馬佳麗 李永秋 王玉青 王愷聞 李佳寧 王月華 東晶晶 王嘉瑤陳 紅 李 媛 韓明宇

1）河北醫(yī)科大學(xué)研究生院，河北 石家莊 050017 2）唐山市工人醫(yī)院，河北 唐山 063000 3）華北理工大學(xué)研究生院，河北 唐山 063200

腦血管病嚴(yán)重威脅人們的生活生存質(zhì)量［1］，早期做好疾病防治工作至關(guān)重要。而腦血管病不僅包括腦大血管病，如常見(jiàn)的腦梗死、腦出血等，還包括癥狀隱匿的腦小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）。盡管目前認(rèn)為，二者的發(fā)生發(fā)展機(jī)制存在一定差異［2-4］，但二者存在解剖結(jié)構(gòu)上的聯(lián)系，因此腦血管病危險(xiǎn)因素可能對(duì)CSVD患者亦存在潛在影響，且目前研究已證實(shí)增齡、高血壓特別是血壓變異性為CSVD的獨(dú)立影響因素［5-7］。與腦大血管病相比，CSVD具有更高的患病率［8］，而腦大血管病的直接原因?yàn)轱B內(nèi)大動(dòng)脈病變［9］，這提示在CSVD患者中，顱內(nèi)大動(dòng)脈病變的情況存在差異。腦梗死作為神經(jīng)科最常見(jiàn)的疾病，其對(duì)患者遠(yuǎn)期生活質(zhì)量存在嚴(yán)重威脅［10］，因此，本研究以CSVD患者為研究對(duì)象，探索其存在顱內(nèi)大動(dòng)脈狹窄的危險(xiǎn)因素，并構(gòu)建預(yù)測(cè)評(píng)分系統(tǒng)，將不同指標(biāo)進(jìn)行量化，為腦梗死的防治提供精準(zhǔn)指導(dǎo)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象收集2020-01—2021-06 于唐山市工人醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診的CSVD患者，所有對(duì)象自愿接受頭MRI+MRA+SWI檢查及糖化血紅蛋白、血漿同型半胱氨酸水平化驗(yàn)，并自愿提供一般信息及既往病史。入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）CSVD診斷明確［11］；（2）身體一般情況良好，無(wú)全身各臟器功能衰竭等；（3）無(wú)精神障礙，可取得良好配合。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）影像學(xué)檢查、實(shí)驗(yàn)室資料不完善者；（2）合并嚴(yán)重腦血管病或其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者；（3）意識(shí)障礙，無(wú)法配合完成相關(guān)檢查化驗(yàn)者；（4）不愿提供一般信息及既往病史者。

1.2 數(shù)據(jù)收集收集研究對(duì)象的基線資料，包括基本信息（年齡，性別）、目前公認(rèn)的可導(dǎo)致大動(dòng)脈狹窄的危險(xiǎn)因素（高血壓［12］病史，糖化血紅蛋白、血漿同型半胱氨酸化驗(yàn)，吸煙史：平均≥1支/d，且持續(xù)時(shí)間≥1 a，飲酒史：平均≥30 g/d，且持續(xù)時(shí)間≥6 個(gè)月，既往腦卒中病史）、CSVD特征（CSVD總負(fù)荷：依據(jù)4分制標(biāo)準(zhǔn)［13］，影像學(xué)特征：選取腔隙（圖1A）、腦微出血（圖1B）、腦白質(zhì)高信號(hào)（圖1C）、血管周?chē)g隙擴(kuò)大（圖1D）四種最常見(jiàn)影像學(xué)改變。根據(jù)患者頭頸MRA 檢查評(píng)估是否存在顱內(nèi)大動(dòng)脈狹窄并分組，將MRA存在程度≥50%的大動(dòng)脈狹窄者定義為存在顱內(nèi)大動(dòng)脈狹窄（圖2）。

圖1 CSVD影像學(xué)特征Figure 1 Imaging features of CSVD

圖2 頭MRA檢查提示左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈顱內(nèi)段未顯影Figure 2 MRA demonstrated stenosis of the left internal carotid artery

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料分別采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）、t檢驗(yàn)進(jìn)行描述和分析，計(jì)數(shù)資料采用構(gòu)成比、χ2檢驗(yàn)進(jìn)行描述和分析。通過(guò)單因素及多因素二元Logistic 回歸分析探索CSVD 患者存在顱內(nèi)大動(dòng)脈狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提取各因素回歸系數(shù)并進(jìn)行轉(zhuǎn)換、賦分，建立CSVD患存在顱內(nèi)大血管狹窄的預(yù)測(cè)評(píng)分系統(tǒng)，選取最大約登指數(shù)相應(yīng)位置確定截?cái)嘀?。繪制ROC曲線并計(jì)算AUC，通過(guò)Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)?zāi)Ｐ蛿M合優(yōu)度。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線數(shù)據(jù)共納入799 例CSVD 患者，其中395例（49.4%）存在顱內(nèi)大動(dòng)脈狹窄，404例（50.6%）無(wú)顱內(nèi)大血管狹窄。2 組患者在年齡、高血壓、糖化血紅蛋白、血漿同型半胱氨酸水平、既往卒中史、CSVD總負(fù)荷、腦微出血、腦白質(zhì)高信號(hào)、血管周?chē)g隙擴(kuò)大方面均存在差異（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 基線數(shù)據(jù)比較Table 1 Baseline data

2.2 CSVD患者存在顱內(nèi)大動(dòng)脈狹窄的獨(dú)立影響因素探索對(duì)有差異的因素進(jìn)行多因素二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、糖化血紅蛋白、血漿同型半胱氨酸水平、既往腦卒中史、CSVD 總負(fù)荷差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），性別、高血壓、吸煙史、飲酒史、CSVD類(lèi)型無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 多因素二元Logistic回歸Table 2 Multivariate binary Logistic regression

2.3 預(yù)測(cè)評(píng)分系統(tǒng)構(gòu)建及預(yù)測(cè)效能評(píng)價(jià)將年齡、CSVD總負(fù)荷、糖化血紅蛋白、血漿同型半胱氨酸水平＞15 umol/L、既往腦卒中史納入預(yù)測(cè)評(píng)分系統(tǒng)的構(gòu)建。將年齡以10歲為段劃分，所納入對(duì)象年齡為18～90歲；糖化血紅蛋白水平以1 mmol/L為段劃分，所納入研究對(duì)象糖化血紅蛋白數(shù)值最低為4.3 mmo/L，最高為20 mmol/L；CSVD總負(fù)荷按照1分為段劃分。根據(jù)各因素回歸系數(shù)進(jìn)行相應(yīng)賦分，形成總分為20分的評(píng)分系統(tǒng)（表3）。根據(jù)最大約登指數(shù)確定截?cái)嘀禐?分，故認(rèn)為評(píng)分≥8 分為存在顱內(nèi)大動(dòng)脈狹窄，評(píng)分0～7分為不存在顱內(nèi)大動(dòng)脈狹窄。繪制ROC曲線（圖6），AUC值為0.809（95%CI：0.762～0.855，P＜0.001）。采用Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)擬合優(yōu)度，χ2=100.485，P=0.497，認(rèn)為模型擬合優(yōu)度較高。應(yīng)用評(píng)分系統(tǒng)對(duì)799例CSVD患者是否存在顱內(nèi)大血管狹窄進(jìn)行評(píng)估（表4），靈敏度、特異度分別為82.5%、83.9%。

表3 CSVD患者存在顱內(nèi)大動(dòng)脈狹窄的預(yù)測(cè)評(píng)分表Table 3 Predictive scoring system for large intracranial artery stenosis in patients with CSVD

表4 預(yù)測(cè)評(píng)分系統(tǒng)的預(yù)測(cè)結(jié)果與實(shí)際情況比較Table 4 Prediction results and actual situation of predictive scoring system

圖3 預(yù)測(cè)評(píng)分系統(tǒng)預(yù)測(cè)CSVD患者是否存在存在顱內(nèi)大動(dòng)脈狹窄的ROC曲線Figure 3 ROC curve of predictive scoring system for predicting the presence of large intracranial artery stenosis in patients with CSVD

3 討論

盡管單純的CSVD 癥狀往往隱匿［14］，但研究表明，存在CSVD 的患者發(fā)生急性腦卒中時(shí)預(yù)后更差［15-17］。且隨著CSVD 總負(fù)荷的增高，全腦結(jié)構(gòu)功能的不可逆損傷加重，導(dǎo)致患者的各方面臨床癥狀逐漸明顯［18-19］，在此基礎(chǔ)上，一旦發(fā)生新發(fā)腦卒中，將對(duì)患者的生存質(zhì)量造成嚴(yán)重威脅，甚至危及生命［20-21］。因此，越來(lái)越多的研究投入到CSVD的發(fā)生發(fā)展及其與腦大血管病的聯(lián)系中。

本研究發(fā)現(xiàn)，糖化血紅蛋白、血漿同型半胱氨酸水平是CSVD 患者存在顱內(nèi)大動(dòng)脈狹窄的可干預(yù)獨(dú)立影響因素。這可能與二者均可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷有關(guān)［22］，激活的炎性因子、免疫活性物質(zhì)等在細(xì)胞內(nèi)堆積，直接和間接導(dǎo)致血腦屏障功能破壞［23-25］，促進(jìn)CSVD 的發(fā)生發(fā)展。而顱內(nèi)大動(dòng)脈因血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷啟動(dòng)了血栓形成［26］，同時(shí)血流動(dòng)力學(xué)的改變、代償性的血管收縮等進(jìn)一步促進(jìn)栓子形成［27］。因此，糖化血紅蛋白、血漿同型半胱氨酸水平的變化可同時(shí)影響腦大血管病和CSVD 的發(fā)生發(fā)展。在此基礎(chǔ)上，推測(cè)腦大血管病和CSVD可能存在類(lèi)似的發(fā)病機(jī)制，但因解剖學(xué)特點(diǎn)的差異，二者在影像學(xué)改變、臨床癥狀等方面均存在不同。

此外，腦大血管病與CSVD的起病形式差異提示二者間可能存在某些潛在聯(lián)系。CSVD 為慢性進(jìn)展性疾?。?8］，而本研究中發(fā)現(xiàn)的兩項(xiàng)可干預(yù)指標(biāo)均為反應(yīng)機(jī)體代謝功能的指標(biāo)，提示代謝異常在CSVD的發(fā)生發(fā)展中可能起到一定作用。一方面，代謝異常導(dǎo)致血液黏度增高、神經(jīng)細(xì)胞代謝廢物直接在腦內(nèi)堆積［29-30］；代謝紊亂的神經(jīng)遞質(zhì)等可直接或間接干擾正常的腦功能，這符合“腦-腸軸”理論［31］的觀點(diǎn)；另一方面，代謝通路異?？蓪?dǎo)致脂質(zhì)沉積，加重動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成［32］。當(dāng)血管狹窄累積到一定程度時(shí)，則可能導(dǎo)致急性缺血性腦卒中，同時(shí)，在長(zhǎng)期CSVD對(duì)神經(jīng)血管單元損害的基礎(chǔ)上，腦白質(zhì)纖維聯(lián)系破壞范圍更廣、程度更重［33-34］，患者多預(yù)后不良。

腦大血管病與CSVD 可能存在相互促進(jìn)作用。在CSVD患者中，顱內(nèi)小動(dòng)脈、小靜脈管壁玻璃樣變、纖維素樣壞死［35］等，導(dǎo)致血管壁直徑改變，小動(dòng)脈壁彈性減低、脆性增加［36-37］，直接引起遠(yuǎn)端血流動(dòng)力學(xué)變化，進(jìn)而間接導(dǎo)致主干血流動(dòng)力學(xué)異常；而免疫活性物質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)的堆積加重血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂［38］，多種途徑促進(jìn)大動(dòng)脈粥樣硬化形成。大動(dòng)脈粥樣硬化形成導(dǎo)致管腔狹窄，加重遠(yuǎn)端血流灌注不足［39］，促進(jìn)并加重CSVD；如斑塊為不穩(wěn)定斑塊，一旦脫落則直接導(dǎo)致遠(yuǎn)端血管供血區(qū)域的新發(fā)小缺血灶形成［40］；血流動(dòng)力學(xué)紊亂導(dǎo)致血管內(nèi)外壓力差異常，進(jìn)而影響小靜脈、組織液回流等［41］。此外，有研究表明，腦大血管病與CSVD 不僅在發(fā)病機(jī)制上相互促進(jìn)，二者在臨床癥狀嚴(yán)重程度等方面亦存在相互作用［42］。因此，發(fā)現(xiàn)并加強(qiáng)對(duì)危險(xiǎn)因素特別是二者潛在的共同危險(xiǎn)因素的干預(yù)，是有待深入探討的重要課題之一。

在CSVD 患者中，年齡、CSVD 總負(fù)荷、糖化血紅蛋白、血漿同型半胱氨酸水平及既往腦卒中病史是患者存在顱內(nèi)大動(dòng)脈狹窄的獨(dú)立影響因素，以此建立的預(yù)測(cè)評(píng)分系統(tǒng)具有較好的預(yù)測(cè)效能。但本研究為單中心、回顧性橫斷面研究，可能存在一定納入偏倚及回憶偏倚。未來(lái)有必要繼續(xù)開(kāi)展多中心、大樣本的隊(duì)列研究，以驗(yàn)證并更新本研究結(jié)論，為腦血管病患者的臨床管理提供更有針對(duì)性的建議。