胡彩虹 饒先林 吳紅娣 陸增生

[摘要] 目的 探討感染科患者發(fā)生抗生素相關(guān)性腹瀉（AAD）的發(fā)病機(jī)制及其危險(xiǎn)因素，為臨床早期預(yù)防提供依據(jù)。方法 選取2018年6月至2020年10月浙江省立同德醫(yī)院感染科收治的283例患者進(jìn)行隨訪調(diào)查，依據(jù)其住院期間是否發(fā)生AAD將其分為AAD組（77例）和非AAD組（206例）;分析感染科患者住院期間的AAD發(fā)生率，比較兩組患者間的各因素分布差異性，并采用逐步logistic回歸法篩選影響感染科患者發(fā)生AAD的相關(guān)危險(xiǎn)因素。結(jié)果 283例感染科患者住院期間AAD發(fā)生率為27.21%（77/283）;影響感染科患者住院期間發(fā)生AAD的危險(xiǎn)因素包括年齡（OR=3.117）、營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)（OR=4.035）、病情危重（OR=4.586）、聯(lián)用抗生素（OR=4.175）、抗生素使用時(shí)間（OR=2.807）、住院時(shí)間（OR=2.246），而使用微生態(tài)制劑（OR=0.483）則為保護(hù)性因素。結(jié)論 感染科患者住院期間的AAD發(fā)生率高達(dá)27.21%，應(yīng)摸清AAD的發(fā)病機(jī)制及其相關(guān)高危因素，早期采取預(yù)防措施，降低感染科的AAD發(fā)生率，改善患者的預(yù)后。

[關(guān)鍵詞] 感染科;抗生素相關(guān)性腹瀉;菌群失調(diào);危險(xiǎn)因素

[中圖分類號(hào)] R969.3? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2022）13-0000-04

[Abstract] Objective To explore the pathogenesis and risk factors of antibiotic-associated diarrhea （AAD） in patients with infectious diseases， and to provide evidence for early clinical prevention. Methods A follow-up survey was conducted on 283 patients admitted to the Department of Infectious Disease of Tongde Hospital of Zhejiang Province from June 2018 to October 2020. They were divided into the AAD group （77 patients） and the non-AAD group （206 patients） according to whether AAD occurred during hospitalization. The incidence of AAD during hospitalization was analyzed. The differences in the distribution of various factors were compared between the two groups. The stepwise logistic regression method was used to screen the relevant risk factors of AAD in infectious diseases. Results The incidence of AAD during hospitalization of 283 patients in the Department of Infectious Disease was 27.21% （77/283）. The risk factors of AAD during hospitalization in patients in the Department of Infectious Disease included age （OR=3.117）， nutritional risk （OR=4.035）， critical illness （OR=4.586）， combination use of antibiotics （OR=4.175）， length of antibiotic use （OR=2.807）， and hospitalization length （OR=2.246）. The use of probiotics （OR=0.483） was a protective factor. Conclusion The incidence of AAD during hospitalization in the Department of Infectious Disease is as high as 27.21%. The pathogenesis of AAD and related high-risk factors should be investigated. Early preventive measures should be taken to reduce the incidence of AAD in the Department of Infectious Disease and improve the prognosis of patients.

[Key words] Department of Infectious Disease; Antibiotic-associated diarrhea; Flora imbalance; Risk factor

抗生素相關(guān)性腹瀉（antibiotic-associated diarrhea，AAD）是指患者使用抗生素后發(fā)生的一種腹瀉，是臨床使用抗生素最為常見的不良反應(yīng)，幾乎所有的抗生素都可能引起AAD。AAD在成年人群中的發(fā)生率高達(dá)5%～30%[1]，已逐漸成為感染科室治療繼發(fā)性感染的一大難題。AAD類型包括單純性腹瀉、偽膜性腸炎、結(jié)腸炎等，如果未及時(shí)發(fā)現(xiàn)并治療，可引起嚴(yán)重的并發(fā)癥，而且病死率高達(dá)15%～24%[2]。感染科患者由于發(fā)生不同程度的感染，人群分布以中老年患者為主，其身體抵抗力較差，使用抗生素后容易引起菌群失調(diào)而導(dǎo)致腹瀉;AAD不僅會(huì)加重病情、提高病死率，而且會(huì)增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3];因此，探討感染科患者AAD的發(fā)病機(jī)制及其危險(xiǎn)因素，為臨床早期采取預(yù)防對(duì)策提供依據(jù)十分重要。為此，本研究對(duì)浙江省立同德醫(yī)院收治的283例感染科患者進(jìn)行隨訪調(diào)查，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2018年6月至2020年10月浙江省立同德醫(yī)院感染科收治的283例患者進(jìn)行隨訪調(diào)查。納入標(biāo)準(zhǔn)[4]：①年齡≥18歲;②均進(jìn)行抗生素治療，且治療時(shí)間≥3 d;③均進(jìn)行靜脈滴注治療;④均配合隨訪調(diào)查;⑤隨訪調(diào)查資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)[5]：①未進(jìn)行抗生素治療者;②接受腸內(nèi)營養(yǎng)治療者;③住院期間反復(fù)轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)中心者;④入院前就經(jīng)常發(fā)生腹瀉者;⑤其他原因?qū)е赂篂a者。本隨訪調(diào)查研究得到浙江省立同德醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審批，住院患者對(duì)本次隨訪調(diào)查知情同意。進(jìn)行隨訪的283例患者中，男154例，女129例;年齡19～89歲，平均（61.43±12.59）歲;高血壓81例，糖尿病28例，心腦血管疾病90例;依據(jù)患者住院期間是否發(fā)生AAD，將其分為AAD組77例、非AAD組206例。

1.2 調(diào)查方法

對(duì)283例感染科患者在住院期間進(jìn)行隨訪調(diào)查，收集的資料包含性別、年齡、高血壓、糖尿病、心腦血管疾病、營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)、病情危重、腸外營養(yǎng)、低蛋白血癥、聯(lián)用抗生素、抗生素使用時(shí)間、使用第三代頭孢、使用微生態(tài)制劑（雙歧三聯(lián)活菌膠囊）、使用質(zhì)子泵抑制劑、住院時(shí)間、是否發(fā)生AAD等。AAD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：入院前無腹瀉癥狀，在使用抗菌藥物后，出現(xiàn)了腹瀉且次數(shù)≥3次/d，并伴有血便、水樣便、黏液膿血便或者斑塊條索狀偽膜等大便，有時(shí)伴有發(fā)熱且體溫≥38℃，伴有腹痛、腹部壓痛后反跳痛，白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高;而大便涂片檢查有菌群失調(diào)或培養(yǎng)有優(yōu)勢菌群（如金葡球菌、白色念珠菌、梭菌等）;纖維結(jié)腸鏡檢查可發(fā)現(xiàn)腸壁充血、出血、水腫等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

選用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，多因素分析采用逐步logistic回歸法，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 影響感染科患者發(fā)生AAD的單因素分析

對(duì)283例感染科住院患者進(jìn)行隨訪調(diào)查，住院期間發(fā)生AAD的有77例，其發(fā)生率為27.21%（77/283）。兩組間的年齡、高血壓、營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)、病情危重、低蛋白血癥、聯(lián)用抗生素、抗生素使用時(shí)間、使用第三代頭孢、使用微生態(tài)制劑、住院時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），而兩組間的性別、糖尿病、心腦血管疾病、腸外營養(yǎng)、使用質(zhì)子泵抑制劑等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.2 影響感染科患者發(fā)生AAD的多因素分析

根據(jù)感染科患者住院期間是否發(fā)生AAD為因變量（非AAD組=0，AAD組=1），將單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的10個(gè)因素作為自變量，實(shí)施多因素逐步logistic回歸分析。影響感染科患者住院期間發(fā)生AAD的危險(xiǎn)因素包括年齡（≥60歲）、營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)、病情危重、聯(lián)用抗生素、抗生素使用時(shí)間（≥7 d）、住院時(shí)間（≥10 d），而使用微生態(tài)制劑則為保護(hù)性因素。見表2。

3 討論

AAD是臨床上使用抗生素后發(fā)生的一種醫(yī)源性腹瀉，逐漸成為治療原發(fā)性和繼發(fā)性感染性疾病的一項(xiàng)難題，大多數(shù)抗生素藥物可導(dǎo)致AAD，并且以克林霉素、第三代頭孢、氟喹諾酮類、碳青霉烯類等抗生素最為常見[7]，而引起AAD的病原菌以金葡球菌、艱難梭菌、肺炎克雷伯菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌、白色假絲酵母菌等較為常見[8]。AAD發(fā)病機(jī)制可能包括如下：①抗生素的直接作用[9]：由于抗生素易引起機(jī)體變態(tài)反應(yīng)和毒性作用，均可直接作用腸黏膜損害、腸道上皮纖毛萎縮，從而引起細(xì)胞內(nèi)酶的活性下降，導(dǎo)致腸道黏膜吸收障礙性腹瀉。②腸道菌群紊亂[10]：抗生素可破壞人體的腸道正常菌群分布，引起腸道菌群失調(diào)，其為導(dǎo)致AAD最為常見的病因，Ⅰ度失調(diào)可抑制或者殺滅一部分正常細(xì)菌，促進(jìn)一部分病原菌快速生長，造成了正常菌群在數(shù)量上和組成上的異常變化或者移位，而Ⅱ度失調(diào)是不可逆性的比例失調(diào)，而Ⅲ度失調(diào)具體表現(xiàn)為大部分正常菌群被抑制，而少數(shù)機(jī)會(huì)病原菌成為優(yōu)勢狀態(tài)。③糖代謝和膽汁酸代謝[11]：由于生理性細(xì)菌明顯減少，使得由糖發(fā)酵成短鏈脂肪酸減少，而沒有發(fā)酵的糖不容易被吸收，滯留在腸道而誘發(fā)滲透性腹瀉。本研究顯示，283例感染科患者住院期間的AAD發(fā)生率為27.21%，這與曾芹靜等[12]報(bào)道行腸外營養(yǎng)治療的住院患者AAD發(fā)生率為28.24%的結(jié)果較為接近，由此可見，AAD應(yīng)在感染科引起重視。

本研究顯示，影響感染科患者發(fā)生AAD的危險(xiǎn)因素包含如下：①年齡：感染科老年患者較多，由于其生理器官組織結(jié)構(gòu)發(fā)生退化，免疫功能下降，胃腸黏膜逐漸發(fā)生萎縮，使得胃腸蠕動(dòng)功能下降且紊亂，患者遭受感染打擊后，其機(jī)體免疫力會(huì)發(fā)生進(jìn)一步下降，再加上廣譜抗生素的使用，促使患者腸道菌群失調(diào)[13]，從而易誘發(fā)老年患者發(fā)生AAD。②營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)：患者住院期間進(jìn)行營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，其評(píng)分低于98分者提示存在營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)，此類患者存在低蛋白血癥、免疫力較低等，在抗生素的作用下，腸道糖代謝和膽汁酸代謝受到抑制，從而引起滲透性AAD[14]。③病情危重：腸外營養(yǎng)是病情危重患者的重要營養(yǎng)治療方式，長期腸外營養(yǎng)易引起腸道功能損傷、腸道免疫受到抑制、胃腸黏膜受損、腸道通透性增加等[15]，加上抗生素的使用可引起患者腸道菌群紊亂，易導(dǎo)致AAD的發(fā)生和發(fā)展。④聯(lián)用抗生素：對(duì)于危重癥感染患者，尤其是膿毒癥患者，臨床上常常聯(lián)合使用廣譜抗生素、加酶抑制劑類抗生素等，會(huì)抑制腸道多數(shù)正常菌群，促使耐藥菌株的快速繁殖，從而出現(xiàn)菌群紊亂和腸道功能紊亂[16-17]，從而導(dǎo)致AAD的發(fā)生。⑤抗生素使用時(shí)間：感染科患者由于存在各種原發(fā)性感染，絕大多數(shù)患者需要使用抗生素來抑制感染，對(duì)于病情危重患者，使用抗生素的時(shí)間越長、抗生素種類越多，這會(huì)損傷機(jī)體的免疫功能[18]，而且易破壞腸道菌群平衡，增加患者AAD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。⑥使用微生態(tài)制劑：微生態(tài)制劑又被稱為活菌制劑或生菌劑，利用對(duì)宿主有益無害的益生菌來促進(jìn)正常菌群生長，其目的是調(diào)整腸道微生態(tài)失調(diào)，保持腸道生態(tài)平衡[19]，可起到預(yù)防AAD的效果。⑦住院時(shí)間：患者住院時(shí)間越長，反映患者病情較重，住院期間使用的抗生素的類型較多、時(shí)間越長、侵入性操作也越多等[20]，導(dǎo)致腸道黏膜受損、腸道功能紊亂等，從而易發(fā)生AAD。

綜上所述，感染科患者AAD發(fā)生率較高、病因機(jī)制較為復(fù)雜、高危因素較多，為了降低感染科患者的AAD發(fā)生率，建議采取如下防治措施：積極控制原發(fā)性感染，治療基礎(chǔ)疾病，加強(qiáng)營養(yǎng)，提高自身機(jī)體免疫力;嚴(yán)格把握抗菌藥物應(yīng)用指征，合理選擇抗生素，在抗感染治療過程中應(yīng)根據(jù)病情及時(shí)調(diào)整抗生素，當(dāng)感染控制及病情好轉(zhuǎn)及時(shí)停用抗生素，避免長期聯(lián)用廣譜抗生素;預(yù)防性給予微生態(tài)制劑治療，維持腸道正常菌群的平衡，抑制致病菌或腐敗菌的生長;采用綜合康復(fù)治療措施，促進(jìn)病情快速恢復(fù)，縮短住院時(shí)間，減少院內(nèi)感染風(fēng)險(xiǎn)。

[參考文獻(xiàn)]

[1]? ?王悅之，趙堅(jiān)，張玉.高齡老年患者抗生素相關(guān)性腹瀉的臨床觀察及易感因素分析[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2020，29（12）：1391-1394.

[2]? ?Squellati R. Evidence-based practice in the treatment for antibioticassociated diarrhea in the intensive care unit[J].Crit Care Nurs Clin North Am，2018，30（1）：87-99.

[3]? ?Shen NT，Maw A，Tmanova LL，et al. Timely use of probiotics in hospitalized adults prevents clostridium difficile infection： A systematic review with Meta-regression analysis[J].Gastroenterology，2017，152（8）：1889-1900.

[4]? ?Singer P，Blaser AR，Berger M，et al. ESPEN guidenline on clinical nutrition in the intensive care unit[J].Nutr，2019，38（1）：48-79.

[5]? ?王碩，張志華.抗生素相關(guān)性腹瀉病原菌的檢測方法[J].臨床薈萃，2020，35（4）：369-372.

[6]? ?中華人民共和國衛(wèi)生部.醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2001，81（5）：314-320.

[7]? ?Shimizu Y. Gut microbiota in common elderly diseases affecting activities of daily living[J].World J Gastroenterol，2018，24（42）：4750-4758.

[8]? ?Mcfarland LV，Ozen M，Dinleyicie C，et al. Comparison of pediatric and adult antibiotic-associated diarrhea and Clostridium difficult infections[J].Aliment Pharmacol Ther，2016，43（10）：1025-1034.

[9]? ?趙小利，連亞楠，李萌，等.多藥耐藥菌混合感染重癥患者的個(gè)體化抗感染治療研究[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2017，27（13）：3002-3005.

[10]? 岳靈.基于16S rDNA測序研究電針大腸俞募穴調(diào)整功能性腹瀉大鼠腸道菌群紊亂的作用機(jī)制[D].成都：成都中醫(yī)藥大學(xué)，2019.

[11]? 武楠，阮小蛟，胡婉珍，等.膽汁酸途徑可能介導(dǎo)胃旁路術(shù)改善糖代謝[J].中華肥胖與代謝病電子雜志，2020，6（4）：243-246.

[12]? 曾芹靜，嚴(yán)向鋒，張海萍，等.行腸外營養(yǎng)治療的ICU重癥患者發(fā)生抗生素相關(guān)性腹瀉的影響因素分析[J].中華實(shí)用診斷與治療雜志，2021，35（1）：52-55.

[13]? 馬曉妍，于娜，張靜，等.老年患者發(fā)生抗生素相關(guān)性腹瀉的易感因素分析[J].重慶醫(yī)學(xué)，2017，46（20）：2829-2830.

[14]? 陳啟儀，田宏亮，楊波，等.菌群移植聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)治療頑固性腹瀉伴重度營養(yǎng)不良71例療效分析[J].中國實(shí)用外科雜志，2019，39（11）：1199-1202，1215.

[15]? 任會(huì)娜，黃文祥.腸外營養(yǎng)相關(guān)性肝病的研究進(jìn)展[J].中華肝臟病雜志，2017，25（7）：557-560.

[16]? Liu Y，Jin G，Sun JJ，et al. Recombinant human thrombopoietin in critically ill patients with sepsis-assocciated thrombocytopenia： A clinical study[J].Int J Infect Dis，2020，98（1）：144-149.

[17]? 吳朝，董曉琴，趙鴻，等.膿毒癥及膿毒性休克診斷與治療研究進(jìn)展[J].中華實(shí)用診斷與治療雜志，2018，32（11）：1126-1128.

[18]? 岑麗蓮，李南洋，黃玉環(huán)，等.老年重癥細(xì)菌性肺炎患者抗生素相關(guān)性腹瀉影響因素分析[J].內(nèi)科，2019，14（4）：487-489.

[19]? 王威，岳妍，郝莉莉，等.微生態(tài)制劑治療抗生素相關(guān)性腹瀉臨床研究[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2016，26（6）：1258-1260.

[20]? 鄭曉青，祝煥杰，趙駿，等.呼吸內(nèi)科住院患者抗生素相關(guān)性腹瀉的臨床特征及危險(xiǎn)因素分析[J].浙江醫(yī)學(xué)，2020， 42（18）：1981-1983，1987.

（收稿日期：2021-05-10）