劉 鵬，梁 贇，張閃閃，高子軍，高 巍，董補懷

(1.西安醫(yī)學(xué)院，陜西 西安 710068；2.西安交通大學(xué)附屬紅會醫(yī)院手術(shù)麻醉科，陜西 西安 710054；3.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院手術(shù)麻醉科，陜西 西安 710061)

丙泊酚是目前臨床上用于麻醉鎮(zhèn)靜的常用藥物之一，具有起效快、效能好等優(yōu)點，在臨床上得到廣泛應(yīng)用。由于丙泊酚能夠抑制循環(huán)系統(tǒng)[1]，容易引起低血壓、心率減慢等不良反應(yīng)，尤其是危重患者更為明顯。瑞馬唑侖是我國自主研發(fā)的麻醉鎮(zhèn)靜藥，屬于苯二氮卓類麻醉藥，表現(xiàn)為短效的γ-氨基丁酸A型(GABAA)受體激動劑，通過調(diào)節(jié)受體系統(tǒng)抑制腦內(nèi)神經(jīng)元活動[2]。前期臨床研究表明，瑞馬唑侖對循環(huán)影響較小。因此，本研究通過Meta分析比較瑞馬唑侖與丙泊酚用于無痛胃腸鏡方面的優(yōu)劣，為后期臨床使用提供一定的參考與指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 資料來源 對考克蘭圖書館(Cochrane Library)、中國知網(wǎng)(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(SinoMed)、維普中文期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺(Wanfang Data)、PubMed文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、Embase數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)進(jìn)行計算機檢索，搜索比較瑞馬唑侖與丙泊酚應(yīng)用于無痛胃腸鏡的隨機對照文獻(xiàn)資料，日期為數(shù)據(jù)庫建立至2022年2月。同時，查看納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)部分，以免遺漏相關(guān)研究。中文檢索詞包括瑞馬唑侖、丙泊酚、異丙酚、無痛胃鏡、無痛腸鏡、無痛胃腸鏡、無痛上消化道鏡。英文檢索詞包括remimazolam、CNS7056、remimazolam、propofol、gastroscope、enteroscope、gastrointestinal endoscopy、upper gastrointestinal endoscopy。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型為瑞馬唑侖和丙泊酚用于無痛胃腸鏡檢查的隨機對照試驗，語種限定為中文和英文。②研究對象為需要接受麻醉的無痛胃鏡、腸鏡、胃腸鏡患者，性別、年齡、國籍不限。③試驗組采用瑞馬唑侖為麻醉藥物，聯(lián)合或者不聯(lián)合阿片受體激動劑。對照組以丙泊酚為麻醉藥物且配伍相同的藥物。④結(jié)局指標(biāo)：給藥后患者的平均動脈壓(MAP)、心率(HR)變化情況，各組患者鎮(zhèn)靜成功率，低血壓、注射痛、呼吸抑制發(fā)生率，給藥后患者入睡時間(首次給藥后睫毛反射消失)、蘇醒時間(末次給藥后患者清醒時間)、達(dá)到離室標(biāo)準(zhǔn)時間(離開麻醉恢復(fù)室標(biāo)準(zhǔn)[3])。

1.2.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：①相關(guān)文獻(xiàn)質(zhì)量明顯偏低；②相關(guān)數(shù)據(jù)缺乏且無法與原研究者聯(lián)系獲得數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；③文獻(xiàn)綜述、動物試驗及非隨機對照試驗；④結(jié)局指標(biāo)不符合本研究要求；⑤語言類型非中、英文。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由評價者A、B遵循納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，閱讀納入研究的篇名、摘要等，剔除明顯無關(guān)聯(lián)的研究，獲得最終納入與排除情況。由2名評價者交叉核對，出現(xiàn)分歧則交由評價者C商榷；同時閱讀相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以免遺漏。提取納入研究的主要信息，如作者、年份、干預(yù)情況、樣本量、觀察指標(biāo)等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 由上述2名評估者獨立分析納入研究的偏倚風(fēng)險，并交換核查結(jié)論。使用Cochrane手冊建議的工具進(jìn)行偏倚風(fēng)險評價，內(nèi)容包括隨機法、分配隱藏、盲法實施、結(jié)果數(shù)據(jù)、選擇性報告結(jié)果、其他偏倚來源。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Rev Man 5.4統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行分析處理。使用比值比(OR)及95%可信區(qū)間(CI)計算二分類變量；用均數(shù)差(MD)及其95%CI表示連續(xù)變量。采用I2檢驗判斷納入研究間的異質(zhì)性，當(dāng)I2≤50%、P≥0.1 時認(rèn)為各研究間不存在顯著異質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；當(dāng)I2>50%且P<0.1時認(rèn)為各研究間存在顯著異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 通過檢索獲得文獻(xiàn)72篇，按照流程圖以及納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入文獻(xiàn)14篇[4-17]。文獻(xiàn)篩選流程圖見圖1，納入文獻(xiàn)基本信息見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 納入文獻(xiàn)均涉及“隨機”，其中11項研究[4,6-8,10-16]記錄了隨機的具體方案，5項研究[4,6,9-12,15]提及了分配隱藏，其余為不清楚風(fēng)險。所有研究的結(jié)局資料完整。納入文獻(xiàn)風(fēng)險偏倚見圖2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 循環(huán)指標(biāo)變化：6項研究[4-9]評估了給藥后患者血壓變化情況，共計548例，試驗組和對照組各274例，納入研究異質(zhì)性明顯(I2=95%，P<0.00001)，選擇隨機效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示麻醉誘導(dǎo)后瑞馬唑侖組MAP明顯高于丙泊酚組(MD=10.05，95%CI：3.93～16.18，P=0.001)，見圖3。5項研究[5-9]記錄了麻醉后患者HR變化情況，共計464例，試驗組和對照組各232例，納入研究間異質(zhì)性顯著(I2=97%，P<0.00001)，選擇隨機效應(yīng)模型，Meta分析顯示給藥后試驗組與對照組HR比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(MD=0.29，95%CI：-6.8～7.38，P=0.94)，在對其進(jìn)行敏感性分析并排除1項研究[9]后結(jié)果顯示，試驗組HR顯著高于對照組(MD=5.1，95%CI：0.43～9.76，P=0.03)，表明該項研究可能是異質(zhì)性來源，見圖4。9項研究[4,6-7,10-15]記錄了低血壓發(fā)生率，共計1446例患者，試驗組760例，對照組686例，各研究間異質(zhì)性較小(I2=36%，P=0.13)，選擇固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示瑞馬唑侖組低血壓發(fā)生率低于丙泊酚組(OR=0.25，95%CI：0.19～0.32，P<0.00001)，見圖5。

表1 納入文獻(xiàn)基本信息

圖2 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險圖

圖3 瑞馬唑侖與丙泊酚用于無痛胃腸鏡麻醉后MAP比較情況森林圖

圖5 瑞馬唑侖和丙泊酚用于無痛胃腸鏡麻醉低血壓發(fā)生率比較森林圖

2.3.2 鎮(zhèn)靜成功率：6項研究[4,6,11-12,14-15]報道記錄了鎮(zhèn)靜成功率，共計736例患者，試驗組386例，對照組350例，納入研究間異質(zhì)性不明顯(I2=0%，P=0.50)，選擇固定效應(yīng)模型分析，Meta分析結(jié)果顯示試驗組鎮(zhèn)靜成功率與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.12，95%CI：0.02～0.99，P=0.05)，見圖6。

圖6 瑞馬唑侖和丙泊酚用于無痛胃腸鏡鎮(zhèn)靜成功率比較的森林圖

2.3.3 呼吸抑制發(fā)生率：9項研究[4-8,10-11,13,16]報道了呼吸情況，共計1466例，試驗組754例，對照組712例，各研究間無明顯異質(zhì)性(I2=0%，P=0.77)，運用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示瑞馬唑侖組呼吸抑制發(fā)生率明顯低于丙泊酚組(OR=0.18，95%CI：0.12～0.29，P<0.00001)，見圖7。

圖7 瑞馬唑侖和丙泊酚用于無痛胃腸鏡比較呼吸抑制發(fā)生率的森林圖

2.3.4 入睡時間：9項研究[4-5,7-9,11,15-17]記錄了麻醉誘導(dǎo)后入睡時間情況，共計1098例，試驗組536例，對照組562例，納入文獻(xiàn)間異質(zhì)性較為顯著(I2=97%，P<0.00001)，選擇隨機效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示瑞馬唑侖組患者入睡時間與丙泊酚組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(MD=9.29，95%CI：-0.24～18.81，P=0.06)，見圖8。

2.3.5 蘇醒時間：11項研究[4-9,11,13-16]記錄了患者蘇醒時間，共計1278例，試驗組660例，對照組618例，納入文獻(xiàn)間異質(zhì)性較為顯著(I2=95%，P<0.00001)，選擇隨機效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示瑞馬唑侖組蘇醒時間明顯短于丙泊酚組(MD=-1.65，95%CI：-2.54～-0.76，P=0.0003)，見圖9。

圖9 瑞馬唑侖和丙泊酚用于無痛胃腸鏡比較蘇醒時間森林圖

2.3.6 達(dá)到離室標(biāo)準(zhǔn)時間：7項研究[5-8,11,13,17]記錄了患者離室時間情況，共計1002例，試驗組507例，對照組495例，納入文獻(xiàn)間異質(zhì)性較為顯著(I2=96%，P<0.00001)，選擇隨機效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示瑞馬唑侖組達(dá)到離室標(biāo)準(zhǔn)的時間明顯短于丙泊酚組(MD=-4.3，95%CI：-8.46～-0.13，P=0.04)，見圖10。

圖10 瑞馬唑侖和丙泊酚用于無痛胃腸鏡比較離室時間的森林圖

2.3.7 注射痛發(fā)生率：10項研究[4-6,8,10-15]記錄了注射痛發(fā)生情況，共計1358例，試驗組716例，對照組642例，納入文獻(xiàn)間未發(fā)現(xiàn)明顯異質(zhì)性(I2=0%，P=0.46)，選擇固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示瑞馬唑侖組注射痛發(fā)生率明顯低于丙泊酚組(OR=0.02，95%CI：0.01～0.05，P<0.00001)，見圖11。

2.4 發(fā)表偏倚分析 根據(jù)瑞馬唑侖和丙泊酚用于無痛胃腸鏡蘇醒時間比較結(jié)果繪制漏斗圖(圖12)，發(fā)現(xiàn)左右對稱不太良好，表明可能存在一定的發(fā)表偏倚。

3 討 論

本次Meta分析結(jié)果顯示，麻醉誘導(dǎo)后瑞馬唑侖組循環(huán)指標(biāo)、呼吸抑制及注射痛發(fā)生率、蘇醒時間明顯優(yōu)于丙泊酚組，而鎮(zhèn)靜成功率及入睡時間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。以上觀察指標(biāo)頗受臨床醫(yī)師的重視，其結(jié)果也提供了較高的指導(dǎo)價值。同時，基于瑞馬唑侖的藥代學(xué)、藥動學(xué)以及前期國內(nèi)外臨床研究，對于危重癥患者，如ICU長期機械通氣鎮(zhèn)靜、血流動力學(xué)不穩(wěn)、肝腎功等多器官功能障礙患者，瑞馬唑侖均能實現(xiàn)快速可逆的鎮(zhèn)靜，即使長時間輸注后也不會產(chǎn)生藥物蓄積、輸注綜合征等不良反應(yīng)[18]。

丙泊酚是臨床常用全麻藥之一，但由于對血管張力的抑制[1]，靜脈誘導(dǎo)后常出現(xiàn)血壓低、心率慢等不良反應(yīng)，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(ASA)分級越高，導(dǎo)致低血壓的可能性就越大[19]。這些不利事件不僅讓臨床醫(yī)師在使用丙泊酚時更加謹(jǐn)慎，更給圍手術(shù)期管理、患者蘇醒以及術(shù)后康復(fù)帶來了巨大挑戰(zhàn)。

圖11 瑞馬唑侖和丙泊酚用于無痛胃腸鏡比較注射痛發(fā)生率的森林圖

圖12 瑞馬唑侖和丙泊酚比較蘇醒時間的漏斗圖

本次Meta分析從循環(huán)指標(biāo)、鎮(zhèn)靜成功率、呼吸抑制、蘇醒時間等方面進(jìn)行了分析比較，結(jié)果都顯示瑞馬唑侖用于麻醉誘導(dǎo)鎮(zhèn)靜安全且有效，能夠平穩(wěn)地完成麻醉鎮(zhèn)靜，在一定程度上降低了圍手術(shù)期低血壓等不良事件的發(fā)生。目前使用的丙泊酚還存在注射痛等不良反應(yīng)[20-21]。有研究[22]認(rèn)為丙泊酚乳液包括水合狀態(tài)和脂質(zhì)包繞狀態(tài)，注射痛主要由水合狀態(tài)中丙泊酚的濃度較高引起。有文獻(xiàn)[23-24]報道該問題在國外成人的發(fā)生率為28%～90%，兒童為28%～85%，甚至可能更嚴(yán)重。一項對患者和麻醉醫(yī)師的問卷調(diào)查發(fā)現(xiàn)其發(fā)生率居第7位[25]，這無疑會增加成人和兒童的心理負(fù)擔(dān)，加重緊張、焦慮情緒，這些負(fù)面情緒在一定程度上會影響患者預(yù)后，甚至降低其生活質(zhì)量，繼而使其陷入不良循環(huán)[26]。王古巖[27]提出，麻醉醫(yī)生的圍手術(shù)期麻醉方案應(yīng)包括人文部分，著重消除患者圍手術(shù)期的恐懼、焦慮等不良心理反應(yīng)。本次Meta分析顯示，瑞馬唑侖組注射痛發(fā)生率明顯低于丙泊酚組，很好地解決了注射痛的發(fā)生及其帶來的困擾，也從人文角度緩解了患者的不良情緒。

瑞馬唑侖是一種酯基類藥物，與咪達(dá)唑侖不同之處在于分子結(jié)構(gòu)上的設(shè)計，在體內(nèi)被廣泛存在的組織羧酸酯酶迅速水解成一種非活性代謝物唑侖丙酸(CNS 7054)[2]，其代謝不依賴于器官功能。有研究[28]證實，手術(shù)時間的長短或瑞馬唑侖總劑量對術(shù)后蘇醒及拔管時間無影響，同時指出年齡并不是影響拔管時間或產(chǎn)生足夠鎮(zhèn)靜所需的穩(wěn)定輸注速率的因素，即年齡對瑞馬唑侖的藥代動力學(xué)并沒有影響[29]，這一潛在作用為老年患者麻醉提供了巨大的優(yōu)勢和臨床使用前景。研究[29]表明，瑞馬唑侖是普通人群用于圍手術(shù)期鎮(zhèn)靜的合適方案，即使有嚴(yán)重并發(fā)癥(ASA Ⅲ級)的患者，低劑量的瑞馬唑侖也是安全的。其次，瑞馬唑侖能夠被氟馬西尼拮抗逆轉(zhuǎn)，及時終止麻醉鎮(zhèn)靜，使患者的生命體征迅速恢復(fù)至基線水平。以上的各種特點為瑞馬唑侖的推廣及臨床危重患者的使用提供了無限的前景。另外，瑞馬唑侖目前在全麻插管的臨床研究數(shù)據(jù)較少，相較而言在無痛內(nèi)鏡方面稍多。一項Meta分析[30]比較了瑞馬唑侖、咪達(dá)唑侖、丙泊酚用于無痛內(nèi)鏡檢查方面的優(yōu)劣，結(jié)果表明瑞馬唑侖是一種安全有效的鎮(zhèn)靜藥，適用于內(nèi)鏡手術(shù)患者，其鎮(zhèn)靜效果顯著高于咪達(dá)唑侖，略低于異丙酚，但其對呼吸和循環(huán)的抑制作用小于上述藥物。

綜上所述，與丙泊酚相比，瑞馬唑侖用于無痛胃腸鏡檢查，血流動力學(xué)更穩(wěn)定，蘇醒時間和離室時間更短，注射痛、低血壓、呼吸抑制發(fā)生率更低，麻醉誘導(dǎo)的入睡時間和成功率相當(dāng)。但是本次分析也有一定的局限性：①由于納入文獻(xiàn)有限，尚需要更多的臨床研究證實；②對于危重癥患者的麻醉鎮(zhèn)靜及臨床應(yīng)用，需要后續(xù)對其進(jìn)行進(jìn)一步的高質(zhì)量研究分析；③瑞馬唑侖和丙泊酚的使用劑量以及復(fù)合藥物略有不同，最終結(jié)果可能會受到影響；④部分納入研究的質(zhì)量偏低，存在著一定的異質(zhì)性；⑤本次分析未能得出瑞馬唑侖的最佳使用劑量及給藥方式，但是基于瑞馬唑侖的藥代學(xué)和藥動學(xué)符合標(biāo)準(zhǔn)的藥物三室效應(yīng)模型，有人認(rèn)為靶控輸注可能更有利于瑞馬唑侖的使用；⑥因國外相關(guān)研究較少，故納入文獻(xiàn)大多為中文，英文僅有2篇。