BMI、受教育程度、年齡為自變量，進(jìn)行多元線性回歸分析，結(jié)果顯示，UPDRS評(píng)分是影響NMSS總分的相關(guān)因素。見表2。

表2 NMSS相關(guān)因素的多元線性回歸分析Table 2 Multiple linear regression analysis of factors associated with NMSS

3 討論

臨床上診斷PD 主要通過運(yùn)動(dòng)性癥狀及對(duì)左旋多巴的治療效果來判斷。既往一直關(guān)注于PD 的運(yùn)動(dòng)癥狀及并發(fā)癥。近年來，NMS的重要性及對(duì)PD患者生活的影響逐漸受到重視，因其可導(dǎo)致嚴(yán)重的殘疾和降低與健康相關(guān)的生活質(zhì)量。NMS可能是由于神經(jīng)元性變性導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)的改變或藥物的治療所致，主要涉及的神經(jīng)系統(tǒng)為去甲腎上腺素核、嗅覺系統(tǒng)、非運(yùn)動(dòng)紋狀體區(qū)、中縫血清素核［6］。

NMSS是一項(xiàng)綜合評(píng)估，涵蓋了與帕金森病相關(guān)的許多非運(yùn)動(dòng)癥狀，共30種非運(yùn)動(dòng)癥狀，分為9個(gè)領(lǐng)域［7］。本研究中71例PD患者，分期越高，NMSS總分越高，即非運(yùn)動(dòng)癥狀臨床癥狀越重，尤其在心血管系統(tǒng)、睡眠與疲勞、胃腸道系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)尤為突出。UPDRS 量表作為帕金森病監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展、評(píng)估治療效果的綜合評(píng)估工具。OU 等［8］通過調(diào)整性別、入組年齡、發(fā)病年齡、疾病持續(xù)時(shí)間后發(fā)現(xiàn)，NMS 的數(shù)量隨著UPDRS 評(píng)分的增加而增加。本研究表明，UPDRS 評(píng)分與NMSS 總分呈正相關(guān)，并且是影響NMSS總分的相關(guān)因素，帕金森疾病的進(jìn)展和療效直接影響患者的非運(yùn)動(dòng)癥狀。

睡眠障礙包括夜間睡眠中斷和白天過度嗜睡、不寧腿綜合征、快速眼動(dòng)睡眠行為障礙、睡眠呼吸暫停、夢(mèng)游和夢(mèng)話、噩夢(mèng)、睡驚和驚恐發(fā)作［9］。PD 患者常報(bào)告失眠，無論疾病的嚴(yán)重程度如何，患病率為37%～83%［10］。多種因素導(dǎo)致PD患者睡眠障礙。下丘腦多巴胺是調(diào)節(jié)睡眠-覺醒周期的關(guān)鍵區(qū)域，該區(qū)域功能障礙可能是其中一個(gè)因素。PD 早期外周時(shí)鐘基因表達(dá)的改變可能導(dǎo)致血清褪黑激素和皮質(zhì)醇等激素水平的變化，從而導(dǎo)致患者的睡眠節(jié)律紊亂和睡眠效率降低［11］。多巴胺通過增加睡眠時(shí)間和緩解夜間運(yùn)動(dòng)障礙來改善睡眠障礙。本研究中PD 患者睡眠障礙表現(xiàn)突出，與既往研究結(jié)論相似。

PD患者胃腸功能癥狀主要表現(xiàn)為便秘、吞咽障礙和流涎。大部分患者在疾病確診前會(huì)有便秘，但通常被患者及家屬甚至是醫(yī)生忽視，且該癥狀持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。便秘在PD 人群中的發(fā)生率為27.10%～70.39%［12］。排便次數(shù)減少和大便性狀改變成為患者就診的主要原因［13］。外周、中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙引起的結(jié)腸蠕動(dòng)緩慢和肛門括約肌障礙所致的肌緊張是導(dǎo)致便秘的主要原因［14］。PD 患者膽堿能神經(jīng)的亢進(jìn)可引起唾液分泌的增加，口角活動(dòng)遲緩，進(jìn)食時(shí)吞咽緩慢導(dǎo)致口腔中唾液聚積外溢，同時(shí)部分患者嘴唇閉合不嚴(yán)，加重流涎［15］。

泌尿系統(tǒng)功能障礙是PD患者另一非運(yùn)動(dòng)癥狀，主要表現(xiàn)為患者尿頻尿急、夜尿增多以及尿失禁等，多在PD晚期出現(xiàn)。關(guān)于PD患者泌尿系統(tǒng)病理生理機(jī)制尚不清楚，但可能與多巴胺機(jī)制有關(guān)。45%～93%的PD患者中膀胱容量減少和逼尿肌過度活動(dòng)是由于紋狀體和皮質(zhì)下及皮質(zhì)區(qū)退行性變有關(guān)［16］，與較高的H-Y 分期相關(guān)［17］，左旋多巴藥物或深部腦刺激可緩解上述癥狀［18］。

心血管調(diào)節(jié)障礙主要包括體位性低血壓（orthostatic hypotension，OH）和心律失常。OH 在PD中很常見，患病率9.6%～64.9%。OH 可能會(huì)導(dǎo)致無法解釋的跌倒、暈厥、頭暈、認(rèn)知障礙、呼吸困難、疲勞、視力模糊、肩部、頸部或站立時(shí)的腰痛［19-26］。心臟交感神經(jīng)去神經(jīng)支配和去甲腎上腺素能通路激活的減少是導(dǎo)致PD 患者OH 的主要病理機(jī)制［27-35］，但另一項(xiàng)研究認(rèn)為OH 與多巴胺神經(jīng)的缺失有關(guān)。對(duì)于需要升壓藥來控制OH癥狀的患者，鹽酸米多君可改善上述癥狀［36］。

UPDRS 量表是目前國(guó)際上普遍作為PD 患者的評(píng)定量表［37-43］，以患者的臨床癥狀與體征為依據(jù)，用于評(píng)估PD 病情嚴(yán)重程度。本研究中UPDRS 評(píng)分是影響NMSS總分的相關(guān)因素，即證明運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀是相互影響的，患者的運(yùn)動(dòng)癥狀越重時(shí)，非運(yùn)動(dòng)癥狀也越重。

本研究樣本量偏小，結(jié)果需要在一定范圍內(nèi)進(jìn)行解釋，并存在一些局限性。PD患者非運(yùn)動(dòng)癥狀普遍存在，提示臨床醫(yī)生重視非運(yùn)動(dòng)癥狀，及早發(fā)現(xiàn)，恰當(dāng)治療，有效延緩疾病進(jìn)展，提高患者生存質(zhì)量，為制定相應(yīng)的治療方案提供有效的指導(dǎo)依據(jù)。