葉慧慧，何宏建，方靜宛，童琪琦，周子涵，劉華鋒

1. 浙江大學(xué)現(xiàn)代光學(xué)儀器國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，光電科學(xué)與工程學(xué)院，杭州 310027； 2. 浙江大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，生物醫(yī)學(xué)工程與儀器科學(xué)學(xué)院，杭州 310027； 3. 之江實(shí)驗(yàn)室健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)研究中心，杭州 311121

0 引 言

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)成像技術(shù)是腦科學(xué)研究和腦疾病診斷的利器。以正電子發(fā)射掃描成像(positron emission tomography, PET)和磁共振成像(magnetic resonance imaging， MRI)兩種重要技術(shù)為例，它們可以提供毫米尺度分辨率下大腦組織在細(xì)胞甚至分子水平有關(guān)的結(jié)構(gòu)、功能、代謝和信號通路等變化信息，為疾病的診斷和研究提供了豐富的多模態(tài)圖像數(shù)據(jù)。傳統(tǒng)臨床影像技術(shù)多以基于圖像灰度值的定性比較為主。受微觀尺度的疾病病理引起組織的結(jié)構(gòu)和功能改變影響，醫(yī)學(xué)圖像局部信號強(qiáng)度將異于正常組織，導(dǎo)致圖像對比度的顯著變化。如果組織對比度變化顯著高于噪聲水平，就可以準(zhǔn)確可靠地檢測病灶特征。

近年來，定量成像技術(shù)發(fā)展成為新的熱點(diǎn)。與傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)影像不同，定量成像的測量目標(biāo)超越灰度值變化，而著眼于與生理、物理相關(guān)參量的具體描述，并得到相應(yīng)定量參數(shù)圖。一般地，定量參數(shù)都有明確的物理單位；其量化數(shù)值是反映檢測對象生理和物理信息的數(shù)學(xué)響應(yīng)。臨床常用的定性圖像是檢測對象的定量描述在給定成像參數(shù)條件下的特例表示。理論上，定量成像的結(jié)果僅與組織特性有關(guān)，因而可以跨設(shè)備、跨時(shí)間直接比較。此外，組織的定量測量是生理病理建模的重要基礎(chǔ)。結(jié)合有效的模型分析，研究人員可以深入地揭示圖像細(xì)微差別與病理的聯(lián)系，實(shí)現(xiàn)對臨床數(shù)據(jù)的深度挖掘，更好地為精準(zhǔn)診斷目標(biāo)服務(wù)。隨著相關(guān)技術(shù)不斷發(fā)展和成熟，融合跨模態(tài)和多種成像機(jī)制的定量醫(yī)學(xué)成像已經(jīng)廣泛應(yīng)用于腦腫瘤、神經(jīng)精神疾病等重大腦疾病中的研究中，為深入理解和表征病理變化、實(shí)現(xiàn)疾病的縱向?qū)Ρ群皖A(yù)測帶來新的契機(jī)。

現(xiàn)階段，定量成像技術(shù)的發(fā)展還存在諸多技術(shù)難點(diǎn)。一方面，常見的PET和MRI定量測量建立在數(shù)據(jù)擬合的基礎(chǔ)上。由此造成的多次測量導(dǎo)致成像過程復(fù)雜且成像時(shí)間冗長。成像系統(tǒng)硬件和成像原理、重建算法的改進(jìn)，促成了快速成像領(lǐng)域的革命性突破，給定量成像技術(shù)的快速發(fā)展帶來的巨大的契機(jī)。另一方面，人體是一個(gè)非常復(fù)雜的存在，微觀生理系統(tǒng)的建模和仿真仍需不斷發(fā)展和完善，包括從靜態(tài)模型到動(dòng)態(tài)模型的發(fā)展、從簡單到復(fù)雜模型的發(fā)展。本文結(jié)合已有的工作經(jīng)驗(yàn)，以PET和MRI兩種關(guān)鍵定量腦成像系統(tǒng)為例，針對性地總結(jié)和討論面向人腦微觀結(jié)構(gòu)和生理功能指標(biāo)檢測目標(biāo)的定量成像技術(shù)發(fā)展現(xiàn)狀、存在的關(guān)鍵技術(shù)問題和未來的可能發(fā)展方向。在具體描述中，本文將圍繞定量模型建立、定量參數(shù)的測量及成像方法、測量中的影響因素、以及相關(guān)技術(shù)的應(yīng)用案例等幾個(gè)方面展開介紹。

1 定量磁共振成像

磁共振成像通常以體內(nèi)氫質(zhì)子作為對比劑，以組織不同的參數(shù)包括質(zhì)子密度(proton density，PD)、縱向弛豫時(shí)間(T1)和橫向弛豫時(shí)間(T2)的差異形成對比度。定量磁共振成像旨在提供更特異性的定量參數(shù)以利于疾病的表征。定量磁共振成像的參數(shù)分為表觀參數(shù)和微觀參數(shù)，其中表觀參數(shù)包括PD、T1和T2等，微觀參數(shù)包括髓鞘水分?jǐn)?shù)、髓鞘組織分?jǐn)?shù)、擴(kuò)散系數(shù)和各向異性分?jǐn)?shù)等，圖1是本文對定量磁共振成像方法和優(yōu)劣的總結(jié)。

圖1 定量磁共振成像方法和優(yōu)劣Fig.1 Quantitative MRI methods and their pros and cons

1.1 表觀參數(shù)多參數(shù)同時(shí)定量

傳統(tǒng)T1、T2弛豫參數(shù)定量是通過2維反轉(zhuǎn)恢復(fù)自旋回波 (inversion recovery spin echo, IR-SE) 和多回波自旋回波 (multi echo spin echo, ME-SE)信號進(jìn)行指數(shù)擬合得到(Bernstein等，2004)。但這類方法非常耗時(shí)，難以在臨床實(shí)踐中使用。后來的Look-Locker 方法(Look和Locker，1970)在IR脈沖后施加一系列小翻轉(zhuǎn)角 (flip angle, FA) 脈沖，并在每個(gè)脈沖后讀出，實(shí)現(xiàn)了T1的加速定量。另一種更廣泛使用的方法是基于梯度回波序列的T1定量方法(driven equilibrium single pulse observation of T1, DESPOT1)(Homer和Beevers，1985)，可實(shí)現(xiàn)快速 3D 高分辨率 T1 定量。該方法通過兩次以上不同F(xiàn)A的FLASH掃描，并將穩(wěn)態(tài)的信號模型擬合得到T1定量參數(shù)。在此基礎(chǔ)上，Deoni等人(2003)還開發(fā)了基于TrueFISP的DESPOT2用于T2定量。由于TrueFISP序列混合了T1和T2對比，通過至少兩次不同F(xiàn)A掃描，先使用DESPOT1得到T1信息，進(jìn)而擬合得到T2。

上述定量方法的共同點(diǎn)是一個(gè)序列完成多組不同掃描，但僅擬合一個(gè)定量參數(shù)。因此總體的測量效率較低。新近研究的熱點(diǎn)關(guān)注在單個(gè)序列同時(shí)定量多個(gè)參量，即多參數(shù)同時(shí)定量。這一方面提高了采集的效率，同時(shí)還避免了序列間運(yùn)動(dòng)帶來的配準(zhǔn)困難。IR-TrueFISP(IR-true fast imaging with steady state precession)(Schmitt等，2004)方法通過一個(gè)序列的時(shí)間信號掃描，推導(dǎo)其解析表達(dá)式后可直接計(jì)算T1、T2和PD。此外，基于飽和恢復(fù)快速自旋回波的多參數(shù)定量序列(quantification of relaxation times and proton density by multiecho acquisition of a saturation-recovery using turbo spin-echo readout, QRAPMASTER(Warntjes等，2008)是基于飽和脈沖準(zhǔn)備的自旋回波序列，通過多個(gè)準(zhǔn)備脈沖的激發(fā)和不同層面的順序錯(cuò)位實(shí)現(xiàn)不同T1加權(quán)，通過多個(gè)180°脈沖實(shí)現(xiàn)多個(gè)回波不同T2加權(quán)信號的獲取，由此分別獲得T1和T2定量。磁共振指紋成像(magnetic resonance fingerprinting, MRF)(Ma等，2013)突破了傳統(tǒng)思路，廣泛地變換IR-TrueFISP序列的基礎(chǔ)掃描參數(shù)(如FA、TR等)，引入時(shí)間信號的動(dòng)態(tài)性，再使用字典匹配的方法同時(shí)獲得多個(gè)定量參數(shù)。在MRF這一框架下，序列的設(shè)計(jì)更為靈活和多樣，可實(shí)現(xiàn)額外引入其他參數(shù)，如B1+(Cloos等，2016)、T2*(Rieger等，2017)、灌注系數(shù)(Christen等，2014；Su等，2017)、CEST(chemical exchamge saturation transfer)(Zhou等，2018；Cohen等，2018)等進(jìn)行更多參數(shù)的同時(shí)定量測量。并行成像、壓縮感知成像和多層同時(shí)成像(simultaneous multi-slice, SMS)等通用加速方法可以實(shí)現(xiàn)進(jìn)一步加速M(fèi)RF(Liao等，2017；Ye等，2016，2017)。近期研究已經(jīng)在2 min左右實(shí)現(xiàn)全腦1 mm各向同性分辨率的T1、T2定量(Cao等，2019，2022)。

為了區(qū)分病理組織和正常組織，T1和T2等同時(shí)定量在臨床中有重要的應(yīng)用價(jià)值，如區(qū)分腫瘤病灶、癲癇病灶、中風(fēng)病灶和多發(fā)性硬化病灶等。該方向已成為一種技術(shù)發(fā)展趨勢。例如，使用多任務(wù)(multitasking)方法同時(shí)全腦定量T1、T2和T1p，在多發(fā)性硬化癥上展現(xiàn)了比單獨(dú)一種定量參量更佳的鑒別診斷效果(Ma等，2021)。在顳葉內(nèi)側(cè)癲癇患者的海馬硬化灶檢測問題上，基于MRF技術(shù)的T1、T2定量參數(shù)比傳統(tǒng)T1和T2定性成像具有更高的診斷準(zhǔn)確性(Liao等，2018)。

1.2 微觀髓鞘定量方法

髓鞘水成像得到的髓鞘水分?jǐn)?shù)與獨(dú)立測量的髓磷脂含量間有很強(qiáng)的相關(guān)性(Bj?rk等，2016；Nagtegaal等，2020)，但仍然是一種間接測量白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的方法。由于髓鞘大分子的T2非常短，信號衰減極快，常規(guī)MRI方法無法檢測。超短回波時(shí)間序列 (ultrashort echo time, UTE)(Wilhelm等，2012)是直接檢測這些信號的可行途徑。例如，UTE-T2*成像采用一系列不同回波時(shí)間(包括0.5 ms或更短TE)的多幅圖像進(jìn)行指數(shù)擬合，可以測得與髓鞘大分子相關(guān)的超短T2*信號(Shao等，2016), 反轉(zhuǎn)恢復(fù)超短回波時(shí)間技術(shù)(inversion recovery prepared UTE, IR-UTE)抑制了常規(guī)組織的信號，可以減少信號的干擾(Sheth等，2016)。但翻轉(zhuǎn)時(shí)間TI的選擇對定量結(jié)果準(zhǔn)確性影響深刻。一種改進(jìn)的技術(shù)方案是采用多個(gè)激發(fā)脈沖，更有效地抑制住長T2*組織(Ma等，2020a，b)。然而，該技術(shù)的成像時(shí)間偏長。一次全腦采集需要將近1 h，限制住了其在臨床上的推廣。最新的技術(shù)發(fā)展是將UTE技術(shù)和指紋成像技術(shù)MRF結(jié)合，充分利用后者的快速成像和多個(gè)激發(fā)脈沖性質(zhì)，將3維全腦髓鞘大分子成像成功壓縮至15 min內(nèi)(Li等，2019，2020)。

1.3 擴(kuò)散參數(shù)的數(shù)據(jù)異質(zhì)性研究

測量間的可比較性是定量成像的重要特征。然而，實(shí)際成像時(shí)，由于受到成像硬件、序列實(shí)現(xiàn)、重建方法和隨機(jī)噪聲等多重因素干擾，定量成像的多次結(jié)果間存在不可避免的異質(zhì)性。當(dāng)采用不同廠家不同型號的混合研究時(shí)，定量結(jié)果的異質(zhì)性更大。

定量成像指標(biāo)的可重復(fù)性評價(jià)和校正是當(dāng)下受到高度重視的關(guān)鍵技術(shù)問題(Smith和Nichols，2018)。例如，關(guān)注大腦形態(tài)學(xué)指標(biāo)，如腦區(qū)體積、皮層厚度和面積、皮層曲率等，在多中心測量時(shí)存在不可忽略的差異(Glatard等，2015；Schnack等，2010)。磁共振擴(kuò)散成像反映微觀尺度下水分子的擴(kuò)散行為，可以導(dǎo)出一系列微觀結(jié)構(gòu)的模型參數(shù)。臨床應(yīng)用較為廣泛的是擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)模型，White等人(2011)在4個(gè)中心使用3臺1.5T和1臺3T MRI掃描了超過100例精神分裂癥患者和正常被試，在兩類人群多個(gè)腦區(qū)的各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy)中均發(fā)現(xiàn)了與中心相關(guān)的差異。特別地，在其中一臺1.5 T掃描儀上，所統(tǒng)計(jì)的病人和正常人之間的差異與其他中心差別較大，甚至大于不同場強(qiáng)掃描儀間的差別。即使方差分析中引入不同中心作為協(xié)變量，但各中心的影響仍無法消除。這表明簡單的線性模型無法準(zhǔn)確描述機(jī)器間差異。Tong等人(2019)研究了神經(jīng)密度成像(track density imaging, TDI)在嚴(yán)格一致序列參數(shù)下的可重復(fù)性，發(fā)現(xiàn)不同中心間的數(shù)據(jù)可重復(fù)性仍然低于同一中心內(nèi)，在不同白質(zhì)區(qū)域間比較，顯示單方向纖維分布的區(qū)域比多方向混合分布的纖維區(qū)域可重復(fù)性更高，且多b值采集獲得的TDI系數(shù)均比單b值的可重復(fù)性更高。更高階模型的擴(kuò)散峰度成像(diffusional kurtosis imaging, DKI)需要擬合多達(dá)21個(gè)參數(shù)，成像偽影和噪聲顯著加劇四階峰度張量的擬合誤差，導(dǎo)致模型估計(jì)在部分區(qū)域不準(zhǔn)確甚至出現(xiàn)異常值(Tabesh等，2011)。定量弛豫參數(shù)方法的可重復(fù)性研究報(bào)告相對積極，但其中存在因技術(shù)限制相關(guān)的局限，還有待進(jìn)一步更廣泛的比較研究。

總體而言，定量磁共振成像受到實(shí)際物理因素影響，導(dǎo)致測量可重復(fù)性下降的問題不可回避。需要應(yīng)用校正融合的方法減小數(shù)據(jù)間的異質(zhì)性。近年來，多中心數(shù)據(jù)融合方法研究發(fā)展較快。ComBat是目前使用范圍較廣泛的一種基于統(tǒng)計(jì)校正的方案。該方法將不同中心或被試等相關(guān)的協(xié)變量作為中心效應(yīng)量并進(jìn)行校正，可應(yīng)用在小樣本數(shù)據(jù)的融合中，在顯著降低中心間差異的同時(shí)保留被試的生理多樣性。ComBat及其變體在大腦灰質(zhì)皮層(Fortin等，2018)、DTI模型(Fortin等，2017)以及腦功能網(wǎng)絡(luò)(Yu等，2018)等系數(shù)的多中心校正中都有應(yīng)用。近期有研究將遷移學(xué)習(xí)與ComBat方法結(jié)合，用于校正在已知中心的新采集數(shù)據(jù)，融合包括結(jié)構(gòu)、擴(kuò)散MRI以及PET等多模態(tài)放射組學(xué)指標(biāo)(Da-Ano等，2021)。增加了主成分協(xié)變量的ComBat++方法可用于區(qū)分大體量數(shù)據(jù)特征中的因果效應(yīng)和未知的混合效應(yīng)，應(yīng)用在校正阿爾茲海默疾病數(shù)據(jù)集(the Alzheimer’s disease neuroimaging initiative, ADNI)中(Wachinger等，2021)。而結(jié)合了廣義相加模型的ComBat-GAM方法可對大體量的腦結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)進(jìn)行校正，消除不同數(shù)據(jù)集之間偏差的同時(shí)保留非線性的年齡趨勢信息(Pomponio等，2020)。相比于直接在不同中心采集的不同數(shù)據(jù)集上應(yīng)用ComBat，使用了旅行者被試數(shù)據(jù)做校正的TS-ComBat方法能得到測量偏差更小的校正結(jié)果(Maikusa等，2021)。在使用Combat方法校正各中心間的數(shù)據(jù)特征時(shí)，還需對應(yīng)用的數(shù)據(jù)集和各個(gè)協(xié)變量做出合理假設(shè)，防止出現(xiàn)矯枉過正的情況(Orlhac等，2022)。

深度學(xué)習(xí)或機(jī)器學(xué)習(xí)方法為多中心數(shù)據(jù)融合是一種更為有效的途徑。例如，圖像質(zhì)量遷移方法使用了基于數(shù)據(jù)塊回歸，即從輸入的低質(zhì)量圖像的3維鄰域數(shù)據(jù)塊中學(xué)習(xí)到輸出高質(zhì)量圖像中相應(yīng)體素的映射。該方法在圖像超分辨、從單b值擴(kuò)散成像數(shù)據(jù)中預(yù)測其他b值數(shù)據(jù)中皆有不錯(cuò)的表現(xiàn)(Alexander等，2017)。Tax等人(2019)比較了4種深度學(xué)習(xí)方法及1種自適應(yīng)字典學(xué)習(xí)的方法在擴(kuò)散成像數(shù)據(jù)融合中的表現(xiàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同的網(wǎng)絡(luò)各有優(yōu)劣，但都能較好地減少中心間差異。另一種基于3維分層卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的融合方法，以一臺高質(zhì)量成像設(shè)備的高階DKI系數(shù)特征為參考，可從其他設(shè)備采集的擴(kuò)散圖像中重建出與之相似的高質(zhì)量DKI特征，顯著提高了各項(xiàng)特征指標(biāo)的中心間一致性以及可重復(fù)性(Tong等，2020)。

2 定量PET成像

基于模型的定量分析能夠?qū)χ饕硪蛩剡M(jìn)行量化和區(qū)分。示蹤劑在某處的攝取量由多種局部生理因素決定，例如血流、示蹤劑與血液中生物分子的結(jié)合、示蹤劑與組織中生物分子的非特異性結(jié)合(nonspecific binding)、組織中靶分子的濃度、示蹤劑與靶分子的特異性結(jié)合(specific binding)和血漿清除率(Carson，2005)。不同示蹤劑具有獨(dú)特的分子性質(zhì)和代謝路徑，因而影響其攝取量的具體生理因素和影響程度也不同。代謝動(dòng)力學(xué)模型描述了生理參數(shù)與示蹤劑攝取量的關(guān)系。

2.1 房室模型

房室模型(compartment model)(Bentourkia和Zaidi，2007)是目前應(yīng)用最廣泛的動(dòng)力學(xué)模型，其中的不同房室代表示蹤劑在組織中的不同代謝狀態(tài)。該模型的一般表達(dá)式為

(1)

式中，C(t)為各個(gè)房室的時(shí)間—放射性曲線(time-activity curve, TAC)，CP(t)為血漿TAC，即模型的輸入函數(shù)(input function)。模型參數(shù)為速率常數(shù)(rate constant)，表示單位時(shí)間內(nèi)從一個(gè)房室流向另一個(gè)房室的濃度的比例，其具體生理意義由其連接的兩個(gè)房室決定。M和b是由速率常數(shù)組成的矩陣。模型輸出為所有房室的放射性濃度總和。

如圖2所示的二房室(two-tissue compartment, 2TC)模型(Gunn等，2015)表示為

圖2 二房室模型Fig.2 2TC model

(2)

(3)

CT(t)=CND(t)+CS(t)

(4)

式中，CND(t)為不可替換房室的放射性濃度，CS(t)為特異性結(jié)合房室的放射性濃度，CT(t)為所有房室的放射性濃度，K1、k2、k3、k4為速率常數(shù)。示蹤劑在組織中的兩種狀態(tài)通過不可替換房室(non-displaceable compartment)和特異性結(jié)合房室(specifically bound compartment)加以區(qū)分。

動(dòng)力學(xué)分析通過估計(jì)模型參數(shù)實(shí)現(xiàn)生理參數(shù)的量化。動(dòng)態(tài)PET圖像是將原始信號劃分為多個(gè)時(shí)間段并重建得到的圖像序列，從中可提取感興趣區(qū)域(region of interest, ROI)水平或體素水平的TAC，記為PET(t)。測得PET(t)與CP(t)之后，以模型輸出CT(t)擬合PET(t)可以得到模型參數(shù)的估計(jì)。對所有體素的TAC進(jìn)行擬合還將得到定量的參數(shù)圖像(Gallezot等，2020)?；诜渴夷Ｐ停煌膮?shù)估計(jì)方式對應(yīng)形成了不同的定量分析方法，例如非線性最小二乘(nonlinear least square, NLS)方法和參考組織法(reference tissue method)(Lammertsma和Hume，1996；Hume等，1992)。

2.2 PET定量成像的誤差分析

2.2.1 模型選擇

合適的定量分析模型應(yīng)具有以下特點(diǎn)：1)對測量數(shù)據(jù)擬合度好；2)參數(shù)估計(jì)值在生理上合理(Ikonomovic等，2008)；3)同一個(gè)體的生理參數(shù)具有較高的重測重現(xiàn)性(test-retest reproducibility) (Cruz等，2020)；4)同一人群(例如健康人群、患者)的生理參數(shù)具有較低的變異性；5)對主要生理因素的變化敏感，對無關(guān)生理因素的擾動(dòng)以及偏離假設(shè)的情形不敏感；6)參數(shù)估計(jì)方法的計(jì)算效率高、PET掃描協(xié)議簡單。

此外，PET圖像顯示的放射性濃度可能部分來自組織周圍的血管，從中提取的TAC與真實(shí)的組織TAC存在一定偏差，尤其是對于血管分布較多或靠近心室的組織。針對這一現(xiàn)象，可以根據(jù)組織中血管體積的占比VB，將組織和血管中的放射性濃度加權(quán)求和，作為模型輸出。VB可以取經(jīng)驗(yàn)值，例如5%，也可以作為參數(shù)和其他模型參數(shù)同時(shí)進(jìn)行估計(jì)。

2.2.2 圖像質(zhì)量

PET定量分析的準(zhǔn)確性極易受圖像質(zhì)量的影響。受探測器晶體寬度、正電子射程(positron range)和伽馬光子非共線性(photon non-collinearity)等因素的限制，成像系統(tǒng)的空間分辨率較低(Moses，2011)。圖像重建、衰減校正(attenuation correction)、散射校正(scatter correction)和圖像平滑等過程的方法選擇也將決定最終的圖像質(zhì)量。噪聲水平與探測器晶體靈敏度、示蹤劑注射劑量和掃描時(shí)長等因素有關(guān)。特別是在動(dòng)態(tài)PET成像中，早期圖像幀持續(xù)時(shí)間短、信噪比低以及散射校正難度大。由于PET圖像分辨率較低，小ROI或體素水平的分析存在部分容積效應(yīng)(partial volume effect)。為提高定量分析的準(zhǔn)確性，需要對該效應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的校正(Erlandsson等，2012)。

衰減校正和ROI選取需要借助計(jì)算機(jī)斷層成像(computed tomography, CT)或磁共振圖像中的信息。因此，結(jié)構(gòu)圖像與PET圖像的配準(zhǔn)情況也將間接影響參數(shù)估計(jì)的準(zhǔn)確性。被試在掃描期間的運(yùn)動(dòng)容易造成PET圖像模糊，且增加了與結(jié)構(gòu)圖像配準(zhǔn)的難度。動(dòng)態(tài)圖像的逐幀對齊(frame-to-frame alignment)是PET腦成像中最常用的頭動(dòng)校正方法，但該方法對幀內(nèi)運(yùn)動(dòng)無法校正。此外，肺、心臟和腸胃等器官的運(yùn)動(dòng)更復(fù)雜，需要專門的校正方法。

2.2.3 輸入函數(shù)測量誤差

PET 定量分析一般要求測量輸入函數(shù)，具體是在動(dòng)態(tài)PET掃描期間對橈動(dòng)脈(radial artery)進(jìn)行多次抽血，并通過擬合模型(Feng等，1993)或插值得到輸入函數(shù)。動(dòng)脈抽血具有侵入性且操作復(fù)雜，血液樣本的后續(xù)處理、測量與校正也較為煩瑣，容易引入誤差，進(jìn)而影響定量分析的準(zhǔn)確性(Chen等，1991)。

為了簡化輸入函數(shù)的獲取方式，研究者們提出了幾類輸入函數(shù)估計(jì)方法，主要有圖像獲取輸入函數(shù)(image-derived input function, IDIF)(Zanotti-Fregonara等，2011)、基于群體的輸入函數(shù)(population-based input function, PBIF)(Buchert等，2020)以及與動(dòng)力學(xué)參數(shù)同時(shí)估計(jì)的輸入函數(shù)(simultaneous estimation of the input function, SIME)(Feng等，2020)。IDIF和PBIF方法分別對個(gè)體PET圖像中獲取的血管TAC和群體輸入函數(shù)模板進(jìn)行校正，得到個(gè)體的輸入函數(shù)估計(jì)。為得到更準(zhǔn)確的校正系數(shù)，仍然需要抽取少數(shù)血液樣本。SIME方法首先建立輸入函數(shù)的解析模型，隨后通過擬合多個(gè)ROI的TAC對輸入函數(shù)參數(shù)和各個(gè)ROI的動(dòng)力學(xué)參數(shù)同時(shí)進(jìn)行估計(jì)。為了同時(shí)確定速率常數(shù)K1和輸入函數(shù)的幅值，SIME方法至少需要一次動(dòng)脈抽血。IDIF方法基于圖像估計(jì)輸入函數(shù)，因此容易受到前文所述的部分容積效應(yīng)、圖像噪聲等因素以及圖像配準(zhǔn)情況的影響。尤其在腦成像中，頸動(dòng)脈等血管的直徑較小，IDIF方法應(yīng)用效果較差。

2.3 最新進(jìn)展

PET設(shè)備、圖像重建方法和圖像處理方法的最新進(jìn)展使PET圖像質(zhì)量大幅提升，間接提高了定量動(dòng)力學(xué)分析和參數(shù)成像的準(zhǔn)確性。

硬件設(shè)備方面，目前新一代飛行時(shí)間PET (time-of-flight PET, TOF-PET)(Surti和Karp，2016)已實(shí)現(xiàn)約200 ps的符合時(shí)間分辨率(coincidence timing resolution)，能夠?qū)螠缡录亩ㄎ豢s小至3 cm以內(nèi)，極大地改善了圖像質(zhì)量。PET/MRI系統(tǒng)(Vandenberghe和Marsden，2015)可以同時(shí)采集PET和MRI兩種模態(tài)的圖像，不需要再進(jìn)行配準(zhǔn)，有利于準(zhǔn)確定位ROI、估計(jì)輸入函數(shù)(Zanotti-Fregonara等，2011)和運(yùn)動(dòng)校正(Catana等，2011)。全身PET (total-body PET)(Badawi等，2019；Cherry等，2018；Pantel等，2020)具有超長軸向視野和超高靈敏度。全球首臺全身PET/CT系統(tǒng)uEXPLORER(Badawi等，2019)的軸向視野長達(dá)1.94 m，系統(tǒng)靈敏度實(shí)現(xiàn)了40倍提升。研究表明uEXPLORER在低劑量成像(Liu等，2021a;Hu等，2021)、快速成像(Zhang等，2020a)(Liu等，2021b)和長時(shí)間延遲成像(Hu等，2021)方面具有顯著優(yōu)勢。高質(zhì)量圖像使定量分析的參數(shù)估計(jì)結(jié)果更穩(wěn)定。同時(shí)，基于全身PET/CT系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)成像和定量分析通過心臟、主動(dòng)脈等部位的TAC估計(jì)輸入函數(shù)，可以避免動(dòng)脈抽血。目前已有研究基于uEXPLORER 和[18F] 氟脫氧葡萄糖(fluorodeoxyglucose, FDG)實(shí)現(xiàn)了全身葡萄糖代謝定量成像(Zhang等，2020b)。

人工智能和深度學(xué)習(xí)方法廣泛應(yīng)用于解決各類醫(yī)學(xué)圖像問題。對于PET成像，深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在信號處理、衰減和散射校正(Yang等，2019)、圖像重建(Reader等，2021)、去噪(Cui等，2019)、超分(Song等，2020)以及配準(zhǔn)方面均有應(yīng)用(Visvikis等，2019)，從多個(gè)方面改善了PET圖像質(zhì)量。

關(guān)于PET定量分析方法，傳統(tǒng)動(dòng)力學(xué)模型假設(shè)參數(shù)在掃描期間為常數(shù)，即假設(shè)生理狀態(tài)穩(wěn)定不變。最近有研究人員提出了參數(shù)隨時(shí)間變化的模型，用于測量神經(jīng)遞質(zhì)水平的變化(Ceccarini等，2020)。前文所述的基于動(dòng)態(tài)PET圖像進(jìn)行體素水平定量分析的過程稱為間接參數(shù)成像。與此相對，直接參數(shù)成像將定量模型與圖像重建結(jié)合，直接從投影數(shù)據(jù)重建參數(shù)圖像(Gallezot等，2020)。此外，機(jī)器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)也已應(yīng)用于輸入函數(shù)估計(jì)(Kuttner等，2020)和生理參數(shù)估計(jì)中(Pan等，2017；Wang等，2019)。

3 結(jié) 語

大腦定量成像技術(shù)發(fā)展需要面向臨床診斷的需求，探索生理意義明確且可靠的定量指標(biāo)。如何進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)高效率、高精度和高穩(wěn)定地獲取成像定量信息，仍然是當(dāng)前技術(shù)研究的重要突破方向。

MRI定量參數(shù)成像應(yīng)實(shí)現(xiàn)從單個(gè)參數(shù)到多個(gè)參數(shù)同時(shí)定量、從表觀參數(shù)到微觀參數(shù)、從實(shí)驗(yàn)室到臨床的轉(zhuǎn)變。這一過程仍然依賴MRI成像系統(tǒng)硬件的提升，仍然依賴配套的成像序列在速度、精準(zhǔn)度等方面的優(yōu)化，仍然依賴成像配套的微觀模型的建立、后處理和顯示軟件的提升。在得到穩(wěn)定可靠的定量參數(shù)的基礎(chǔ)上，后續(xù)工作還應(yīng)探索如何將定量參數(shù)結(jié)果做標(biāo)準(zhǔn)化的診斷工作。

PET技術(shù)應(yīng)結(jié)合合適的示蹤劑、復(fù)雜定量分析方法和MRI等多模態(tài)成像，提供更豐富、更精準(zhǔn)的代謝信息(Meikle等，2021)。定量模型需要考慮示蹤劑在全身范圍內(nèi)的傳輸、不同部位之間輸入函數(shù)的差異和不同器官的生理特點(diǎn)。這個(gè)過程中PET成像系統(tǒng)和圖像處理方法的發(fā)展非常重要。比如進(jìn)一步提升TOF-PET的符合時(shí)間分辨率(Lecoq，2017)、研制更高分辨率的腦部專用PET成像系統(tǒng)以及嘗試新的晶體材料以降低PET設(shè)備的成本等等。對于PET圖像處理與分析，后續(xù)工作應(yīng)探索如何基于深度學(xué)習(xí)方法形成數(shù)據(jù)采集和處理的標(biāo)準(zhǔn)化流程，以及如何在臨床上應(yīng)用和驗(yàn)證深度學(xué)習(xí)方法。

最后，隨著PET/MRI成像設(shè)備的日趨成熟和推廣，PET/MR同時(shí)定量將是一個(gè)重要的發(fā)展方向。通過同時(shí)成像時(shí)匹配的位置信息、運(yùn)動(dòng)信息，聯(lián)合重建以同時(shí)定量多項(xiàng)生理、物理參數(shù)，從而獲得對組織信息更全面的表征。

致 謝本文由中國圖象圖形學(xué)學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)影像專業(yè)委員會(huì)組織撰寫，該專委會(huì)更多詳情請見鏈接：http://www.csig.org.cn/detail/2388。