劉洋愷?趙鈺

摘? 要：目的? 探討腫瘤標(biāo)志物甲胎蛋白（AFP）、α-L-巖藻糖苷酶（AFU）以及糖類抗原（CA125）單獨(dú)檢驗(yàn)與聯(lián)合檢驗(yàn)對原發(fā)性肝癌的鑒別診斷效果。方法? 選取2019年3月～2021年8月來煙臺市萊陽中心醫(yī)院就診的85例疑似原發(fā)性肝癌患者、已確診的83例肝硬化患者以及同期在院體檢的83名健康者作為研究對象，分別設(shè)置為觀察組、肝硬化組及對照組，3組分別進(jìn)行AFP、AFU以及CA125等腫瘤標(biāo)志物水平檢測，對3組腫瘤標(biāo)志物水平、腫瘤標(biāo)志物單獨(dú)檢驗(yàn)及聯(lián)合檢驗(yàn)對原發(fā)性肝癌的診斷陽性率、敏感度及特異度進(jìn)行比較，同時(shí)分析不同檢驗(yàn)方式與病理檢驗(yàn)結(jié)果的一致性。結(jié)果? 3組患者AFP水平、AFU水平、CA125水平等腫瘤標(biāo)志物之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組原發(fā)性肝癌患者的AFP、AFU以及CA125單獨(dú)檢驗(yàn)診斷陽性率、敏感度及特異度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），聯(lián)合檢驗(yàn)對原發(fā)性肝癌的診斷陽性率、敏感度與單獨(dú)檢驗(yàn)比較更高（P<0.05），聯(lián)合檢驗(yàn)對原發(fā)性肝癌的診斷特異度與AFP、CA125單獨(dú)檢驗(yàn)比較更高（P<0.05），與AFU單獨(dú)檢驗(yàn)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。AFP、AFU及CA125單獨(dú)檢驗(yàn)與病理檢驗(yàn)的一致性較差（Kappa<0.4），而聯(lián)合檢驗(yàn)與病理檢驗(yàn)結(jié)果具有較高一致性（Kappa>0.75）。結(jié)論? AFP、AFU以及CA125等腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢驗(yàn)對原發(fā)性肝癌有良好的診斷效果，和金標(biāo)準(zhǔn)病理檢驗(yàn)具有較高一致性，診斷敏感度較高，還可用于肝硬化病變的鑒別診斷，故值得臨床應(yīng)用。

關(guān)鍵詞：腫瘤標(biāo)志物;聯(lián)合檢驗(yàn);原發(fā)性肝癌;鑒別診斷

中圖分類號：R446.11文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A文章編號：1009-8011（2022）-12-0-03

原發(fā)性肝癌是臨床中患病率較高的惡性腫瘤之一，該疾病起源于患者肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞或肝細(xì)胞內(nèi)，目前尚未完全明確該疾病的發(fā)作機(jī)制，主流觀點(diǎn)認(rèn)為原發(fā)性肝癌的發(fā)生與肝硬化病變、病毒性肝炎、環(huán)境以及黃曲霉素等因素有關(guān)[1]。根據(jù)相關(guān)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，目前全球范圍內(nèi)每年因該疾病死亡人數(shù)達(dá)到70萬，我國占比在45%左右。該疾病進(jìn)展速度快，有較強(qiáng)的侵襲性且預(yù)后不佳[2-3]。由于該疾病早期無典型癥狀表現(xiàn)，易被患者所忽視，大部分患者肝癌確診時(shí)多處于中晚期，已經(jīng)錯(cuò)失黃金治療時(shí)機(jī)。因此，盡早確診患者的疾病對提升其生存質(zhì)量，改善臨床預(yù)后至關(guān)重要。腫瘤標(biāo)志物甲胎蛋白（AFP）、α-L-巖藻糖苷酶（AFU）以及糖類抗原（CA125）水平檢測在多種腫瘤疾病的診斷中均有應(yīng)用，但很多指標(biāo)單一檢測對疾病的診斷具有較高的誤診和漏診風(fēng)險(xiǎn)，因此可開展多種腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測[4]。本研究選取85例疑似原發(fā)性肝癌患者、83例肝硬化患者及83名健康者開展AFP、AFU以及CA125水平單獨(dú)及聯(lián)合檢驗(yàn)對原發(fā)性肝癌的診斷效果及鑒別診斷作用研究，現(xiàn)做出如下匯報(bào)。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

選取2019年3月～2021年8月來煙臺市萊陽中心醫(yī)院就診的85例疑似原發(fā)性肝癌患者、已確診的83例肝硬化患者以及同期在煙臺市萊陽中心醫(yī)院體檢的83名健康者作為研究對象，分別設(shè)置為觀察組、肝硬化組及對照組。觀察組包括男性受檢者53例，女性受檢者32例;年齡43～74歲，平均年齡（56.58±3.15）歲;病程1～3年，平均病程（1.65±0.34）年。肝硬化組包括男性受檢者50例，女性受檢者33例;年齡42～76歲，平均年齡（56.61±3.22）歲;病程8個(gè)月～4年，平均病程（1.72±0.52）年。對照組包括男性受檢者48例，女性受檢者35例;年齡40～73歲，平均年齡（56.46±3.18）歲。3組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），有可比性。所有受檢者對研究知情，已簽署同意書。煙臺市萊陽中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)對研究進(jìn)行了審核并給予批準(zhǔn)。

1.2? 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：觀察組受檢者出現(xiàn)不同程度消瘦、肢體乏力、食欲下降、貧血、黃疸或肝區(qū)不適等類似原發(fā)性肝癌的臨床癥狀、表現(xiàn)，且影像學(xué)檢查結(jié)果疑似原發(fā)性肝癌;肝硬化組受檢者有不同程度體力下降、形體消瘦且乏力、皮膚色素沉著等癥狀表現(xiàn)，經(jīng)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)肝表面粗糙、肝葉比例異?；蚋螌?shí)質(zhì)回聲不均勻等表現(xiàn)，或伴有門靜脈擴(kuò)張或脾大等情況，經(jīng)實(shí)驗(yàn)室或病理檢查后確診[3];對照組受檢者體檢結(jié)果顯示均無異常。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并結(jié)直腸癌、胃癌、肺癌等其他惡性腫瘤者;合并白血病或淋巴瘤等腫瘤性病變者;合并彌散性血管內(nèi)凝血或嚴(yán)重凝血功能障礙者;合并膽囊結(jié)石等其他類型肝膽病變者;妊娠期或哺乳期者;既往有介入療法或化療史者;合并精神分裂、嚴(yán)重抑郁或躁狂等重性精神疾病無法配合檢查患者;合并意識障礙者;合并傳染性疾病患者;合并獲得性免疫缺陷綜合征患者;合并重度急性心肌梗死或心絞痛等心臟器質(zhì)性病變患者。肝硬化組的排除標(biāo)準(zhǔn)為肝癌患者;對照組的排除標(biāo)準(zhǔn)包括既往檢查結(jié)果確診肝炎病毒感染或肝功能指標(biāo)異常;合并其他惡性腫瘤病變。

1.3? 方法

3組受檢者均需進(jìn)行AFP、AFU以及CA125水平檢測，在受檢者清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取肘靜脈血樣5 mL，在室溫環(huán)境中靜置血樣1 h。后將其放置在離心機(jī)內(nèi)，按照3 000 r/min的速度離心處理15 min，收集上層血清，再將其放置在-40 ℃冰箱內(nèi)保存待檢。

AFP以及CA125水平所用儀器為美國貝克曼庫爾特有限公司生產(chǎn)的UniCel DxI800全自動(dòng)免疫分析儀，試劑盒均來自西門子醫(yī)學(xué)診斷產(chǎn)品（上海）有限公司，檢測方法為化學(xué)發(fā)光免疫法。

AFU水平所用儀器為日立7600-020型號全自動(dòng)生化分析儀，試劑盒來自重慶中元生物科技有限公司，檢測方法為速率法。5BAF7BB8-EACE-4DB7-A10F-F7E9F868964E

1.4? 觀察指標(biāo)

比較3組受檢者腫瘤標(biāo)志物檢測水平，同時(shí)以病理檢查為金標(biāo)準(zhǔn)，比較3種腫瘤標(biāo)志物單獨(dú)檢驗(yàn)及聯(lián)合檢驗(yàn)對原發(fā)性肝癌的診斷陽性率、敏感度及特異度。

陽性率=陽性例數(shù)/總例數(shù)×100%;敏感度=[真陽性/（真陽性+假陰性）]×100%;特異度=[真陰性/（假陽性+真陰性）]×100%。

AFP水平超過40 U/L即判定為陽性;AFU水平超過25 μg/L即判定為陽性;CA125水平超過35 U/L即判定為陽性;3種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測結(jié)果中其中一項(xiàng)結(jié)果為陽性則可判定聯(lián)合檢測為陽性[5]。

Kappa值的判斷標(biāo)準(zhǔn)：對于Kappa一致性的解釋在[0，1]以內(nèi)，0代表僅因隨機(jī)產(chǎn)生的一致，1代表完全一致，故Kappa取值范圍在[-1，0]以內(nèi)時(shí)可定義為不一致，其中0代表僅因隨機(jī)產(chǎn)生的不一致，-1代表完全不一致。若Kappa為負(fù)值，則進(jìn)行不一致性解釋。當(dāng)Kappa≥0.75時(shí)，表示一致性較高;當(dāng)Kappa介于0.4～0.75之間時(shí)，表示一致性一般;當(dāng)Kappa≤0.4時(shí)，表示一致性較差;當(dāng)Kappa≤-0.75時(shí)，表示有明顯的不一致性;當(dāng)Kappa介于-0.75～-0.4之間時(shí)，表示存在中等不一致性;當(dāng)Kappa>-0.4時(shí)，表示存在較弱的不一致性。

1.5? 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本研究采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。對正態(tài)分布或近似正態(tài)分布的計(jì)量資料采用（x±s）表示，正態(tài)分布的兩獨(dú)立樣本比較采用t檢驗(yàn)（方差齊）或t2檢驗(yàn)（方差不齊），呈非正態(tài)分布的兩獨(dú)立樣本或多組獨(dú)立樣本的組間比較采用非參數(shù)統(tǒng)計(jì)方法的秩和檢驗(yàn)（Wilcoxon檢驗(yàn)）以及方差分析;計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，比較兩個(gè)或多個(gè)發(fā)生率或結(jié)構(gòu)比之間是否存在差異，采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1? 3組受檢者腫瘤標(biāo)志物檢測結(jié)果比較

觀察組AFP、AFU以及CA125水平與肝硬化組及對照組比較更高（P<0.05），肝硬化組腫瘤標(biāo)志物檢測水平與對照組比較更高（P<0.05）。見表1。

2.2? 觀察組原發(fā)性肝癌的腫瘤標(biāo)志物單獨(dú)及聯(lián)合檢驗(yàn)的診斷陽性率、敏感度及特異度比較

觀察組原發(fā)性肝癌患者的AFP、AFU以及CA125單獨(dú)檢驗(yàn)診斷陽性率、敏感度及特異度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），聯(lián)合檢驗(yàn)對原發(fā)性肝癌的診斷陽性率、敏感度與單獨(dú)檢驗(yàn)比較更高（P<0.05），聯(lián)合檢驗(yàn)對原發(fā)性肝癌的診斷特異度與AFP、CA125單獨(dú)檢驗(yàn)比較更高（P<0.05），與AFU單獨(dú)檢驗(yàn)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.3? 不同檢驗(yàn)方式與病理檢驗(yàn)的一致性分析

AFP、AFU及CA125單獨(dú)檢驗(yàn)與病理檢驗(yàn)的一致性較差（Kappa<0.4），而聯(lián)合檢驗(yàn)與病理檢驗(yàn)結(jié)果具有較高一致性（Kappa>0.75）。見表3。

3? 討論

原發(fā)性肝癌作為一種常見的惡性腫瘤在全球疾病的病死率中排在第5名，而在我國該疾病的病死率僅次于胃癌以及食管癌。近年來各個(gè)國家和地區(qū)的調(diào)查數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，原發(fā)性肝癌的患病率均呈現(xiàn)出上升趨勢，這對于人類的健康造成了嚴(yán)重威脅[6-8]?，F(xiàn)階段臨床中雖然采取了很多篩查方式，但仍有大部分患者無法在疾病早期被發(fā)現(xiàn)和確診，導(dǎo)致錯(cuò)過了最佳治療時(shí)機(jī)，所以提升該疾病的臨床篩查率十分重要。病理組織學(xué)是原發(fā)性肝癌的臨床診斷金標(biāo)準(zhǔn)，但是其診斷方式創(chuàng)傷性較大，耗時(shí)較長，因此在臨床中的應(yīng)用比較受限，同時(shí)也不適用于大規(guī)模疾病的篩查[9]。腫瘤標(biāo)志物是指腫瘤細(xì)胞所產(chǎn)生的一種應(yīng)答性物質(zhì)，當(dāng)其出現(xiàn)則說明機(jī)體內(nèi)已經(jīng)發(fā)生腫瘤。血清腫瘤標(biāo)志物檢測方法則操作簡單，對患者無嚴(yán)重創(chuàng)傷性，患者耐受性良好，且診斷效果也比較客觀。近年來，腫瘤標(biāo)志物在原發(fā)性肝癌的早期診斷中應(yīng)用不斷增加，在高危人群腫瘤篩查工作中對肝癌患者的臨床療效監(jiān)測以及臨床預(yù)后評估中也具有良好的應(yīng)用效果，但單獨(dú)一種標(biāo)志物的檢測結(jié)果存在一定偏差性[10-12]。當(dāng)前臨床上認(rèn)為的原發(fā)性肝癌可靠性較高的腫瘤標(biāo)志物為AFP，通常該疾病患者AFP水平可達(dá)到400 ng/mL以上，約有3/4的患者發(fā)病后會(huì)出現(xiàn)AFP水平上升表現(xiàn)，且病情不斷進(jìn)展和加重也會(huì)導(dǎo)致AFP水平逐漸升高，但該指標(biāo)的陰性結(jié)果無法排除原發(fā)性肝癌[13]。此外，AFP水平對于腫瘤大小和臨床預(yù)后也具有一定的反映和提示作用，但是卵巢內(nèi)胚竇癌等相關(guān)疾病也可能引起AFP水平上升，使得其敏感度不高，故該指標(biāo)的單獨(dú)檢測用于原發(fā)性肝癌診斷效果欠佳[14]。

AFU、CA125等腫瘤標(biāo)志物是現(xiàn)階段臨床中肝癌患者診斷最常用的幾項(xiàng)指標(biāo)，其中AFU屬于溶酶體酸性水解酶類，會(huì)參與到糖蛋白或含巖藻糖基物質(zhì)的糖脂分解和代謝過程，主要分布在肝、肺、腦及胰腺組織內(nèi)，其中肝內(nèi)表達(dá)最高，在肝癌發(fā)生發(fā)展期間因蛋白質(zhì)與AFU合成量增加且進(jìn)入血液中，以及糖蛋白或含巖藻糖基物質(zhì)的糖脂代謝異常等因素可導(dǎo)致AFU水平上升。此外，癌細(xì)胞會(huì)抑制其活性，削弱其底物的水解能力，導(dǎo)致底物大量積聚后引起該指標(biāo)水平代償性上升[15-17]。CA125屬于多聚糖蛋白抗原，在胎兒出生后可自行消失，但當(dāng)機(jī)體發(fā)生惡性腫瘤，尤其是消化道腫瘤和卵巢癌等腫瘤病變時(shí)該指標(biāo)水平會(huì)有顯著升高表現(xiàn)。二者在惡性腫瘤輔助性診斷中應(yīng)用較多，該類指標(biāo)的單獨(dú)應(yīng)用對肝癌篩查和診斷的陽性率、敏感度和特異性均較低，并且和其他疾病之間也有交叉表現(xiàn)，而腫瘤標(biāo)志物的多項(xiàng)聯(lián)合檢測能夠有效提升疾病篩查和診斷陽性率、敏感度與特異度。在本次研究中，針對原發(fā)性肝癌、肝硬化及健康者分別開展了AFU、AFP及CA125水平測定，結(jié)果顯示原發(fā)性肝癌患者與其他兩組受檢者的檢查結(jié)果差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），聯(lián)合檢驗(yàn)對原發(fā)性肝癌的診斷陽性率、敏感度與單獨(dú)檢驗(yàn)比較更高（P<0.05），這提示多種腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測能夠提升原發(fā)性肝癌的診斷有效率，也可在一定程度上明確患者的病情嚴(yán)重程度，同時(shí)也提示多項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測對該疾病的診斷敏感度有提升作用。5BAF7BB8-EACE-4DB7-A10F-F7E9F868964E

綜上所述，腫瘤標(biāo)志物AFU、AFP及CA125等聯(lián)合檢測用于原發(fā)性肝癌的篩查和診斷效果相比其單獨(dú)應(yīng)用更理想，同時(shí)可以對原發(fā)性肝癌及肝硬化進(jìn)行鑒別診斷，并能提升對疾病的診斷有效性。然而，本次研究所納入的樣本量較少，可能導(dǎo)致研究獲得的數(shù)據(jù)及結(jié)果存在一定偏差，在今后的研究中需要增加研究樣本量，預(yù)防發(fā)生結(jié)果偏差。

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作者簡介：劉洋愷（1986.2-），男，漢族，籍貫：山東省煙臺市，碩士研究生，主管技師，研究方向：檢驗(yàn)方向。

通訊作者：趙鈺，E-mail：2448928399@qq.com。5BAF7BB8-EACE-4DB7-A10F-F7E9F868964E