林先茂

【摘要】? 目的? 探討鹽酸西替利嗪滴劑聯(lián)合孟魯司特鈉咀嚼片治療咳嗽變異性哮喘（CVA）患兒的臨床效果，分析其對(duì)血清指標(biāo)學(xué)的影響。方法? 選擇2020年3月-2021年3月醫(yī)院CVA患兒90例作為研究對(duì)象，根據(jù)組間性別、年齡、病程等基本資料均衡可比的原分為觀察組與對(duì)照組，每組45例。對(duì)照組采用鹽酸西替利嗪滴劑治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合孟魯司特鈉咀嚼片治療，對(duì)比兩組臨床療效及血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1（TIMP-1）水平及治療前后的血清炎癥因子水平、癥狀緩解時(shí)間及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果? 觀察組治療總有效率較對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組治療后血清MMP-9、MMP-2、TIMP-1水平均較對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組治療后血清轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）水平較對(duì)照組高，白細(xì)胞介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平均較對(duì)照組低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組咳嗽緩解、咳嗽消失時(shí)間均較對(duì)照組短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論? 針對(duì)CVA患兒，采用鹽酸西替利嗪滴劑與孟魯司特鈉咀嚼片聯(lián)合治療效果好，能降低血清MMP-9、MMP-2、TIMP-1水平，改善炎癥因子水平，加速癥狀消退。

【關(guān)鍵詞】? ?咳嗽變異性哮喘;鹽酸西替利嗪滴劑;孟魯司特鈉咀嚼片;血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9;基質(zhì)金屬蛋白酶-2;基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1

中圖分類號(hào)? R725.6? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼? A? ? 文章編號(hào)? 1671-0223（2022）19--04

咳嗽變異性哮喘（CVA）實(shí)為一種比較常見(jiàn)且特殊的支氣管哮喘，其發(fā)病者多為兒童，呼吸道炎癥刺激為其典型病理表現(xiàn)，病情易反復(fù)，因而較大程度影響著患兒的生活、學(xué)習(xí)。需要指出的是，哮喘有著比較復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制，有研究指出，在CVA患兒當(dāng)中，63%伴有支原體感染情況[1]。因此，支原體感染是此病發(fā)生、進(jìn)展的主要誘因。另有報(bào)道強(qiáng)調(diào)，在CVA發(fā)病機(jī)制中，起到關(guān)鍵作用的是慢性氣道炎癥及不可逆性氣道重構(gòu)[2]，其中，血清基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）及基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1（TIMP-1）是引起CVA患兒慢性炎癥、氣道重構(gòu)的常見(jiàn)誘因。因CVA癥狀不典型，常被錯(cuò)誤診斷為上呼吸道感染、急性支氣管炎等，從而錯(cuò)失最佳治療時(shí)機(jī)，使病情加重。孟魯司特鈉是一種半胱氨酰白三烯受體1（Cys LT1）拮抗劑，對(duì)白三烯受體的活性具有阻斷作用，因而有助于患兒起到高反應(yīng)性的緩解。鹽酸西替利嗪是一種選擇性組胺H1受體拮抗劑，能夠快速抑制過(guò)敏反應(yīng)，達(dá)到緩解癥狀的目的。本研究針對(duì)CVA患兒，給予鹽酸西替利嗪滴劑聯(lián)合孟魯司特鈉咀嚼片治療，觀察其臨床效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1? 對(duì)象與方法

1.1? 研究對(duì)象

選擇2020年3月-2021年3月醫(yī)院CVA患兒90例作為研究對(duì)象，根據(jù)組間性別、年齡、病程等基本資料均衡可比的原分為觀察組與對(duì)照組，每組45例。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》中CVA診斷標(biāo)準(zhǔn)[3];近期沒(méi)有藥物治療經(jīng)歷，如支氣管擴(kuò)張劑、糖皮質(zhì)激素等;均沒(méi)有器質(zhì)性病變。排除標(biāo)準(zhǔn)：由其他因素引起頑固性咳嗽;先天性肺功能異?；虿蝗?對(duì)所用藥過(guò)敏;嚴(yán)重全身性感染。對(duì)照組45例，病程1～6個(gè)月，平均4.02±0.78個(gè)月;年齡3～11歲，平均7.56±1.05歲;男25例，女20例。觀察組病程1～6個(gè)月，平均4.05±0.74個(gè)月;年齡3～10歲，平均7.52±1.02歲;男24例，女21例。兩組上述數(shù)據(jù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）?；颊邔?duì)本研究均知情同意，且本研究已得到倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2? 治療方法

1.2.1? 對(duì)照組? 單純給予鹽酸西替利嗪滴劑（成都民意制藥有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000723，規(guī)格：10ml∶0.1g）口服治療，每次5mg，1次/d。連續(xù)治療3個(gè)月。

1.2.2? 觀察組? 在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用孟魯司特鈉咀嚼片（魯南貝特制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20083330，規(guī)格：5mg×12片）口服，每次4mg，每日1次（睡前嚼服）。連續(xù)治療3個(gè)月。

1.3? 觀察指標(biāo)

（1）療效：治療1周后，癥狀已消失，將刺激性氣體吸入后，沒(méi)有出現(xiàn)咳嗽癥狀，3個(gè)月內(nèi)沒(méi)有出現(xiàn)復(fù)發(fā)情況，即顯效;治療1周后，咳嗽癥狀有顯著改善，且在1個(gè)月內(nèi)消失，3個(gè)月內(nèi)沒(méi)有復(fù)發(fā)，即有效;未滿足咳嗽癥狀未改善，或出現(xiàn)加重情況，即無(wú)效[4]?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/觀察例數(shù)×100%。

（2）血清指標(biāo)：分別在治療前及治療3個(gè)月時(shí)，對(duì)兩組的血清MMP-9、MMP-2、TIMP-1水平進(jìn)行測(cè)定，在患兒空腹?fàn)顟B(tài)下，抽取靜脈血4ml，進(jìn)行離心處理（3000r/min，時(shí)間15min），分離血清，置于低溫箱（-50℃）中待測(cè)，用酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)上述指標(biāo)進(jìn)行測(cè)定，選用美國(guó)R&D Systems公司生產(chǎn)的試劑盒，依據(jù)說(shuō)明書(shū)展開(kāi)各項(xiàng)操作。

（3）血清炎癥因子：操作方法同上，測(cè)定兩組治療前、后的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。

（4）癥狀消退時(shí)間：即咳嗽消失時(shí)間、咳嗽緩解時(shí)間。

（5）不良反應(yīng)：如心悸、頭暈、口干及嗜睡等。

1.4? 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，臨床療效與不良反應(yīng)計(jì)算百分率，組間率比較采用χ2檢驗(yàn);其余計(jì)量資料用“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”表示，組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1? 兩組臨床療效比較

觀察組治療總有效率為97.78%，高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2? 兩組血清指標(biāo)對(duì)比

治療前，兩組血清MMP-9、MMP-2、TIMP-1水平對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療3個(gè)月時(shí)，兩組上述指標(biāo)水平與治療前相比較均大幅度降低，而觀察組較之對(duì)照組，降幅更大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.3? 兩組血清炎癥因子水平比較

治療前，兩組血清IL-8、TNF-α、TGF-β1水平經(jīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;而在治療后，兩組上述指標(biāo)水平較治療前，TGF-β1水平明顯升高，而IL-8、TNF-α水平顯著降低，且觀察組較之對(duì)照組更為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.4? 兩組癥狀緩解時(shí)間對(duì)比

治療后，觀察組的咳嗽緩解、咳嗽消失時(shí)間均短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表4。

2.5? 兩組不良反應(yīng)情況對(duì)比

治療后，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表5。

3? 討論

CVA多指患兒長(zhǎng)期有咳嗽癥狀，當(dāng)前有關(guān)此病的發(fā)病機(jī)制仍未明了，許多學(xué)者強(qiáng)調(diào)，CVA在具體的病理、生理基礎(chǔ)方面，與典型哮喘相似，在其發(fā)生、進(jìn)展中，許多炎癥細(xì)菌均參與其中，如嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞等，突出表現(xiàn)為持續(xù)性氣道高反應(yīng)、氣道慢性非特異性炎癥等，因而患兒通常會(huì)出現(xiàn)血管擴(kuò)張、氣道痙攣等癥狀[5]。需要指出的是，許多患兒所伴有的咳嗽癥狀，在晚間更甚，另外，此癥狀同樣會(huì)由于刺激性氣體、運(yùn)動(dòng)等因素的刺激，而出現(xiàn)加重情況，如果未能得到及時(shí)、有效治療，那么便會(huì)使病情加重，容易誘發(fā)典型哮喘，降低患兒生存質(zhì)量。有研究指出，CVA的發(fā)病可能與支氣管上皮受損，迷走神經(jīng)末梢感受器由于受到刺激，從而出現(xiàn)局部性的氣管收縮，對(duì)末梢咳嗽感受器官造成刺激，從而引發(fā)咳嗽反射[6]。有研究發(fā)現(xiàn)，誘發(fā)哮喘的炎性介質(zhì)多為不耐熱腸毒素（LT），且以LTD4、LTC4的形式存在于患兒肺部，都能夠誘發(fā)哮喘;另外，在推動(dòng)炎性細(xì)胞聚集過(guò)程中，可以對(duì)氣道平滑肌進(jìn)行收縮，促進(jìn)血管通透性的增加，且還會(huì)引起氣道重塑、氣道高反應(yīng)[7]。有報(bào)道指出，半胱氨酸白三烯受體（CysLTR）的拮抗藥能夠?qū)ysLT1發(fā)生比較明顯的選擇性作用，可以對(duì)LTD4、LTC4所產(chǎn)生的生理效應(yīng)進(jìn)行有效抑制，從而對(duì)LT與其受體結(jié)合進(jìn)行抑制，改善平滑肌痙攣，緩解黏膜水腫，促進(jìn)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)氣道壁的減少，減少氣道分泌物[8]。

當(dāng)前，臨床多采用藥物治療此病，如孟魯司特鈉、鹽酸西替利嗪及半胱氨酸等，但究竟哪種效果效果最佳，臨床尚無(wú)確切定論。有報(bào)道強(qiáng)調(diào)，采用多藥物聯(lián)合治療CVA，效果優(yōu)于單一用藥[9]。本研究采用鹽酸西替利嗪滴劑與孟魯司特鈉咀嚼片聯(lián)合治療CVA患兒，孟魯司特鈉咀嚼片實(shí)為一種特異性白三烯受體拮抗劑，其不僅能夠?qū)Π兹┑姆磻?yīng)活性進(jìn)行抑制，而且還能阻斷其合成，此外，針對(duì)由血小板活化因子所引起的支氣管痙攣，以及由抗原激發(fā)所造成的氣道高反應(yīng)性等，均有不錯(cuò)的抑制作用。所以，孟魯司特鈉除了有抗炎作用外，還能抑制炎癥介質(zhì)的釋放，有舒張支氣管，減輕癥狀的效果。而對(duì)于鹽酸西替利嗪而言，其作為一種組胺H1受體拮抗劑，不通過(guò)血腦屏障，在用藥0.5～1h后，便能夠達(dá)到濃度峰值，且用藥1次，抑制過(guò)敏反應(yīng)的作用便能持續(xù)24h;另外，此藥還能夠抑制肥大細(xì)胞顆粒、嗜酸細(xì)胞等，降低氣道高反應(yīng)性，緩解咳嗽癥狀。兩種藥物聯(lián)合，能夠發(fā)揮協(xié)同作用，且用藥方便。從本文結(jié)果可知，觀察組總有效率較對(duì)照組高。表明這兩種藥物聯(lián)合對(duì)CVA患兒進(jìn)行治療，效果更好。

血清MMP-9、MMP-2、TIMP-1均為氣道重塑中的關(guān)鍵細(xì)胞外基質(zhì)代謝限速酶，MMP-9、MMP-2可以對(duì)基質(zhì)進(jìn)行快速降解，而TIMP-1能阻斷MMP-9、MMP-2的活性，且還能誘導(dǎo)氣道重塑[10]。本研究結(jié)果顯示，治療3個(gè)月后，觀察組上述指標(biāo)水平均較對(duì)照組低，提示聯(lián)合用藥在恢復(fù)細(xì)胞外基質(zhì)沉積及降解平衡上，有突出效果，對(duì)氣道重塑進(jìn)展有良好的抑制作用。TNF-α、TGF-β1、IL-8均為典型的炎癥介質(zhì)，其與哮喘患者的炎癥反應(yīng)之間存在緊密關(guān)聯(lián)。TNF-α實(shí)為一種致炎細(xì)胞因子;TGF-β1實(shí)為一種多向性細(xì)胞因子，通常以自分泌方式經(jīng)細(xì)胞表面的受體信號(hào)途徑，對(duì)細(xì)胞的增殖、分化與凋亡進(jìn)行調(diào)節(jié)，對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的合成以及創(chuàng)傷的修復(fù)等均有調(diào)節(jié)作用;IL-8是一種趨化因子家族的細(xì)胞因子，當(dāng)受細(xì)菌、病毒侵襲時(shí)，其在機(jī)體中的水平會(huì)升高。本研究中，觀察組治療后的TGF-β1水平更高，而IL-8、TNF-α水平更低，表明鹽酸西替利嗪滴劑與孟魯司特鈉咀嚼片聯(lián)合治療，可改善血清炎癥因子水平。另外，較之對(duì)照組，觀察組咳嗽緩解、咳嗽消失時(shí)間更短，表明聯(lián)合用藥能夠加速患兒的癥狀消退時(shí)間，并且用藥安全性高。

綜上，鹽酸西替利嗪滴劑與孟魯司特鈉咀嚼片聯(lián)合治療CVA患兒，效果理想，有助于血清MMP-9、MMP-2、TIMP-1水平的降低，并且還能改善血清炎癥因子水平，加速癥狀消退，用藥安全性高。

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[2022-03-17收稿]

作者單位：571500? 海南省萬(wàn)寧市人民醫(yī)院兒科