王飛菲，解維星，呂文東，劉志航，范樹茂

(海利爾藥業(yè)集團股份有限公司，青島 266000)

懸浮劑是世界上公認的4 種環(huán)保劑型之一，是目前國家重點提倡的水基化劑型。農(nóng)藥懸浮劑是以水為分散介質(zhì)，含有分散劑、潤濕劑、防凍劑、消泡劑以及增稠劑，用濕法超微粉碎制備，使原藥均勻地分散在水中，使用的有害溶劑的用量大大減少，具有低毒性、易稀釋、不易燃、不易爆、易使用、易計量及對環(huán)境友好的特點[1]。

阿維菌素是一種兼具殺螨、殺蟲、殺線蟲的十六元大環(huán)內(nèi)酯殺蟲殺螨劑，由日本和美國首先發(fā)現(xiàn)并開發(fā)。阿維菌素具有胃毒和觸殺作用，無內(nèi)吸作用，但具有較強的滲透作用，作用機制是干擾節(jié)肢動物的神經(jīng)生理活動，刺激釋放γ-氨基丁酸抑制神經(jīng)傳導[2]。氟吡菌酰胺是拜耳研發(fā)的一款兼具殺菌、殺線蟲的殺菌劑，作用于線粒體呼吸電子傳遞鏈上的復合體Ⅱ[即琥珀酸脫氫酶(succinate dehydrogenase，SDH)或琥珀酸輔酶Q 還原酶(succinate-coenzymeQ reductase，SQR)]，起到抑制呼吸系統(tǒng)的作用[3]。

氟吡菌酰胺和阿維菌素復配防治根結線蟲，兼具有速效性和持效性，具有很好的協(xié)同增效作用，大大降低了單劑使用的成本。本文通過對潤濕分散劑、增稠劑、防凍劑以及研磨時間、鋯珠大小和重量等進行篩選，最終確定了4%阿維菌素·氟吡菌酰胺SC 的優(yōu)選配方和優(yōu)化加工工藝，制備出性能優(yōu)良的懸浮劑產(chǎn)品。

1 材料與方法

1.1 材料

96%阿維菌素原藥(齊魯制藥(內(nèi)蒙古)有限公司)；99%氟吡菌酰胺原藥(拜耳集團)；潤濕分散劑：分散劑G-50(山東德仕嘉科技有限公司)、9105(青島科諾化工有限公司)、1286(北京廣源益農(nóng)化學有限責任公司)，潤濕劑SC、FD、K36(阿澤雷斯國際貿(mào)易(上海)有限公司)，J-25(上海學卓精細化工有限公司)；增稠劑硅酸鎂鋁(蘇州國建慧投礦物新材料有限公司)，黃原膠(河南佰盈化工產(chǎn)品有限公司)；防凍劑甘油、丙二醇、尿素(河南振航化工產(chǎn)品有限公司)；有機硅類消泡劑630、AF.S-T050、TF.S-T080、CF.S580(邁圖高新材料(中國)有限公司)。

1.2 儀器

ISSMJ0.1-1 立式砂磨機、鋯珠(d=1.6 mm)(沈陽化工研究院)；HAAKE Viscotedter E-型旋轉(zhuǎn)黏度計(賽默飛世爾科技有限公司)；B-9200H 激光粒度儀(遼寧百特儀器分析公司)；Agilentl260 高效液相色譜儀、JA5003N 電子天平(上海精密科學儀器有限公司)；SPX-50B 生化培養(yǎng)箱(紹興蘇珀有限公司)；FE28-PH 計(梅特勒—托利多儀器有限公司)；冰箱(青島海爾股份有限公司)。

1.3 懸浮劑加工工藝

將阿維菌素、氟吡菌酰胺原藥、潤濕分散劑、防凍劑、消泡劑、增稠劑、水按配比稱量，采用濕法砂磨粉碎工藝，用乳化剪切機在2 000 r/min 下剪切1.5 min 加入160 g 鋯珠進行砂磨。達到要求的粒度后，加入剩余的增稠劑和水，進行剪切形成均相類白色懸浮液。

1.4 懸浮劑各性能指標測定

氟吡菌酰胺和阿維菌素有效成分的質(zhì)量分數(shù)測定采用高效液相色譜法，冷熱貯穩(wěn)定性、分散性、懸浮率、pH、黏度、持久起泡性、傾倒性的測定方法均參照懸浮劑性能指標檢測方法進行[4]。

1.5 田間藥效試驗

田間藥效試驗于2021 年4 月23 日在山東壽光黃瓜田中進行，將4%阿維菌素·氟吡菌酰胺懸浮劑與對照藥劑進行有效含量等比施用，使用單株澆灌的方式進行施藥。每小區(qū)定點10 棵，施藥25 d 后拔出觀察根結情況，根據(jù)以下標準及計算公式計算相對防效。

⑴根結分級標準如下：0 級：健康，無根結；1 級：0～10%根系有根結，但根結互不連接；2 級：11%～30%根系有根結，少數(shù)根結相互連接；3 級：31%～50%根系有根結，1/2 以下的根結相互連接，部分主側根變畸形；4 級：51%～75%根系有根結，1/2 以上的根結相互連接，部分主側根變畸形；5 級：75%以上根系有根結，多數(shù)根結相互連接，多數(shù)主側根變畸形。

⑵ 根結指數(shù)和相對防效計算如下：

2 結果與分析

2.1 潤濕分散劑的篩選

根據(jù)懸浮劑加工理論，對各種潤濕分散劑進行初步篩選。將分散劑和原藥混合研磨1.5 h 后過濾，并于(54±2) ℃熱貯14 d，測定各項指標結果見表1。

表1 潤濕分散劑篩選試驗中制劑各項指標測定結果

由表1 結果可知，9105、SC、K36 相對來說各項指標較好，各種表面活性劑析水率均比較高，所以考慮進行復配，該配方有效成分質(zhì)量分數(shù)較高，助劑用量不易過少。將上述表現(xiàn)較好的3 種助劑進行復配，總量定為6%進行篩選。所得制劑各項指標結果如表2。

由表2 可知，9105、SC 和K36 復配作為潤濕分散劑后，制備的制劑析水率顯著降低，懸浮率均達到90%以上，并且傾倒性合格，無絮凝現(xiàn)象。綜合考慮當9105∶SC∶K36 質(zhì)量比為2∶3∶1 時，制劑析水率最低，懸浮率均合格。故9105 用量為2%，SC用量為3%，K36 用量為1%為最優(yōu)潤濕分散劑組合。

表2 潤濕分散劑優(yōu)化選擇

2.2 防凍劑的篩選

懸浮劑為環(huán)保劑型體系，以水為連續(xù)相，在低溫環(huán)境下容易出現(xiàn)凍結的現(xiàn)象，所以配方開發(fā)中考慮凍融對體系穩(wěn)定性的影響，體系中一般需要加入防凍劑。本試驗對防凍劑進行了篩選，結果見表3。

表3 防凍劑的篩選

由表3 可知，丙二醇和甘油的防凍性能比較強，尿素稍微弱一些，在試驗過程中尿素的防凍效果重復性不強，同時以丙二醇作為防凍劑制備的制劑稍微出現(xiàn)析水現(xiàn)象，綜合穩(wěn)定性和價位，最終選擇甘油作為防凍劑，用量為5%。

2.3 增稠劑的篩選

黏度是影響懸浮劑體系穩(wěn)定性的重要因素之一。如果黏度過高，產(chǎn)品的流動性和分散性就會變差，導致灌裝和使用不便；反之如果黏度太低，則產(chǎn)品容易出現(xiàn)析水分層現(xiàn)象。為了使懸浮劑產(chǎn)品穩(wěn)定，需要加入適量的增稠劑來調(diào)節(jié)黏度。本試驗對增稠劑硅酸鎂鋁和黃原膠進行了篩選，結果見表4。

表4 增稠劑的篩選

由表4 可知，以黃原膠和硅酸鎂鋁復配制備的制劑更加穩(wěn)定。因此確定最優(yōu)增稠劑組合為黃原膠用量0.2%，硅酸鎂鋁用量1%。

2.4 消泡劑的篩選

懸浮劑在研磨過程中容易產(chǎn)生氣泡，影響體系的物理穩(wěn)定性，并且給生產(chǎn)和灌裝過程帶來困難，因此選擇適合的消泡劑是懸浮劑配方開發(fā)的重點之一。本試驗對消泡劑進行了篩選，結果見表5。

表5 消泡劑的篩選

由表5 結果可知，AF.S-T050 消泡效果較優(yōu)，價格也合適。最終選定消泡劑AF.S-T050，用量0.5%。

2.5 加工工藝優(yōu)化

懸浮劑加工過程中，加工工藝對于生產(chǎn)和配方穩(wěn)定起著至關重要的作用。研磨過程中粒徑大小以及粒徑分布對懸浮劑的品質(zhì)影響很大。本試驗通過對影響粒徑大小和分布的主要因素鋯珠直徑、用量以及研磨時間進行篩選優(yōu)化。

由圖1 結果可知，在相同質(zhì)量(160 g)鋯珠、相同研磨時間的情況下，1.0 mm 直徑的鋯珠研磨后的原藥中位徑D50始終小于1.2 mm 直徑的鋯珠的，從而最終確定采用1.0 mm 直徑的鋯珠。

圖1 鋯珠直徑對粒徑的影響

由圖2 結果可知，隨著鋯珠與制劑質(zhì)量比增大原藥中位徑呈現(xiàn)出一種下降的趨勢，而跨距呈現(xiàn)先下降后升高最后不變的趨勢，當鋯珠與制劑的質(zhì)量比為1∶1 時，跨距最小。跨距表征粒徑分布，跨距小，粒徑分布均勻，制劑穩(wěn)定性更好。故篩選鋯珠與制劑比例為1∶1。

圖2 鋯珠用量對粒徑的影響

由圖3 結果可知，隨著研磨時間的延長原藥中位徑逐漸減小最后不變，而跨距則是先下降后上升最后不變，平衡跨度與粒徑，最終選定研磨1.6 h 為最優(yōu)的研磨時間。

圖3 研磨時間對粒徑的影響

2.6 最優(yōu)配方組成及其理化性質(zhì)

通過以上對分散劑、增稠劑、消泡劑、防凍劑以及工藝的篩選。最終得出4%阿維菌素·氟吡菌酰胺SC (3∶1)最佳配方：潤濕分散劑9105 2%，SC 3%，K36 1%，增稠劑硅酸鎂鋁1%，黃原膠0.2%，抗凍劑甘油5%，消泡劑AF.S-T050 0.5%，最后水補齊至100%。最佳工藝為：鋯珠直徑為1.0 mm，鋯珠與制劑質(zhì)量比為1:1，研磨時間為1.6 h。

由表6 結果可知，研究的4%阿維菌素·氟吡菌酰胺懸浮劑的各項性能指標均符合國家標準。

表6 4%阿維菌素·氟吡菌酰胺SC 懸浮劑質(zhì)量技術指標

2.7 田間藥效

由表7 結果可知，生測試驗4%阿維菌素·氟吡菌酰胺懸浮劑對黃瓜根結線蟲防治效果均可以達到90%以上，防效明顯優(yōu)于對照藥劑41.7%氟吡菌酰胺懸浮劑和1.8%阿維菌素乳油。

表7 4%阿維菌素·氟吡菌酰胺懸浮劑對黃瓜根結線蟲田間藥效試驗結果

3 結 論

本試驗通過大量的配方和工藝篩選試驗，確定了4%阿維菌素·氟吡菌酰胺懸浮劑的最佳配方和工藝。該懸浮劑的配方穩(wěn)定性強，加工工藝簡單易操作，各項性能指標均符合懸浮劑的標準。4%阿維菌素·氟吡菌酰胺懸浮劑防治黃瓜根結線蟲效果優(yōu)異，為對環(huán)境安全的綠色劑型。阿維菌素和氟吡菌酰胺復配懸浮劑防治根結線蟲具有良好的市場競爭力和推廣應用價值。