倪響 胡小木 蔣慧

1海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科，上海 200433；2復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院病理科，上海 200040

胰腺內(nèi)副脾伴表皮樣囊腫(epidermoid cyst in intrapancreatic accessory spleen，ECIPAS)是一種罕見(jiàn)的好發(fā)于胰尾的囊性病變，由Davidson等[1]于1980年首次報(bào)道。目前檢索到國(guó)外47篇文獻(xiàn)56例ECIPAS患者的詳細(xì)資料[2]，國(guó)內(nèi)報(bào)道也有10余篇，但均側(cè)重于影像和臨床特征的描述，缺少病理學(xué)方面的觀察。由于臨床上ECIPAS極為罕見(jiàn)，容易被不熟悉此病變的臨床、影像及病理醫(yī)師誤診或漏診[3]。本研究總結(jié)12例ECIPAS患者的臨床病理特征，以進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)。

資料與方法

一、一般資料

收集2011年1月至2020年12月間海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院和復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院經(jīng)病理確診的12例ECIPAS患者的臨床病理資料，記錄患者的性別、年齡、血清腫瘤標(biāo)志物、瘤體大小、腫瘤部位及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況等。

二、組織病理學(xué)檢查

所有切除標(biāo)本均經(jīng)10%甲醛溶液固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，連續(xù)切片，厚3 μm，蘇木精-伊紅染色，光鏡下觀察組織病理學(xué)改變。所有病理切片均由2名經(jīng)驗(yàn)豐富的病理醫(yī)師復(fù)片核準(zhǔn)。

三、ECIPAS免疫表型檢測(cè)

采用免疫組織化學(xué)Envision法檢測(cè)突觸素(synaptophysin，Syn)、嗜鉻素A(chromogranin A，CgA)、細(xì)胞角蛋白(cytokeratin, CK)、CK5/6、雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)、增殖指數(shù)(Ki-67)以及抑癌基因p53的表達(dá)。以PBS代替一抗作為陰性對(duì)照，已知抗體陽(yáng)性的切片作為陽(yáng)性對(duì)照。具體步驟嚴(yán)格按照試劑說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。其中CK、CK5/6、CgA、Syn以胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)棕黃色顆粒為陽(yáng)性染色，ER、PR、Ki-67、p53以胞核內(nèi)出現(xiàn)棕黃色顆粒為陽(yáng)性染色。CK、CK5/6、CgA、Syn、ER、PR、Ki-67均為即用型抗體；一抗工作濃度為1∶100，均購(gòu)于北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司。二抗選用Haoploy-HRP 鼠/兔通用二抗試劑盒(即用型)，購(gòu)于上海杰浩生物技術(shù)有限公司。

四、隨訪

所有患者均接受了電話隨訪，隨訪內(nèi)容包括有無(wú)病變復(fù)發(fā)、有無(wú)其他并發(fā)癥、異常血清標(biāo)志物復(fù)查結(jié)果等。隨訪時(shí)間截止至2021年11月15日。

結(jié) 果

一、ECIPAS的臨床特征

12例ECIPAS中男性4例(33.3%)，女性8例(66.7%)，平均發(fā)病年齡42歲(28～62歲)。12例均為體檢時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)。1例表現(xiàn)為上腹部隱痛1年余，其余患者均無(wú)明顯癥狀。3例患者CA19-9升高(最高值77.9～341.1 U/ml)，12例患者CEA均未見(jiàn)異常。病變均位于胰尾部，腹部超聲檢查顯示1例患者胰腺結(jié)構(gòu)不清，其余11例顯示為邊界清楚的回聲影，其中7例顯示為低回聲影，4例顯示為混雜低回聲影。7例患者術(shù)前行CT檢查，均顯示為低密度病灶，邊界清楚。5例患者術(shù)前行MRI檢查，顯示為邊界清楚的囊性或囊實(shí)性占位，其中1例行增強(qiáng)檢查，可見(jiàn)囊壁強(qiáng)化。術(shù)前CT和MRI診斷考慮囊腺瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤或?qū)嵭约偃轭^狀腫瘤。1例患者行保留脾臟的胰體尾切除術(shù)，11例患者行胰體尾+脾臟切除術(shù)。

二、ECIPAS的病理學(xué)特征

12例ECIPAS均呈現(xiàn)胰尾部結(jié)節(jié)狀腫物，切面成囊實(shí)性，長(zhǎng)徑1.4～4.0 cm，囊腫邊界清楚，1例內(nèi)容物呈淡黃半透明，余內(nèi)容物均為灰紅膠凍狀，囊內(nèi)壁均光滑(圖1A)。蘇木精-伊紅染色顯示囊壁內(nèi)襯為分化良好的復(fù)層鱗狀上皮，伴或不伴角化，其中1例可見(jiàn)層狀角化物聚積于囊內(nèi)。鱗狀上皮細(xì)胞無(wú)異型，無(wú)汗腺、皮脂腺、毛囊等皮膚附屬器結(jié)構(gòu)(圖1B、1C)。12例患者均可見(jiàn)囊壁周圍不同程度的纖維化，囊外可見(jiàn)脾臟的紅髓和白髓結(jié)構(gòu)，再外層則是受擠壓的胰腺組織。

三、ECIPAS的免疫組織化學(xué)表型

免疫組織化學(xué)染色結(jié)果顯示，ECIPAS內(nèi)襯上皮均表達(dá)上皮標(biāo)志物CK(圖1D)、CK5/6，不表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物CgA、Syn，腫瘤間質(zhì)不表達(dá)ER、PR，p53均為陰性，Ki-67指數(shù)為1%～5%。

四、隨訪

隨訪時(shí)間為5～119個(gè)月。所有患者隨訪期間均無(wú)復(fù)發(fā)，無(wú)相關(guān)并發(fā)癥。3例CA19-9升高患者術(shù)后CA19-9均降至正常范圍。

討 論

胰腺內(nèi)副脾發(fā)生率為11%～17%[4]，并不少見(jiàn)，ECIPAS則是罕見(jiàn)病變。既往研究結(jié)果顯示ECIPAS好發(fā)于中年人，女性較為多見(jiàn)，患者常無(wú)臨床癥狀，部分出現(xiàn)腹痛、腹脹等非特異性臨床表現(xiàn)[5]。本研究患者多為女性，平均年齡42歲，多無(wú)明顯臨床癥狀，與既往研究結(jié)果相符。

迄今為止，所有國(guó)外報(bào)道病例及本研究的12例，病變均位于胰尾部[2]，僅有1篇國(guó)內(nèi)報(bào)道腫瘤發(fā)生于胰頸部[6]。約60%的患者可出現(xiàn)CA19-9的升高[7]，本組3例出現(xiàn)CA19-9升高，這使得臨床術(shù)前診斷更加困難。有研究指出CA19-9來(lái)源于病變部位的鱗狀上皮[8]，本組患者囊腫切除后CA19-9降至正常值也印證了這一觀點(diǎn)。影像學(xué)在ECIPAS診斷中的作用有一定的局限性，與好發(fā)于胰尾部的其他囊性腫瘤，如寡囊型漿液性囊腺瘤、黏液性囊性腫瘤和實(shí)性假乳頭狀腫瘤難以鑒別。Hu等[9]發(fā)現(xiàn)，通過(guò)CT識(shí)別囊壁周圍的副脾組織有助于鑒別診斷。同時(shí)，MRI的彌散加權(quán)成像可以更好地識(shí)別副脾成分[10]。臨床及影像學(xué)醫(yī)師術(shù)前由于未考慮到ECIPAS，往往都選擇了胰體尾+脾臟切除術(shù)，因此術(shù)前仔細(xì)評(píng)估臨床表現(xiàn)和影像學(xué)特征十分重要。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)通過(guò)影像醫(yī)師的仔細(xì)閱片和細(xì)針穿刺活檢有助于術(shù)前準(zhǔn)確診斷，從而避免剖腹手術(shù)[11]。

ECIPAS一般直徑2～4 cm，極個(gè)別囊腫直徑可>10 cm甚至達(dá)到15 cm[12]。鏡下特征為囊腫內(nèi)襯復(fù)層鱗狀上皮，囊外可見(jiàn)副脾組織。ECIPAS的組織學(xué)來(lái)源有兩大假說(shuō)：來(lái)源于胚胎發(fā)育階段內(nèi)陷的中胚層細(xì)胞發(fā)生鱗狀上皮組織轉(zhuǎn)化[13]，或來(lái)源于位于副脾內(nèi)的胰腺殘留導(dǎo)管上皮[8]。ECIPAS在病理上需要與多種好發(fā)于胰腺的囊性腫瘤鑒別，包括(1)胰腺內(nèi)皮樣囊腫：十分少見(jiàn)，雖然同是良性腫瘤，但其本質(zhì)為畸胎瘤的一種。鏡下表現(xiàn)為鱗狀上皮內(nèi)襯的囊腫，囊壁可見(jiàn)毛囊、皮脂腺等皮膚附屬器結(jié)構(gòu)，且周圍無(wú)副脾組織。(2)淋巴上皮囊腫：常見(jiàn)于腮腺、頜下腺等部位，胰腺內(nèi)罕見(jiàn)。鏡下同樣表現(xiàn)為內(nèi)襯復(fù)層鱗狀上皮，囊壁周圍大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，淋巴濾泡形成，但無(wú)副脾組織。(3)黏液性囊性腫瘤(腫瘤內(nèi)可見(jiàn)卵巢間質(zhì)樣間質(zhì)，可表達(dá)ER、PR)、漿液性囊腺瘤、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤：為胰腺常見(jiàn)的囊性腫瘤，這3種腫瘤的囊內(nèi)襯上皮形態(tài)與ECIPAS內(nèi)襯上皮形態(tài)有很大差異。結(jié)合本研究及既往患者的病理表現(xiàn)，對(duì)于較小的病變，術(shù)中冷凍病理診斷有助于確定病變性質(zhì)，從而避免不必要的脾切除。

由于ECIPAS極為罕見(jiàn)，目前診斷用術(shù)語(yǔ)尚未統(tǒng)一，不同病理醫(yī)師診斷用詞各不相同，或?yàn)椤爱愇黄⑴K內(nèi)上皮樣囊腫”，或是“副脾內(nèi)表皮囊腫”。為了便于臨床理解和資料的整理收集，筆者建議統(tǒng)一使用“胰腺內(nèi)副脾伴表皮樣囊腫”，因該術(shù)語(yǔ)既可以反映出囊腫的本質(zhì)，同時(shí)與國(guó)內(nèi)外大多數(shù)文獻(xiàn)中所用名稱一致。

圖1 胰腺切除大體標(biāo)本內(nèi)可見(jiàn)囊性腫塊，邊界清，囊內(nèi)壁光滑，內(nèi)容物已流失(1A)；鏡下見(jiàn)囊腫內(nèi)襯鱗狀上皮，囊壁內(nèi)可見(jiàn)副脾內(nèi)白髓組織，有多個(gè)囊腔，內(nèi)含層狀角化物(1B、1C，蘇木精-伊紅染色 ×40 ×100)；囊壁上皮表達(dá)細(xì)胞角蛋白(1D，免疫組織化學(xué) ×200)

綜上所述，ECIPAS是一種罕見(jiàn)的良性腫瘤，好發(fā)于中年患者，常為體檢偶然發(fā)現(xiàn)。腫瘤幾乎都位于胰尾部，術(shù)前準(zhǔn)確診斷仍然具有很大的挑戰(zhàn)性。病理檢查與術(shù)后隨訪顯示其為良性病變，臨床醫(yī)師應(yīng)結(jié)合影像或必要時(shí)的術(shù)中冷凍病理切片做出準(zhǔn)確診斷從而避免過(guò)度治療。

利益沖突所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明倪響 ：研究操作、論文撰寫(xiě)、數(shù)據(jù)整理；胡小木：研究操作、論文撰寫(xiě)、數(shù)據(jù)整理；蔣慧：研究指導(dǎo)、論文修改、經(jīng)費(fèi)支持