范吉林，朱婷婷，田曉玲，劉思佳，蘇 靜，張世亮

（山東中醫(yī)藥大學(xué)1.第一臨床醫(yī)學(xué)院，3.附屬醫(yī)院心內(nèi)科，山東 濟(jì)南 250014；2.濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，山東 濱州 256600）

動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是一種全身慢性血管炎癥性疾病，主要累及動(dòng)脈壁內(nèi)膜和內(nèi)側(cè)層，是多種心腦血管病的病理基礎(chǔ)[1]。隨著患病率逐年增加，AS相關(guān)疾病給國(guó)家和社會(huì)帶來(lái)了嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，并增加了患者死亡風(fēng)險(xiǎn)[2]。AS的主要特征是內(nèi)皮功能障礙、脂質(zhì)積累、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和血管平滑肌細(xì)胞增生[3]。研究表明，自噬參與了AS發(fā)展過(guò)程。自噬是將受損、變性或老化的細(xì)胞器轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體進(jìn)行降解的過(guò)程，在維持細(xì)胞代謝穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮重要作用。在AS斑塊進(jìn)展過(guò)程中，適度自噬激活可能會(huì)減少氧化應(yīng)激、炎癥和脂質(zhì)積累并延緩斑塊的形成[4]。因此，通過(guò)靶向自噬維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)可能是治療AS的一種策略。本綜述討論了自噬與AS的關(guān)系，總結(jié)歸納了靶向自噬治療AS的天然產(chǎn)物，以期為AS防治提供新的思路。

1 自噬與動(dòng)脈粥樣硬化

1.1 自噬概述

自噬分為巨自噬、微自噬和分子伴侶介導(dǎo)的自噬3類(lèi)。巨自噬（以下簡(jiǎn)稱(chēng)為自噬）是研究最多的自噬，也是本綜述的主題。在巨自噬中，自噬體將老化或受損的細(xì)胞器、錯(cuò)誤折疊或無(wú)用的蛋白質(zhì)及細(xì)胞內(nèi)病原體轉(zhuǎn)移到溶酶體中進(jìn)行降解，這是維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的重要回收過(guò)程[5]。自噬體的形成可被Ⅲ類(lèi)磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）和beclin1激活[6]。在自噬過(guò)程中，微管相關(guān)蛋白輕鏈3（light chain 3，LC3）從其胞質(zhì)形式微管相關(guān)蛋白LC3-Ⅰ轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)C3-Ⅱ形式，即自噬膜結(jié)合形式，另外，可通過(guò)計(jì)算LC3-Ⅰ和LC3-Ⅱ相對(duì)比值檢測(cè)自噬活性[7]。此外，自噬相關(guān)基因（autophagy related gene，ATG）在調(diào)節(jié)自噬相關(guān)過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，其過(guò)程分為自噬誘導(dǎo)、自噬體形成和成熟、溶酶體融合等，其中Unc-51樣自噬活化激酶1/2（Unc-51 like autophagy activating kinase 1/2，ULK1/2）、ATG13和ATG101參與自噬體的形成和成核；抗紫外線(xiàn)輻射相關(guān)蛋白與BECN1（beclin1）復(fù)合物結(jié)合參與自噬體形成和成熟；溶酶體相關(guān)膜蛋白1（lysosomal-associated membrane protein 1，LAMP-1)、LAMP-2復(fù)合物參與自噬溶酶體的融合；ATG12和LC3與ATG12和ATG5泛素樣結(jié)合復(fù)合物參與自噬體的延伸和成熟[8]。另外，真核蛋白激酶（eukaryotic protein kinase，EPK）、腺苷酸蛋白活化激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of Rapamycin，mTOR）、c-Jun N端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）和P38信號(hào)通路與自噬調(diào)節(jié)相關(guān)[9]。

1.2 自噬在動(dòng)脈粥樣硬化中的調(diào)控機(jī)制

1.2.1 內(nèi)皮細(xì)胞中的自噬

血管最內(nèi)層由內(nèi)皮細(xì)胞（endothelial cell，EC）構(gòu)成，EC在血管舒張、血管生成、炎癥和血管穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用[10]。EC自噬與一氧化氮（nitric oxide，NO）生物利用度、活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成、炎癥和細(xì)胞凋亡之間的聯(lián)系已得到很好證實(shí)。研究表明，EC基礎(chǔ)水平自噬可增加內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）表達(dá)和NO生物利用度，從而恢復(fù)內(nèi)皮功能[11]。自噬可降低氧化應(yīng)激并抑制單核細(xì)胞趨化蛋白1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）和白細(xì)胞介素 8（interleukin-8，IL-8）等炎性細(xì)胞因子表達(dá)。此外，自噬水平降低會(huì)促進(jìn)炎癥和細(xì)胞凋亡，并助EC中AS斑塊發(fā)展。另有研究表明，自噬過(guò)度激活誘導(dǎo)EC細(xì)胞死亡，引起斑塊不穩(wěn)定[12]。Vion等[13]研究表明，自噬缺陷可加速AS斑塊發(fā)展，促進(jìn)炎癥、細(xì)胞凋亡和EC衰老。另外經(jīng)多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)自噬過(guò)度激活時(shí)，EC會(huì)發(fā)生凋亡，導(dǎo)致斑塊結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定、炎癥增加和血栓形成[14]?？傊?，適度自噬激活可保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞免受損傷。

1.2.2 血管平滑肌細(xì)胞中的自噬

血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cells，VSMC）在AS斑塊形成過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，而自噬通過(guò)調(diào)控VSMC表型在AS中同樣具有重要作用[15]。VSMC中自噬缺陷加速了損傷后新內(nèi)膜的形成和飲食誘導(dǎo)的AS[16]。此外，VSMC中自噬缺陷導(dǎo)致細(xì)胞死亡增加，從而使細(xì)胞外基質(zhì)蛋白合成能力減弱，進(jìn)而導(dǎo)致斑塊易損性增加[17]。Masuyama等[18]動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，VSMC中自噬缺陷會(huì)增加斑塊不穩(wěn)定性和斑塊破裂的風(fēng)險(xiǎn)。有研究表明，中等濃度氧化低密度脂蛋白（oxidized low-density lipoprotein，ox-LDL）（10～40 mg·L-1）會(huì)增強(qiáng)VSMC中的自噬水平，從而防止細(xì)胞死亡并維持斑塊穩(wěn)定[16]?？傊?，適度自噬是防止VSMC細(xì)胞死亡并維持斑塊穩(wěn)定性的保護(hù)機(jī)制，自噬的過(guò)度激活則導(dǎo)致VSMC死亡和斑塊的不穩(wěn)定性增加。

1.2.3 巨噬細(xì)胞中的自噬

巨噬細(xì)胞與AS的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，主要通過(guò)細(xì)胞碎片清除、炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和維持易損斑塊穩(wěn)定性來(lái)參與AS的進(jìn)展[19]。研究表明，巨噬細(xì)胞自噬通過(guò)減少ox-LDL攝取、增加胞吞作用和膽固醇流出抑制泡沫細(xì)胞的形成。此外，它還通過(guò)抑制病變斑塊中細(xì)胞凋亡和炎癥抑制斑塊破裂和脫落發(fā)生，從而減輕AS[20]。有研究表明，沉默信息轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子6（silent information regulator 6，SIRT6）過(guò)表達(dá)顯著增加了巨噬細(xì)胞中的自噬通量，抑制巨噬細(xì)胞凋亡，進(jìn)而維持AS斑塊穩(wěn)定[21]。研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞自噬可減輕易損斑塊不穩(wěn)定性，同時(shí)降低斑塊內(nèi)出血和斑塊破裂發(fā)生率。此外，巨噬細(xì)胞自噬通過(guò)減少斑塊壞死核心和巨噬細(xì)胞凋亡來(lái)增強(qiáng)AS易損斑塊穩(wěn)定性[22]。以上研究表明，巨噬細(xì)胞自噬的適度增加可減少細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)積累，減少泡沫細(xì)胞形成，抑制炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而維持AS易損斑塊穩(wěn)定型，進(jìn)而延緩AS進(jìn)展。巨噬細(xì)胞中自噬的過(guò)度激活對(duì)AS影響尚需深入研究。

2 靶向自噬治療動(dòng)脈粥樣硬化的天然產(chǎn)物

自噬失調(diào)與心血管疾病、衰老、癌癥和糖尿病等多種疾病的發(fā)病密切相關(guān)[23]。了解自噬調(diào)節(jié)機(jī)制及其與AS的關(guān)系對(duì)于開(kāi)發(fā)抗AS新療法至關(guān)重要[24]。越來(lái)越多證據(jù)表明，具有生物活性功能的天然產(chǎn)物顯示出靶向自噬治療AS的巨大潛力，表1歸納部分靶向自噬治療AS的天然產(chǎn)物及治療AS的作用機(jī)制，以期為天然產(chǎn)物治療AS提供新的研究方法與策略。

表1 靶向促進(jìn)自噬治療AS的天然產(chǎn)物

2.1 黃酮類(lèi)化合物

2.1.1 柚皮素

柚皮素（naringenin）是柑橘類(lèi)水果中的黃酮類(lèi)化合物。研究表明，柚皮素通過(guò)增加自噬通量在臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷中發(fā)揮心血管保護(hù)作用[25]。還有研究發(fā)現(xiàn)，柚皮素通過(guò)誘導(dǎo)EC自噬，減少AS炎癥和氧化損傷[26]，從而減輕AS病變。

2.1.2 槲皮素

槲皮素（quercetin）是具有抗炎、抗氧化和調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝作用的天然黃酮類(lèi)化合物。有研究表明，槲皮素通過(guò)上調(diào)EC中自噬保護(hù)心肌細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損傷，從而在預(yù)防和治療AS過(guò)程中發(fā)揮重要作用[27]。此外，槲皮素可有效減少ox-LDL誘導(dǎo)的RAW264.7泡沫細(xì)胞形成，減少細(xì)胞脂質(zhì)積累，延緩細(xì)胞衰老，均與自噬增加有關(guān)[22]。

2.1.3 綠茶多酚

綠茶多酚（green tea polyphenol）是從綠茶中提取的天然黃酮類(lèi)化合物，具有抗氧化和調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的作用，通過(guò)降低血清中的ox-LDL誘導(dǎo)自噬，從而導(dǎo)致ApoE基因敲除小鼠主動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積的減小[28]。

2.1.4 葛根素

葛根素（puerarin）是從葛根中提取的異黃酮類(lèi)化合物，有助于治療AS疾病，并保護(hù)EC功能[29]。研究表明，其通過(guò)增強(qiáng)線(xiàn)粒體自噬保護(hù)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞免受脂多糖誘導(dǎo)的炎癥和氧化應(yīng)激損傷[30]。

2.1.5 四羥黃酮

四羥黃酮（木犀草素，luteolin）具有抗炎、抗氧化和抗腫瘤的特性[31]。其能增加自噬體的形成和Beclin-1活性，通過(guò)促進(jìn)自噬減少ox-LDL誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞脂質(zhì)積累，進(jìn)而減少泡沫細(xì)胞形成。此外，還可通過(guò)促進(jìn)自噬減弱巨噬細(xì)胞凋亡[32]。以上研究表明，其可通過(guò)促進(jìn)自噬來(lái)減弱泡沫細(xì)胞形成和巨噬細(xì)胞凋亡，從而抑制AS的發(fā)展。

2.1.6 牡荊素

牡荊素（vitexin）是一種天然黃酮類(lèi)化合物，具有抗炎和抗氧化特性。研究發(fā)現(xiàn)，其通過(guò)激活A(yù)MPK信號(hào)通路誘導(dǎo)自噬，從而減輕ox-LDL介導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷，表明其對(duì)ox-LDL誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷具有保護(hù)作用[33]。

2.1.7 山奈酚

山奈酚（kaempferol）具有抗AS作用，其機(jī)制主要與抑制人EC中的PI3K/Akt/mTOR通路并上調(diào)自噬減輕ox-LDL誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡相關(guān)[34]。

2.2 皂苷類(lèi)

2.2.1 人參皂苷Rb1

人參皂苷Rb1（ginsenoside Rb1）在高脂飲食誘導(dǎo)的ApoE-/-小鼠AS中，通過(guò)促進(jìn)LC3從Ⅰ型向Ⅱ型轉(zhuǎn)化，加速自噬來(lái)抑制細(xì)胞凋亡。此外，還可通過(guò)調(diào)節(jié)BCL-2家族相關(guān)細(xì)胞凋亡促進(jìn)自噬過(guò)程以防止AS[35]。

2.2.2 絞股藍(lán)皂苷

絞股藍(lán)皂苷（gypenoside）是從中藥絞股藍(lán)中提取的有效活性成分，通過(guò)恢復(fù)SIRT1/叉頭盒轉(zhuǎn)錄因子O1（forkhead box O1，F(xiàn)oxO1）通路中蛋白表達(dá)，增加自噬通量，從而抑制ox-LDL攝取和泡沫細(xì)胞形成，表明其在治療AS相關(guān)疾病中的潛在用途[36]。

2.2.3 人參皂苷化合物K

人參皂苷化合物K（ginsenoside compound K，CK）具有抗癌、抗炎、誘導(dǎo)自噬和抗AS的作用。有研究顯示，CK可顯著抑制巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞的形成和脂質(zhì)積累，其部分機(jī)制與誘導(dǎo)自噬和抑制NF-κB/P38/JNK信號(hào)通路有關(guān)[37]。

2.3 生物堿類(lèi)

小檗堿（berberine）是來(lái)源于中藥黃連中的一種異喹啉生物堿，具有抗炎、抗氧化和抗凋亡的作用，其可通過(guò)降低脂質(zhì)水平拮抗動(dòng)脈脂質(zhì)積累，改善內(nèi)膜增生，并能通過(guò)抑制PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路促進(jìn)自噬和細(xì)胞增殖，從而抑制EC凋亡[38]。此外，其還可通過(guò)促進(jìn)自噬抑制AS大鼠動(dòng)脈斑塊形成，減輕主動(dòng)脈炎癥反應(yīng)[39]。

2.4 糖苷類(lèi)

2.4.1 紅景天苷

紅景天苷（salidroside）是來(lái)源于紅景天的一種苯丙素糖苷化合物，能通過(guò)調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和線(xiàn)粒體自噬參與AS發(fā)展。研究表明，其通過(guò)增強(qiáng)活性Src和caveolin-1的自噬降解抑制LDL轉(zhuǎn)胞吞作用，從而防止AS的發(fā)展[40]。此外，對(duì)ox-LDL誘導(dǎo)的EC具有保護(hù)作用，其機(jī)制可能與通過(guò)增加SIRT1和FoxO1表達(dá)誘導(dǎo)自噬有關(guān)[41]。

2.4.2 芍藥苷

芍藥苷（paeoniflorin）具有抗炎、抗氧化、抗高血糖和抗細(xì)胞凋亡的特性，ox-LDL誘導(dǎo)的內(nèi)皮功能障礙被認(rèn)為是AS發(fā)展的驅(qū)動(dòng)力，其通過(guò)上調(diào)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中SIRT1的表達(dá)，進(jìn)而增強(qiáng)自噬，減弱ox-LDL誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和黏附分子的表達(dá)[42]，從而減緩AS發(fā)展。

2.4.3 鐵線(xiàn)蓮苷

鐵線(xiàn)蓮苷（clematichinenoside）是從中藥鐵線(xiàn)蓮中提取的有效成分。Diao[43]研究發(fā)現(xiàn)，其通過(guò)上調(diào)ox-LDL誘導(dǎo)RAW264.7巨噬細(xì)胞中的自噬促進(jìn)膽固醇流出，從而抑制泡沫細(xì)胞形成和膽固醇積累，此外，還可通過(guò)減弱核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（nucleotide binding oligomerization domain-like receptor protein 3，NLRP3）炎癥小體的激活和誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生減少，提示其可做為治療AS的潛在藥物。

2.4.4 虎杖苷

虎杖苷（polydatin）能顯著抑制AS小鼠中PI3K/Akt/mTOR通路蛋白的表達(dá)，改善自噬功能障礙，減少AS病變[44]，表明其減輕AS病變的機(jī)制是通過(guò)自噬修復(fù)實(shí)現(xiàn)的。

2.4.5 天麻素

泡沫細(xì)胞的出現(xiàn)加劇炎癥過(guò)程和不穩(wěn)定斑塊結(jié)構(gòu)的形成[45]，天麻素（gastrodin）分別通過(guò)誘導(dǎo)溶酶體生物發(fā)生和增強(qiáng)自噬活性來(lái)恢復(fù)溶酶體功能和自噬活性。此外，溶酶體功能和自噬活性的恢復(fù)抑制了脂質(zhì)積累和炎癥反應(yīng)，從而抑制泡沫細(xì)胞的形成，其機(jī)制可能與AMPK/FoxO1/TFEB信號(hào)通路調(diào)節(jié)溶酶體生物發(fā)生，增強(qiáng)自噬活性有關(guān)[46]，從而可在AS過(guò)程中發(fā)揮保護(hù)作用。

2.5 萜類(lèi)

2.5.1 雷公藤紅素

雷公藤紅素（celastrol）是從傳統(tǒng)中草藥雷公藤中分離出來(lái)的奎寧甲基三萜，具有抗肥胖、保護(hù)心血管和抗炎等作用，可通過(guò)激活肝X受體α（liver X receptor α，LXRα）表達(dá)上調(diào)三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1的表達(dá)，從而抑制VSMC中的脂質(zhì)積累，同時(shí)，還可通過(guò)觸發(fā)VSMC中的自噬來(lái)減少脂質(zhì)積累[47]，提示其具有治療AS的潛力。

2.5.2 青蒿素

青蒿素（artemisinin）是來(lái)自青蒿內(nèi)的過(guò)氧化物倍半萜內(nèi)酯類(lèi)成分，具有抗炎、抗氧化和心血管保護(hù)作用。研究表明，青蒿素能夠促進(jìn)AMPK活化，抑制mTOR和ULK1的磷酸化，并增加LC-3Ⅱ積累和P62降解，從而增強(qiáng)巨噬細(xì)胞自噬[48]。推測(cè)其能夠通過(guò)AMPK/mTOR/ULK1通路加速巨噬細(xì)胞自噬，減輕AS病變。

2.5.3 雞冠菌素

雞冠菌素（celosins）是從雞冠花中提取的萜類(lèi)化合物，其能夠顯著降低巨噬細(xì)胞對(duì)脂質(zhì)的吞噬作用和泡沫細(xì)胞的形成率，并通過(guò)增加細(xì)胞中自噬特異性蛋白LC3和beclin-1水平促進(jìn)自噬，從而降低主動(dòng)脈斑塊相對(duì)面積的發(fā)生率，減緩AS的發(fā)展[49]。

2.6 多酚類(lèi)

2.6.1 姜黃素

姜黃素（curcumin）是姜黃屬植物的主要活性成分。研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素能增加EC的自噬水平及抑制血管損傷后的血管內(nèi)膜增生，其機(jī)制可能與下調(diào)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中Akt/m TOR信號(hào)通路中相關(guān)蛋白的表達(dá)相關(guān)[50]。

2.6.2 丹皮酚

丹皮酚（paeonol）是來(lái)源于牡丹皮的一種活性成分，具有抗凋亡和AS的作用，VSMC自噬和凋亡之間的交互作用在AS的發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。Liu等[51]研究發(fā)現(xiàn)，其能激活A(yù)S小鼠PI3K/beclin-1信號(hào)通路，誘導(dǎo)VSMC自噬，從而最終抑制VSMC凋亡。此外，還通過(guò)促進(jìn)自噬和激活A(yù)MPK/mTOR信號(hào)通路來(lái)抑制VSMC的增殖[52]，為其治療AS提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

2.7 環(huán)烯醚萜苷類(lèi)

梔子苷（geniposide）是從梔子中提取的天然產(chǎn)物，已有研究發(fā)現(xiàn)梔子苷能夠增強(qiáng)巨噬細(xì)胞自噬抑制ApoE-/-小鼠中AS的進(jìn)展，其機(jī)制可能與抑制mTOR信號(hào)通路并下調(diào)髓細(xì)胞觸發(fā)受體2（triggering receptor expressed on myeloid cells 2，TREM2）相關(guān)[53]?？傊?，通過(guò)抑制TREM2/mTOR軸增加斑塊巨噬細(xì)胞中的自噬水平，可能會(huì)抑制AS斑塊的進(jìn)展。

2.8 酸類(lèi)

2.8.1 阿魏酸

阿魏酸（當(dāng)歸有機(jī)酸，ferulale，ferulic acid）是當(dāng)歸中的主要活性成分，主要通過(guò)抑制內(nèi)皮黏附分子的表達(dá)，減輕氧化應(yīng)激和炎癥，發(fā)揮對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用和抗AS作用[54]。Li等[55]研究發(fā)現(xiàn)，阿魏酸20 μmol·L-1能激活人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞自噬，提高自噬降解水平，從而增加自噬通量，加速人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中受損細(xì)胞器的降解，利于斑塊的穩(wěn)定，延緩AS進(jìn)程。

2.8.2 丹參酚酸B

丹參酚酸B（salvianolic acid B）是丹參的主要水溶性成分之一，其可以通過(guò)抑制Akt/mTOR信號(hào)通路的激活，從而改善膽固醇晶體誘導(dǎo)的RAW264.7巨噬細(xì)胞自噬功能障礙[56]。此外，丹參酚酸B還可通過(guò)促進(jìn)氧化應(yīng)激下的自噬來(lái)保護(hù)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)免受凋亡，其機(jī)制可能與上調(diào)AMPK磷酸化和下調(diào)mTOR介導(dǎo)的自噬相關(guān)[57]。

3 結(jié)語(yǔ)

如今，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)自噬在人類(lèi)各種疾病發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，更好地了解自噬發(fā)生和易感性的調(diào)控機(jī)制將有助于確定治療AS的更好靶點(diǎn)。適度自噬有助于維持血管穩(wěn)態(tài)以及保護(hù)斑塊細(xì)胞免受損傷，而過(guò)度自噬可能會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致膠原合成減少、纖維帽變薄、斑塊不穩(wěn)定和有害血栓形成。因此，調(diào)控自噬可能是預(yù)防和延緩AS的一種有前景的治療策略。近年來(lái)，越來(lái)越多的天然產(chǎn)物被發(fā)現(xiàn)可作為自噬調(diào)節(jié)劑，這種自噬調(diào)節(jié)作用對(duì)AS具有潛在的治療作用。如前所述，柚皮素、槲皮素、木犀草素、丹皮酚和丹參酚酸B等天然產(chǎn)物都可通過(guò)靶向自噬參與AS治療，其作用機(jī)制主要包括：誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞自噬抑制炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)、促進(jìn)巨噬細(xì)胞自噬抑制脂質(zhì)積累以及誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞自噬抑制凋亡等。然而，目前對(duì)天然產(chǎn)物靶向自噬治療AS的研究只局限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，普遍缺乏臨床試驗(yàn)，限制了其作為治療AS藥物的進(jìn)一步發(fā)展。此外，天然產(chǎn)物的開(kāi)發(fā)還面臨著諸多困境和挑戰(zhàn)，包括生產(chǎn)力問(wèn)題、藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)差和藥理作用不明等。因此，在未來(lái)研究中應(yīng)進(jìn)一步闡明其在體內(nèi)外的藥動(dòng)學(xué)特性以?xún)?yōu)化臨床治療的最佳功能成分和劑量，從而為防治AS提供更多的選擇。