鄭明智 王蘊(yùn)韜 石 霖 酈 琳 王 俏 何志興 黃 琳

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種慢性、侵襲性的自身免疫性疾病，以關(guān)節(jié)滑膜炎和關(guān)節(jié)外病變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)。RA 可發(fā)生于任何年齡，在中年女性中發(fā)病率較高，具有漸進(jìn)和反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)[1]。RA 的全球發(fā)病率約為0.5%～1%，在中國的發(fā)病率較低（約為0.3%）[2]。RA 發(fā)病機(jī)制尚未明確，目前的治療目的以達(dá)到疾病緩解或降低疾病活動(dòng)度，控制病情發(fā)展為主。溫成平教授在臨床診療過程中提出，RA 治療應(yīng)采用辨病論治與辨證論治相結(jié)合的方法。其中針對疾病特征使用的部分藥物是相對穩(wěn)定的、配伍使用的藥物群，即針對疾病特點(diǎn)而形成的“基本方”。在此基礎(chǔ)上，針對不同體質(zhì)及臨床表現(xiàn)的患者，可進(jìn)行辨證加減，形成最終個(gè)體化的治療處方。BK 算法是由Bron 與Kerbosch[3]提出的使用遞歸方法求解極大團(tuán)問題的算法。本研究收集整理了溫成平教授治療RA 活動(dòng)期患者的164 例病案，通過BK 極大團(tuán)算法，對溫成平教授處方用藥規(guī)律和RA 活動(dòng)期患者病情特點(diǎn)進(jìn)行分析，挖掘RA 活動(dòng)期的病機(jī)及證候特征和溫教授治療RA 活動(dòng)期的用藥規(guī)律。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源與標(biāo)準(zhǔn)化 本研究收集了2020 年6月至2020 年10 月期間，溫教授于浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一門診部接診的164 例RA 活動(dòng)期患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（American College of Rheumatology，ACR）1987 年[4]和2010 年[5-6]版本的RA 診療標(biāo)準(zhǔn)；活動(dòng)期的判斷標(biāo)準(zhǔn)為患者基于28 個(gè)關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)指數(shù)（disease activity score 28 joints，DAS28）[6]評分≥2.6。

原始病案存在描述簡單、癥狀及中藥名詞沒有標(biāo)準(zhǔn)化等問題。為了更精準(zhǔn)地分析癥狀和藥物的相關(guān)關(guān)系，我們將病案癥狀和中藥進(jìn)行整理，對近義詞進(jìn)行歸納，處理后共得到175 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)癥狀詞和167個(gè)常用藥物。

1.2 數(shù)據(jù)預(yù)處理 由于癥狀和藥方中包含了RA 典型癥狀之外的數(shù)據(jù)，為了便于過濾，將每條癥狀和藥方合并到一起，得到164 條包含癥狀和藥方的數(shù)據(jù)。

之后編寫代碼對合并的數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，得到癥狀和藥方兩兩組合的數(shù)據(jù)對10964 對，其中共現(xiàn)次數(shù)大于5 的數(shù)據(jù)對有1196 個(gè)，見表1。

表1 部分癥狀和藥方數(shù)據(jù)對

1.3 數(shù)據(jù)可視化 為了可視化查看數(shù)據(jù)對的整體情況，我們基于python 的matplotlib 和networkx 繪制了這些數(shù)據(jù)對的網(wǎng)絡(luò)圖。由于數(shù)據(jù)對數(shù)量多，只展示了共現(xiàn)次數(shù)大于30 的數(shù)據(jù)對，另外共現(xiàn)次數(shù)大于50的數(shù)據(jù)以實(shí)線展示，其余的以虛線展示，見圖1。

圖1 數(shù)據(jù)對的可視化展示

1.4 BK 算法參數(shù)設(shè)置 采用BK 算法對從164 條病案數(shù)據(jù)得出的共現(xiàn)次數(shù)大于5 的1196 個(gè)數(shù)據(jù)對進(jìn)行挖掘。然后使用中醫(yī)方劑的基本方置信度（confidence based on whole network，CBWN）和在α 水平下的支持度（support based on α confidence，SBCα）這兩個(gè)指標(biāo)[7]對得到的藥物極大團(tuán)組合進(jìn)行評價(jià)。具體而言，我們選取CBWN＞0.5、SBC0.8＞0 作為有效極大團(tuán)的過濾條件。

1.5 數(shù)據(jù)分析代碼 本研究使用的數(shù)據(jù)提取和分析代碼均由研究團(tuán)隊(duì)使用java 和python 開發(fā)語言自行開發(fā)。

2 結(jié)果

2.1 極大團(tuán)分析 采用BK 算法分析得到了16244個(gè)極大團(tuán)，經(jīng)過CBWN＞0.5、SBC0.8＞0 條件過濾后的極大團(tuán)數(shù)量為2301 個(gè)。其中CBWN 的最大值約為0.70，相應(yīng)的極大團(tuán)為“金銀花，蜈蚣，炙甘草，防己”，如表2 所示；SBC0.8 的最大值為0.25，相應(yīng)的極大團(tuán)為“山藥，蜈蚣，金銀花，青風(fēng)藤，菟絲子，炙甘草”，如表3 所示。

表2 極大團(tuán)CBWN 結(jié)果

表3 極大團(tuán)SBC0.8 結(jié)果

由于病案中有較多非典型RA 癥狀，如苔白、脈細(xì)等，為了更準(zhǔn)確地提取出RA 基本方藥物，我們進(jìn)一步使用RA 典型癥狀進(jìn)行過濾，即包含“關(guān)節(jié)疼痛”的極大團(tuán)，過濾后的極大團(tuán)有279 個(gè)。

2.2 基本癥狀 為了分析RA 活動(dòng)期患者的常見癥狀，將279 個(gè)極大團(tuán)合并，去除重復(fù)項(xiàng)和藥物，得到伴隨關(guān)節(jié)疼痛的基本癥狀1 組：便溏、晨僵、眠差、腫脹、脈細(xì)、舌暗紅、苔白膩。

另外，對不同部位的疼痛，如肩關(guān)節(jié)疼痛等進(jìn)行歸類，得到各部位的基本癥狀3 組。（1）肩關(guān)節(jié)疼痛（包括頸部關(guān)節(jié)）：晨僵、眠差、脈細(xì)、苔膩。（2）腕關(guān)節(jié)疼痛（包括手部關(guān)節(jié)）：眠差、脈細(xì)、舌暗、苔白膩。（3）膝關(guān)節(jié)疼痛（包括足部關(guān)節(jié)）：晨僵、眠差、腫脹、脈細(xì)、苔膩。

2.3 基本方 由于符合條件的極大團(tuán)數(shù)量仍然較多，我們根據(jù)CBWN 和SBC0.8 兩項(xiàng)指標(biāo)對極大團(tuán)進(jìn)行排序。由于兩個(gè)指標(biāo)的數(shù)據(jù)范圍不同，我們采用min-max 歸一化方法，將兩項(xiàng)指標(biāo)的值縮放到0～1之間，然后將歸一化的指標(biāo)值相加，得到綜合評估值，見表4。

表4 極大團(tuán)綜合評估值

由于分析得出的每個(gè)極大團(tuán)中的藥物數(shù)量少，因此按照綜合評估值從高到低排序，將處于前列的極大團(tuán)合并，去除重復(fù)項(xiàng)，得到包含10 個(gè)藥物的基本方1 個(gè)：炙甘草、菟絲子、蜈蚣、金銀花、青風(fēng)藤、五味子、垂盆草、桂枝、白術(shù)、防己。

另外，對不同部位的疼痛，如肩關(guān)節(jié)疼痛等進(jìn)行歸類，并同樣按照綜合評估值從高到低的順序合并極大團(tuán)，得到各部位的基本方3 個(gè)。（1）肩、頸關(guān)節(jié)疼痛：炙甘草、菟絲子、蜈蚣、金銀花、青風(fēng)藤、制附子、當(dāng)歸、炒白芍、羌活、虎杖。（2）手、腕關(guān)節(jié)疼痛：炙甘草、菟絲子、蜈蚣、金銀花、青風(fēng)藤、制附子、桂枝、炒白芍、白術(shù)、麻黃。（3）足、膝疼痛：炙甘草、菟絲子、蜈蚣、金銀花、青風(fēng)藤、制附子、垂盆草、山藥、羌活、防己。

3 討論

溫成平教授傳承國醫(yī)大師何任和全國名中醫(yī)范永升教授治療痹癥的學(xué)術(shù)思想，結(jié)合現(xiàn)代研究手段，經(jīng)過長期臨床實(shí)踐后提出，RA 早期的病機(jī)主要為脾虛風(fēng)濕痹阻，活動(dòng)期兼有不同程度的濕毒瘀，臨床治療應(yīng)辨證使用運(yùn)脾祛濕、解毒祛瘀通絡(luò)法[8]。本文對分析得出的基本癥狀和基本方進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，總結(jié)溫成平教授的治療經(jīng)驗(yàn)。

根據(jù)分析，RA 活動(dòng)期患者的基本癥狀為“關(guān)節(jié)疼痛、便溏、晨僵、眠差、腫脹、脈細(xì)、舌暗紅、苔白膩”。寒濕內(nèi)盛，困阻脾陽，脾失溫運(yùn)，則可出現(xiàn)便溏、晨僵、苔膩等癥狀。濕勝不化，故舌苔多白膩，濕毒停滯關(guān)節(jié)，因此出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛、腫脹等癥狀。RA 患者病情遷延，病程較長，久病必瘀，因此部分患者舌象偏暗紅，患者的癥狀特點(diǎn)符合脾虛兼濕毒瘀的證候特征。

由于RA 活動(dòng)期的證候多為脾虛與濕毒瘀互結(jié)，因此，溫成平教授在用藥上，將健脾祛濕藥物與活血解毒通絡(luò)藥物相配伍使用。基本方的組成為炙甘草、菟絲子、蜈蚣、金銀花、青風(fēng)藤、五味子、垂盆草、桂枝、白術(shù)、防己。其中金銀花、垂盆草清熱解毒；青風(fēng)藤、蜈蚣、防己祛風(fēng)濕，通經(jīng)絡(luò)，現(xiàn)代藥理學(xué)表明，青風(fēng)藤中以青藤堿為主的6 種有效活性成分發(fā)揮了抗RA 的作用[9]、防己中的粉防己堿對RA 有明確的抗炎作用[10]；菟絲子、五味子補(bǔ)腎益脾，桂枝溫經(jīng)通脈，白術(shù)健脾祛濕，甘草調(diào)和諸藥。根據(jù)疼痛關(guān)節(jié)的病位不同，又可衍化出3 個(gè)針對性的處方。如手、腕關(guān)節(jié)疼痛，加入白芍緩急止痛，麻黃兼以散寒消腫，現(xiàn)代藥理學(xué)表明白芍中的白芍總苷具有抑制Th1型細(xì)胞因子、增強(qiáng)Th2 型細(xì)胞因子的效應(yīng)，改善患者病情[11]；肩、頸關(guān)節(jié)疼痛，加以羌活勝濕止痛，虎杖祛風(fēng)利濕，散瘀定痛，藥理表明，虎杖中槲皮素、虎杖苷等多種有效成分具有抑制MH7A 細(xì)胞增殖，減少炎癥因子分泌的作用[12]；足、膝關(guān)節(jié)疼痛，加入羌活勝濕止痛，山藥健脾補(bǔ)腎。

綜上所述，本研究以BK 極大團(tuán)算法對溫成平教授164 則RA 活動(dòng)期病案進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，分析溫教授用藥特點(diǎn)，得到基本方4 組。本研究挖掘的基本方反映了溫成平教授在治療上以解毒通絡(luò)為主，注重健脾祛濕，顧護(hù)脾胃。由于本研究的樣本量較小，仍可能有部分規(guī)律未得到挖掘，我們將繼續(xù)收集病例，改進(jìn)挖掘算法，開展深入研究。