盧英琦 孫忠人 胡其回 王瑞琪 尹洪娜

〔摘要〕 NLRP3炎癥小體是炎癥反應過程中極為重要的因子，能參與多種疾病尤其是腦脊髓疾病的發(fā)生發(fā)展過程，可干預中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調節(jié)與恢復。大量研究表明，中藥相應提取物對NLRP3具有良好調節(jié)作用。本文就NLRP3炎癥小體啟動與激活過程，在脊髓損傷、動脈粥樣硬化、抑郁癥、缺血性腦卒中等腦脊髓疾病中的機制效應，以及中藥提取物治療相應疾病的動物實驗研究進行綜述，為臨床調節(jié)NLRP3炎癥小體提供有效依據(jù)。

〔關鍵詞〕 NLRP3炎癥小體;炎癥;腦脊髓疾病;中藥提取物;脊髓損傷;動脈粥樣硬化;抑郁癥;缺血性腦卒中

〔中圖分類號〕R259 ? ? ? 〔文獻標志碼〕A ? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2022.06.030

Mechanism of NLRP3 inflammasome and traditional Chinese medicine extract on

regulation of cerebrospinal diseases

LU Yingqi1， SUN Zhongren1， HU Qihui1， WANG Ruiqi1， YIN Hongna2*

（1. Heilongjiang University of Chinese Medicine， Harbin， Heilongjiang 150040， China; 2. The Second

Affiliated Hospital of Heilongjiang University of Chinese Medicine， Harbin， Heilongjiang 150001， China）

〔Abstract〕 NLRP3 inflammasome is a very important factor in the process of inflammatory response. It can participate in the occurrence and development of a variety of diseases， especially cerebrospinal diseases， and can intervene in the regulation and recovery of the central nervous system. A large number of studies have shown that traditional Chinese medicine and its corresponding extracts have a good regulatory effect on NLRP3. This article mainly reviews the start-up and activation process of NLRP3 inflammasome， and its mechanism effects of cerebrospinal diseases such as spinal cord injury， atherosclerosis， depression and ischemic stroke， as well as the animal experimental studies of traditional Chinese medicine extracts in the treatment of these diseases， so as to provide effective basis for clinical regulation of NLRP3 inflammasome.

〔Keywords〕 NLRP3 inflammasome; inflammation; cerebrospinal diseases; traditional Chinese medicine extracts; spinal cord injury; atherosclerosis; depression; ischemic stroke

炎癥反應是機體在應對各種有害刺激的一種自然保護機制，適當反應是清除受損及死亡細胞、促進組織修復的必要步驟[1]，但過度炎性反應反而會對細胞功能產(chǎn)生不利影響，導致局部及全身系統(tǒng)炎癥性病變[2]。MARTINON等[3]2002年首次提出炎性小體（inflammasome）概念，揭示細胞組織損傷、免疫過程及促炎因子[如半胱氨酸蛋白酶1（Caspase-1）]之間關系，即炎癥小體作為基本蛋白復合體，可引導免疫系統(tǒng)對致病刺激反應，引起Caspase-1裂解和釋放。因此，控制炎癥小體的形成及信號傳遞在機體防御疾病方面至關重要。

核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3（nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor containing pyrin domain 3， NLRP3）是Caspase-1激活過程中研究熱度最高、涉及最廣泛的調節(jié)因子，與各種炎癥相關的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關，主要集中在脊髓損傷（spinal cord injury， SCI）、動脈粥樣硬化（atherosclerosis， AS）、腦缺血、抑郁癥等方面，已成為探索疾病形成和進展的焦點，同時也為中醫(yī)領域的研究提供新靶點。大量臨床經(jīng)驗、實踐及系統(tǒng)性回顧分析表明，中醫(yī)藥領域在治療腦脊髓疾病方面療效確切，能促進相關癥狀恢復，對其治療機制的探索也日漸深入[4-7]。本文旨在探討NLRP3炎癥小體在腦脊髓疾病發(fā)揮的作用，以及中藥有效成分調節(jié)相關神經(jīng)系統(tǒng)疾病的活化機制，以期為臨床治療相關疾病提供科學可靠的依據(jù)。

1 NLRP3炎癥小體

NLRP3炎癥小體廣泛分布于巨噬細胞、小膠質細胞、單核細胞中，其關鍵機制在于NLRP3啟動激活過程及下游相應分子在疾病中發(fā)揮的作用。它主要由NLRP3、凋亡相關蛋白ASC、半胱氨酸蛋白酶Caspase-1前體蛋白（pro-Caspase-1）3類效應分子組成，可促進Caspase-1活化。Caspase-1可將pro-IL-1β和pro-IL-18裂解為成熟的生物活性形式，即下游白細胞介素1β（interleukin-1β， IL-1β）及白細胞介素18（interleukin-18， IL-18）等促炎因子釋放[8]。IL-1β和IL-18可通過多種信號通路加速炎癥反應進程，導致神經(jīng)元的損傷和死亡[9]。

NLRP3炎癥小體的激活通常為雙信號模型，即啟動（信號1）和激活（信號2）信號。巨噬細胞中，僅有NLRP3激活劑存在并不能誘導炎癥小體激活，信號1最初被認為是由微生物和內(nèi)源性分子如Toll樣受體（toll-like receptors， TLR）、核苷酸寡聚化結構域樣受體（nucleotide-binding and oligomerization domain-like receptors， NLR）、腫瘤壞死因子等通過激活NF-κB信號通路來誘導NLRP3和pro-IL-1β表達[10]。隨著研究不斷深入，目前發(fā)現(xiàn)髓樣分化因子（myeloid differentiation factor 88， MyD88）、白細胞介素-1受體相關激酶（interleukin-1 receptor associated kinase， IRAK）IRAK1和IRAK4[11-12]、凋亡信號因子如Caspase-8和Fas相關死亡結構域蛋白（fas-associating protein with a novel death domain， FADD）[13]等在對NF-κB信號通路的激活過程中都發(fā)揮重要作用。

接受信號1后，由于NLRP3激活劑的化學成分及結構的廣泛性，研究發(fā)現(xiàn)NLRP3炎癥小體的激活主要包括以下幾個方面：（1）離子通量可在共同信號激活過程中起主導作用[例如K+外流可介導巨噬細胞和單核細胞對三磷酸腺苷（adenosine triphosphate， ATP）及黑色素反應，從而促進IL-1β成熟及裂解[14];Ca2+信號引發(fā)NLRP3炎癥小體組裝[15]];（2）損傷線粒體釋放的活性氧（reactive oxygen species， ROS）、線粒體DNA和心磷脂激活NLRP3[16];（3）溶酶體破裂導致細胞組織蛋白酶釋放到胞漿中，直接激活NLRP3[17]。

2 腦脊髓疾病NLRP3炎癥小體及中藥提取物調節(jié)機制

2.1 ?NLRP3與SCI

SCI可分為原發(fā)和繼發(fā)兩種，繼發(fā)性損傷可出現(xiàn)損傷局部血管破裂、水腫、脫髓鞘、神經(jīng)炎癥等病理變化[18]，其中神經(jīng)炎癥反應是損傷過程的關鍵。血腦屏障破壞會引起巨噬細胞、小膠質細胞、中性粒細胞等炎癥細胞在損傷部位聚集，釋放促炎細胞因子如IL-1β和IL-18，介導機體對細胞損傷和局部感染的免疫反應[19]。大鼠在SCI 3 d后，NLRP3的mRNA和蛋白表達顯著提升[20]，神經(jīng)元和小膠質細胞是其主要來源。嘌呤受體P2X7（purinergic receptor， P2X7R）是三磷酸腺苷（ATP）的門控調節(jié)蛋白，當損傷發(fā)生時，可通過與ATP結合開放陽離子通道，產(chǎn)生神經(jīng)級聯(lián)反應，促進NLRP3過表達，釋放IL-1β、IL-1等炎性細胞因子，加重損傷程度[21]。

ZHU等[22]在對大鼠造模后發(fā)現(xiàn)細胞內(nèi)促炎因子IL-1β、TNF-α和IL-6表達水平顯著升高，NF-κB和NLRP3存在過表達情況，漢黃芩苷可通過NF-κB/IκB和NLRP3/Caspase-1信號通路抑制促炎因子表達及NLRP3炎癥小體數(shù)量，有效減輕脊髓損傷引起的神經(jīng)炎癥。漢黃芩苷為中藥黃芩的主要成分之一，具有抗炎、抗病毒等藥理活性，不僅能參與調節(jié)NF-κB炎癥通路中的適配蛋白，還具有抗凋亡作用[23]。蔣偉宇等[24]發(fā)現(xiàn)SCI兔脊髓組織中NF-κB、Caspase-1表達明顯增多，剪切并激活pro-IL-1β，可促進炎性反應的發(fā)生，應用白藜蘆醇激活沉默信息調節(jié)因子2相關酶1（silent mating-type information regulation 2 homolog 1， Sirt1），降低NF-κB對NLRP3的調節(jié)，起到保護脊髓組織的作用。白藜蘆醇存在于多種植物（如花生、藜蘆、葡萄等）中，研究表明，白藜蘆醇可抑制線粒體氧化物ROS表達，降低氧化損傷程度，從而控制NLRP3炎癥小體的水平[25]?；⒄溶站哂锌寡?、抗氧化、清除自由基和改善微循環(huán)的作用，LV等[26]通過對SCI模型大鼠給藥發(fā)現(xiàn)虎杖苷具有神經(jīng)保護作用，可有效改善大鼠運動功能，減輕小膠質細胞炎癥，并抑制NLRP3的表達。

2.2 ?NLRP3與AS

AS是腦血管疾病發(fā)生的病理基礎，嚴重危害人們健康，斑塊破裂和血栓形成是其致病關鍵環(huán)節(jié)[27]。血管長期動脈粥樣硬化性改變的重要原因是脂質堆積、炎性細胞浸潤和膽固醇水平的增高[28]。目前，AS的保守治療主要集中在降低血漿內(nèi)的膽固醇水平，然而，這種治療不能降低所有患者未來患腦血管疾病的風險。

NLRP3炎癥小體可以裂解IL-1家族細胞因子，將代謝紊亂和炎癥聯(lián)系在一起，在AS發(fā)病機制中存在廣泛作用。NLRP3啟動信號TLR可通過受體激活NF-κB介導轉錄，研究發(fā)現(xiàn)，人或小鼠動脈硬化斑塊內(nèi)都能觀察到TLRs表達增加[29]。實驗證實，TLR信號關鍵適配蛋白MyD88的缺失可減少AS發(fā)生[30]。細胞表面的TLRs能參與識別與動脈硬化發(fā)展有關的各種內(nèi)源性危險信號，如氧化型低密度脂蛋白（oxidized low-density lipoprotein， oxLDL）、細胞死亡相關分子等[31]。AS炎癥反應的一個重要方面是低密度脂蛋白（low-density lipoprotein， LDL）被氧化，形成oxLDL，通過TLRs激活NLRP3炎癥小體[32]。oxLDL還可降低膽固醇在內(nèi)皮細胞中的外流，致使內(nèi)質網(wǎng)應激水平升高，在加速AS的進程中充當重要角色[33]。

此外，細胞外酸中毒是NLRP3的激活因素之一，動脈粥樣硬化斑塊pH值低于正常[34]。晚期AS內(nèi)大量存在磷酸鈣晶體，研究表明，它能誘導巨噬細胞釋放大量IL-1β和IL-1α[35]。葛凡等[36]發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷能降低NLRP3、IL-1β、ASC表達，改善血管內(nèi)皮功能，恢復血管舒張。黃芪為補氣圣藥，臨床常用于升陽固表、益氣補虛，黃芪甲苷作為其提取物，具有調節(jié)免疫、抗炎、血管保護等效應。實驗發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷可通過降低低密度脂蛋白濃度來減少下游NLRP3表達[37]，還可降低TLR4表達來改善血管內(nèi)皮功能[38]。HE等[39]證實高車前苷能減少ROS釋放，抑制NLRP3和Caspase-1活化，減輕血管炎性損傷。YAMAGATA等[40]發(fā)現(xiàn)芹菜素可通過降低人內(nèi)皮細胞白細胞黏附、NLRP3表達來減輕內(nèi)皮功能障礙。因此，NLRP3炎癥小體在AS治療和預測方面具有重要意義。

2.3 ?NLRP3與抑郁癥

抑郁癥是臨床常見精神性疾病之一，癥狀包括持續(xù)性情緒低迷、食欲減退、失眠等，嚴重會導致患者缺乏生活興趣，最終發(fā)展為自殘和自殺[41]。本病造成了巨大的社會負擔，因其發(fā)病機制復雜，導致一部分患者應用抗抑郁藥物后會出現(xiàn)療效不佳和反復易發(fā)等不良反應[42]。研究表明，NLRP3與抑郁癥的發(fā)生發(fā)展具有重要作用，NLRP3主要在情緒調節(jié)區(qū)域，例如：海馬內(nèi)水平較高，易受壓力影響，抑郁模型大鼠血清及海馬區(qū)發(fā)現(xiàn)NLRP3、Caspase-1、ASC和IL-1β水平明顯增高[43]。同時，抑郁應激狀態(tài)下，會導致大腦內(nèi)線粒體功能紊亂，生成NLRP3炎癥小體激活因子之一ROS，誘發(fā)免疫細胞出現(xiàn)細胞焦亡，加重患者神經(jīng)炎癥程度[44]。

中藥抗抑郁治療可明顯改善抑郁癥狀，抑制NLRP3表達，減輕海馬損傷。張蕾等[45]發(fā)現(xiàn)芒果苷能夠降低抑郁大鼠血清中NLRP3、Caspase-1和ASC水平。茯苓具有健脾寧心之效，是臨床治療抑郁癥常用藥物，陳可琢等[46]使用茯苓酸性多糖對抑郁模型大鼠進行治療，結果顯示其可有效抑制NLRP3炎癥小體表達，并對大鼠抑郁行為的恢復具有促進作用。紅景天苷可通過TLR4調節(jié)NLRP3、Caspase-1激活，進而減少腦組織血液中IL-6和TNF-α水平，從而改善抑郁癥癥狀[47]。

目前，與抑郁癥研究相關較多的腦-腸軸理論也與NLRP3炎癥小體具有緊密關聯(lián)。腸道菌群與大腦功能關系密切，可以通過調控菌群正常與否干預中樞神經(jīng)系統(tǒng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)[48]。一項涉及237例抑郁焦慮患者腸道菌群構成的實驗發(fā)現(xiàn)，與健康人相比，抑郁患者菌群改變明顯，可通過多種途徑干預抑郁癥狀[49]。腸道菌群代謝產(chǎn)物能通過血液調控中樞系統(tǒng)炎癥因子和免疫反應，腸內(nèi)NLRP3炎癥小體過度激活也會造成腸道菌群成分變化[50]，將NLRP3-/-腸道菌群移植到正常小鼠內(nèi)，對大腦功能有積極作用，也可有效抑制抑郁行為[51]。徐敏等[52]應用益生菌調節(jié)小鼠腸道菌群，能抑制炎癥因子激活，降低NF-κB蛋白表達。

2.4 ?NLRP3與缺血性腦卒中

缺血性腦卒中多發(fā)于60歲以上老年人群，且由于不良生活習慣、工作壓力大等，近年來呈低齡化趨勢，具有高致死率、高致殘率的特點，對患者家庭和社會都造成沉重的心理和經(jīng)濟負擔。研究發(fā)現(xiàn)，血管栓塞引起一系列不良反應，包括血氧供應不足，腦血流量減少等，形成缺血-閉塞的惡性循環(huán)[53]，并引發(fā)興奮性毒性、氧化應激、炎癥和細胞凋亡等不良反應，危害神經(jīng)元和血管內(nèi)皮細胞，最終導致不可逆性損害。NLRP3炎癥小體在缺血性腦卒中過程中扮演重要角色，抑制其激活可減少腦梗死體積，降低血管和神經(jīng)的損傷程度，改善腦缺血預后[54]。線粒體功能障礙是激活NLRP3炎癥小體的重要因素之一，卒中發(fā)生后，腦組織內(nèi)硫氧還蛋白相互作用蛋白含量顯著提升，ROS能致其解離后與NLRP3結合，加快活化進程[55]。NLRP3炎癥小體還可促進膠質細胞中IL-1β和IL-18含量增高，參與卒中后并發(fā)癥如抑郁、認知功能障礙的發(fā)生[56]。

ASHAFAQ等[57]應用白藜蘆醇治療腦缺血模型大鼠，可有效改善腦部氧化應激反應，降低抗氧化酶和Na+-K+-ATP酶活性，進而發(fā)揮腦保護作用。川芎嗪是從中藥川芎提取的有效成分之一，具有抗氧化、清除自由基、抗再灌注損傷的作用，目前，鹽酸川芎嗪注射液被廣泛應用于治療腦卒中、冠心病等閉塞性腦血管疾病中[58]。李潔等[59]發(fā)現(xiàn)腦缺血再灌注后，大鼠腦組織內(nèi)NLRP3和小膠質細胞標記物Iba-1（ionized calcium binding adapter molecule 1， Iba-1）水平顯著提高，注射川芎嗪溶液可有效改善神經(jīng)功能缺損、降低梗死灶面積，并抑制ASC、Caspase-1和pro-Caspase-1等蛋白水平表達，發(fā)揮抗炎、抑制細胞焦亡的效應。姜黃素為姜黃的主要成分，具有改善線粒體功能障礙、抗氧化應激、抗凋亡的腦保護作用[60]。RAN等[61]研究證實，姜黃素可通過抑制NF-κB/NLRP3信號通路發(fā)揮效應，降低IL-1β和IL-18表達，進而減輕腦卒中繼發(fā)的白質損害。

3 結語

炎性小體是人體組織受損后構成局部炎性微環(huán)境的重要成分。腦脊髓疾病病程長，治療難度大，機體長時間處于病態(tài)環(huán)境會改變相應結構，就更需要多維度、多方式的治療手段。從中醫(yī)角度來說，炎性小體及炎性微環(huán)境與中醫(yī)病機、治療方面具有極大相關性。炎性小體致病性質與熱邪類似，火熱之邪，其性炎上，易耗傷津液，有擾動心神、動風、動血的特點，可化痰、致瘀、致虛等，而這些病理變化可加重熱邪進展，影響疾病進程。所以，在用藥方面以清熱化痰、活血化瘀、固本扶正為治療原則。

中藥提取物是現(xiàn)代醫(yī)學對中藥有效性的進一步完善，是中、西醫(yī)相結合的產(chǎn)物，也是臨床治療過程中對中醫(yī)藥應用的有力補充，受到各界的廣泛關注。在治療腦脊髓疾病時針對炎癥小體病理特點，應用相應中藥提取物如漢黃芩苷、白藜蘆醇、茯苓酸性多糖等，由不同通路發(fā)揮效應，有效降低相應動物模型血清中NLRP3炎癥小體含量，對其下游炎性因子也有很好的調控作用，適合臨床探求和應用。

當然，本文也存在一些不足之處，例如選取的腦脊髓疾病較少，僅探討與動物實驗相關的中藥提取成分對NLRP3炎癥小體的調控作用等，今后在研究過程中可適當擴大研究范圍，結合分子生物學、細胞生物學等技術從多角度對炎性小體及其調控機制進行研究。

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