陳靜茹 邵勤 王淼 吳斌

【關(guān)鍵詞】 原發(fā)性干燥綜合征;溶血性貧血;系統(tǒng)損害;醫(yī)案

原發(fā)性干燥綜合征（primary Sj?gren's syndrome，pSS）是一種以淋巴細(xì)胞增殖及進(jìn)行性外分泌腺體損傷為特征的慢性炎癥性自身免疫性疾病，除有唾液腺、淚腺功能受損外，可伴有多臟器、多系統(tǒng)受累[1]。其中血液系統(tǒng)受累的pSS在臨床中常見，但繼發(fā)免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemia，AIHA）者少見[2]，且同時合并血液系統(tǒng)、肝臟、肺部、甲狀腺等多器官受累者更為罕見。筆者診治1例以溶血性貧血為突出表現(xiàn)的pSS合并多系統(tǒng)損害患者，現(xiàn)報道如下。

1 病例資料

患者，女，44歲，2021年2月22日就診。以腹脹伴間斷乏力10個月為主訴?；颊?0個月前無明顯誘因出現(xiàn)腹脹，伴間斷乏力，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院。查腹部CT提示肝硬化、脾大，血常規(guī)示血紅蛋白99 g·L-1，自身肝原抗體譜示抗核抗體陽性（1∶1000），病原學(xué)檢測陰性，診斷為自身免疫性肝硬化、脾大、輕度貧血。予醋酸潑尼松片抗炎及保肝、護(hù)胃等對癥處理后，上述癥狀無明顯緩解，復(fù)查血常規(guī)示血紅蛋白68 g·L-1，遂至重慶市中醫(yī)院肝病科住院治療。入院癥見：腹脹，以左上腹脹滿不適為甚，間斷乏力，稍有口干，無明顯眼干，大小便正常。查體：神志清楚，精神稍弱，慢病面容，貧血貌，口腔多發(fā)齲齒，全身未見淤點淤斑，雙肺未聞及干濕啰音，腹稍膨隆，脾臟肋下約10 cm可捫及，未超過臍水平線及前正中線，邊緣圓鈍，質(zhì)中，無觸痛。否認(rèn)飲酒、血吸蟲感染、病毒性肝炎史。實驗室檢查：白細(xì)胞1.81×109·L-1，淋巴細(xì)胞1.28×109·L-1，紅細(xì)胞1.45×1012·L-1，血紅蛋白47 g·L-1，血小板77×109·L-1;谷丙轉(zhuǎn)氨酶49 U·L-1，谷草轉(zhuǎn)氨酶48 U·L-1，乳酸脫氫酶311 U·L-1，總膽紅素34.5 μmol·L-1，間接膽紅素26.6 μmol·L-1，白蛋白23.4 U·L-1，白蛋白/球蛋白0.38;D-二聚體1.48 mg·L-1，纖維蛋白原1.18 g·L-1;促甲狀腺激素12.017 mIU·L-1，游離三碘甲狀原氨酸2.71 pmol·L-1，游離四碘甲狀原氨酸10.09 pmol·L-1;血型為A型Rh陽性。輸血相容性檢測：篩選細(xì)胞陽性，直接抗人球蛋白試驗（+++）。血涂片染色偶見有核紅細(xì)胞，網(wǎng)織紅細(xì)胞5.41%?？购丝贵w譜：ANA（1∶1000 核顆粒型），抗U1-nRNP抗體（+），抗SSA抗體（+++），抗Ro-52抗體（+++），抗SSB抗體（+++）。免疫球蛋白IgG 46.47 g·L-1，補體C3?0.31 g·L-1，補體C4 0.06 g·L-1，抗ds-DNA抗體、抗Sm抗體、抗線粒體抗體、MPO、PR3、p-ANCA、c-ANCA、抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物陰性。大便常規(guī)及OB試驗、血葉酸、維生素B12、鐵蛋白陰性，病毒性肝炎檢驗、甲狀腺抗體未見明顯異常。骨髓穿刺活檢示：增生性骨髓象。流式細(xì)胞學(xué)示：淋巴細(xì)胞表型未見異常。胸部CT示：雙肺多發(fā)感染性病變;雙肺多發(fā)肺氣囊，并右肺上葉前段支氣管擴張、雙肺多發(fā)小結(jié)節(jié)。腹部CT示：肝臟符合肝硬化表現(xiàn)，門脈高壓形成，門靜脈栓子可能、脾大（厚約7.2 cm，長約20.0 cm）、腹腔少量積液。胃鏡示：食管靜脈曲張（中度）。布加氏綜合征彩超篩查示：門靜脈高壓，門靜脈增寬，脾大伴脾靜脈增寬，腸系膜上靜脈增寬伴栓子形成;下腔靜脈及肝靜脈未見明顯狹窄與擴張。診斷為自身免疫性肝炎后肝硬化、溶血性貧血（重度）、結(jié)締組織病待查。遂轉(zhuǎn)入風(fēng)濕科進(jìn)一步治療，考慮pSS可能性大，完善淚液流率試驗：右0 mL·（5 min）-1，左0 mL·（5 min）-1。唾液流率試驗：0 mL·（15 min）-1。唇腺活檢示：腺泡周圍見灶性淋巴細(xì)胞浸潤[ > 50個·（4 mm）-2]。患者有口干表現(xiàn)，且Schirmer試驗、唾液流率試驗陽性，唇腺活檢陽性，存在ANA、抗SSA抗體、抗Ro-52抗體、抗SSB抗體多個特異性抗體強陽性，肺部特異性影像學(xué)表現(xiàn)亦符合pSS肺損害征象?；颊遬SS診斷明確，而血液系統(tǒng)、肝臟、肺部及甲狀腺是其常累及的腺體外臟器損害，且沒有直接證據(jù)符合另一種結(jié)締組織病的分類標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)“一元論”診斷思維，歸納診斷：①原發(fā)性干燥綜合征;②繼發(fā)血液系統(tǒng)損害;③繼發(fā)肝損害;④繼發(fā)肺部損害。

治療予甲潑尼龍80 mg，每日1次。2 d后復(fù)查血紅蛋白下降至36 g·L-1，同時伴血壓下降，予A型去白懸浮紅細(xì)胞2 U輸注1次，以糾正貧血改善容量;并將甲潑尼龍加量至120 mg（每日1次），加用環(huán)磷酰胺0.2 g（隔日1次，累計1.0 g），重組人粒細(xì)胞刺激因子150 μg（皮下注射）改善中性粒細(xì)胞減少，甘草酸苷注射液60 mL保肝抗炎，人血白蛋白注射液100 mL靜脈滴注補充白蛋白，左甲狀腺素鈉片25 μg（每日1次）補充甲狀腺激素。治療5 d后，患者乏力、腹脹等一般情況較前好轉(zhuǎn)，復(fù)查血常規(guī)示：白細(xì)胞3.81×109·L-1，中性粒細(xì)胞3.05×109·L-1，紅細(xì)胞1.79×1012·L-1，血紅蛋白63 g·L-1，血小板65×109·L-1。復(fù)查肝功能、膽紅素、甲狀腺功能恢復(fù)正常。遂甲潑尼龍減至80 mg（每日1次），患者自覺病情好轉(zhuǎn)，要求出院。予醋酸潑尼松60 mg（每日1次）抗炎，白芍總苷0.6 g（每日3次）抑制免疫。3個月后電話隨訪，患者醋酸潑尼松逐漸減量至10 mg（每日1次）維持治療。復(fù)查血常規(guī)示：白細(xì)胞3.19×109·L-1，中性粒細(xì)胞2.97×109·L-1，紅細(xì)胞1.97×1012·L-1，血紅蛋白88 g·L-1，血小板75×109·L-1。

2 討 論

2.1 pSS易致多系統(tǒng)損害 筆者報道1例表現(xiàn)以溶血性貧血為突出特征，同時合并血液系統(tǒng)、肝臟、肺部、甲狀腺多系統(tǒng)受累的pSS患者。pSS是一種因免疫穩(wěn)態(tài)紊亂引起的系統(tǒng)性疾病，中年女性多發(fā)，除常見的口眼干燥癥外，約有1/2的患者存在腺外疾病[3]。AIHA是由針對自身紅細(xì)胞表面抗原的自身抗體引起的，由活化補體介導(dǎo)的血管內(nèi)溶血或由脾臟和肝臟中的紅細(xì)胞與自身抗體的復(fù)合物破壞引起的血管外溶血[4]。AIHA在結(jié)締組織病中常見于系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）[5]，但本例患者抗ds-DNA抗體、

抗Sm抗體、抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物陰性，無SLE活動的征象，故不考慮SLE繼發(fā)的血液系統(tǒng)損害。在AIHA中，自身抗體對紅細(xì)胞的破壞可能突然發(fā)生，也可能逐漸發(fā)展，因此，部分AIHA患者可能沒有癥狀，尤其是當(dāng)紅細(xì)胞破壞輕微且逐漸發(fā)展時。因此，在臨床中當(dāng)pSS患者出現(xiàn)貧血進(jìn)行性加重，骨髓活檢排除血液系統(tǒng)疾病時，應(yīng)當(dāng)考慮合并AIHA可能。pSS繼發(fā)血液系統(tǒng)受損中，10%～30%的pSS患者可出現(xiàn)白細(xì)胞減少。有研究顯示，伴白細(xì)胞減少，特別是CD4+ T淋巴細(xì)胞減少的pSS患者抗SSA抗體和抗SSB抗體陽性率高于白細(xì)胞正常患者，提示上述抗體可能與pSS白細(xì)胞減少有關(guān)，具體機制可能與這些自身抗體和白細(xì)胞表面結(jié)合，導(dǎo)致白細(xì)胞破壞有關(guān)。此外，5%～15%的pSS患者會出現(xiàn)血小板減少。先前的研究表明，伴有血小板減少的pSS患者自身抗體的發(fā)生率高于血小板計數(shù)正常者[6]，這表明自身抗體在血小板減少癥發(fā)病機制中的作用可能是通過直接抑制巨核細(xì)胞的成熟或中斷血小板生成素的功能。另有研究認(rèn)為，pSS患者的脾大和存在抗SSB抗體可能是血小板減少的原因[7-8]。除血液系統(tǒng)損害外，肝損害是pSS常見的并發(fā)癥之一。國內(nèi)外研究顯示，pSS肝損害的發(fā)生率為5%～35%[9]，其中pSS肝損害與Ⅰ型自身免疫性肝炎（AIH）的臨床表現(xiàn)存在重疊，國際上對此亦無統(tǒng)一定論，兩者有時不易區(qū)別。由于患者一般情況差，無法行肝穿刺活檢進(jìn)一步明確診斷，故是否合并AIH仍值得商榷。肺部損害是pSS并發(fā)癥之一，約16%的pSS患者存在肺部損害，高達(dá)65%的無癥狀pSS患者存在肺部影像學(xué)異常[10]，因此，胸部CT在pSS輔助診斷中有重要意義。甲狀腺功能異常也是pSS患者的常見合并癥。國內(nèi)一項小型研究發(fā)現(xiàn)，81例pSS患者中合并甲狀腺功能異常31例（38.3%）[11]，其中以亞臨床甲狀腺功能減退最常見。對于pSS患者即使無甲狀腺功能減退的臨床表現(xiàn)，也應(yīng)及時篩查甲狀腺功能，及早診治。此外，中性粒細(xì)胞減少、低補體C3血癥、高冷球蛋白血癥和脾大皆是pSS并發(fā)淋巴瘤的高危因素[12-13]。盡管本例患者目前無淋巴瘤的臨床證據(jù)，但并發(fā)淋巴瘤的風(fēng)險遠(yuǎn)高于常人[14]，應(yīng)對其進(jìn)行長期隨訪。

2.2 復(fù)雜病情與治療平衡點的把握 對于pSS多系統(tǒng)損害者應(yīng)給予全身性治療，一般遵循糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和生物制劑的順序（或聯(lián)合）使用[15]。對于繼發(fā)AIHA患者，除控制原發(fā)病外，治療方案主要為支持治療、糖皮質(zhì)激素以及免疫抑制劑、利妥昔單抗、脾切除等二線治療手段[16]。AIHA由于存在自身抗體，交叉配血難度大，同種抗體致溶血性輸血反應(yīng)的風(fēng)險大，應(yīng)盡量避免或減少輸血[17]。本例患者病程中血紅蛋白最低至36 g·L-1，且出現(xiàn)血壓下降的情況，評估風(fēng)險后在糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺輸注的情況下予A型去白懸浮紅細(xì)胞2 U輸注1次，以糾正貧血。對于輸血前是否有必要使用糖皮質(zhì)激素降低輸血反應(yīng)，目前尚無定論，但并未被禁用，因為糖皮質(zhì)激素通常是治療原發(fā)病的藥物之一。對于急性重型AIHA患者，指南推薦使用甲潑尼龍100～120 mg·d-1，有效者醋酸潑尼松劑量在4周內(nèi)可遞減至20～30 mg·d-1，以后每月遞減，在此過程中需密切監(jiān)測血紅蛋白水平及網(wǎng)織紅細(xì)胞變化。本例患者存在血小板減少、凝血功能異常且合并中度食管胃底靜脈曲張，使用大劑量糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致消化道出血風(fēng)險大，予質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防的同時，需密切關(guān)注患者消化道癥狀[18]。一旦有出血征兆，立即予以干預(yù)。免疫抑制劑目前主要用于治療pSS腺外表現(xiàn)，并可針對器官特異性受累而定制[19]，對于pSS合并AIHA，免疫抑制劑一般需與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用。其中環(huán)磷酰胺能抑制T細(xì)胞和B細(xì)胞的產(chǎn)生及作用，消除自身免疫抗體產(chǎn)生，達(dá)到調(diào)節(jié)免疫功能的作用[20];但環(huán)磷酰胺常見骨髓抑制的不良反應(yīng)。本例患者本身存在白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞減少的情況，使用環(huán)磷酰胺可能加重患者骨髓抑制的情況，在治療過程中予重組人粒細(xì)胞刺激因子改善中性粒細(xì)胞減少，治療后患者中性粒細(xì)胞較前無明顯下降。目前研究表明，白芍總苷在改善pSS口干癥狀方面發(fā)揮了一定作用，因此患者出院后序貫以白芍總苷抑制免疫。此外，目前利妥昔單抗是治療AIHA的二線首選方法。英國一項研究發(fā)現(xiàn)，利妥昔單抗治療AIHA的總有效率為79%[21]。另一項研究發(fā)現(xiàn)，接受利妥昔單抗治療的364例AIHA患者中有38例（14%）發(fā)生了不良事件，包括18例嚴(yán)重感染，25%～50%的患者會在2～3年內(nèi)復(fù)發(fā)[22]。且利妥昔單抗價格較為昂貴，本例患者因個人經(jīng)濟原因無法承擔(dān)。脾切除術(shù)亦是AIHA的二線治療方案之一，但脾切除術(shù)術(shù)后感染和血栓的并發(fā)癥是眾所周知的[23]。本例患者同時合并肝硬化、脾大、脾功能亢進(jìn)，有脾切除手術(shù)指征，但患者重度溶血性貧血難以糾正，輸血風(fēng)險大，且腹部CT提示患者腸系膜靜脈血栓存在，手術(shù)及麻醉風(fēng)險極高，無法耐受手術(shù)。

綜上所述，pSS是一組高度異質(zhì)性的系統(tǒng)性自身免疫性疾病，臨床表現(xiàn)多樣，累及多器官、多系統(tǒng)。本臨床案例通過對pSS患者進(jìn)行詳細(xì)的專科查體、生化檢驗及病理活檢，可以及時評估有無多系統(tǒng)受累，更加全面地認(rèn)識pSS，著眼于pSS其他系統(tǒng)之間的聯(lián)系，把握pSS合并多系統(tǒng)損害治療上的平衡點，找準(zhǔn)各項治療切入的時間窗口，控制原發(fā)疾病的活動，減緩病情的進(jìn)展，以改善患者預(yù)后，提高生活質(zhì)量。

參考文獻(xiàn)

[1] 張文，厲小梅，徐東，等.原發(fā)性干燥綜合征診療規(guī)范[J].中華內(nèi)科雜志，2020，59（4）：269-276.

[2] QIAO L，CHEN J，LENG X，et al.Agranulocytosis and mixed-type autoimmune hemolytic anemia in primary Sj?gren's syndrome：a case report and review of the literature[J].Int J Rheum Dis，2016，19（12）：1351-1353.

[3] BRITO-ZER?N P，ACAR-DENIZLI N，NG WF，et al.Epidemiological profile and north-south gradient driving baseline systemic involvement of primary Sj?gren's syndrome[J].Rheumatology（Oxford），2020，59（9）：2350-2359.

[4] HILL A，HILL QA.Autoimmune hemolytic anemia[J].Hematology Am Soc Hematol Educ Program，2018，2018（1）：382-389.

[5] BASS GF，TUSCANO ET，TUSCANO JM.Diagnosis and classification of autoimmune hemolytic anemia[J].Autoimmun Rev，2014，13（4/5）：560-564.

[6] ALSHARHAN L，JR LHB.Membranous nephropathy：core curriculum 2021[J].Am J Kidney Dis，2021，77（3）：440-453.

[7] ALUNNO A，CARUBBI F，BISTONI O，et al.Novel therapeutic strategies in primary Sj?gren's syndrome[J].Isr Med Assoc J，2017，19（9）：576-580.

[8] XU X，GENG L，CHEN C，et al.Olfactory impairment in patients with primary Sj?gren's syndrome and its correlation with organ involvement and immunological abnormalities[J].Arthritis Res Ther，2021，23（1）：250-270.

[9] TASNEEM AA，LUCK NH.Autoimmune hepatitis clinical characteristics and predictors of biochemical response to treatment[J].J Transl Int Med，2020，8（2）：106-111.

[10] LEE AS，HAL SR，MORLAND HK，et al.Consensus guidelines for evaluation and management of pulmonary disease in Sj?gren's[J].Chest，2021，159（2）：683-698.

[11] 趙美君.原發(fā)性干燥綜合征合并橋本甲狀腺炎患者的臨床特征及外周血淋巴細(xì)胞亞群絕對數(shù)的分析[D].太原：山西醫(yī)科大學(xué)，2021.

[12] NISHISHINYA MB，PEREDA CA，MU?OZ-FERN?NDEZ S，et al.Identification of lymphoma predictors in patients with primary Sj?gren's syndrome：a systematic literature review and Meta-analysis[J].Rheumatol Int，2015，35（1）：17-26.

[13] QUARTUCCIO L，ISOLA M，BALDINI C，et al.Biomarkers of lymphoma in Sj?gren's syndrome and evaluation of the lymphoma risk in prelymphomatous conditions：Results of a multicenter study[J].J Autoimmun，2014，51（1）：75-80.

[14] GOULES AV，ARGYROPOULOU OD，PEZOULAS VC，et al.Primary Sj?gren's syndrome of early and late onset：distinct clinical phenotypes and lymphoma development[J].Front Immunol，2020，11（1）：1-19.

[15] RAMOS-CASALS M，BRITO-ZER?N P，BOMBARDIERI S，et al.EULAR recommendations for the management of Sj?gren's syndrome with topical and systemic therapies[J].Ann Rheum Dis，2020，79（1）：3-18.

[16] HILL QA，STAMPS R，MASSEY E，et al.Guidelines on the management of drug-induced immune and secondary autoimmune，haemolytic anaemia[J].Br J Haematol，2017，177（2）：208-220.

[17] 王化泉，何廣勝，李莉娟.自身免疫性溶血性貧血診斷與治療中國專家共識（2017版）[J].中華血液學(xué)雜志，2017，38（4）：265-267.

[18] 毛旭峰.質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防糖皮質(zhì)激素治療風(fēng)險的醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)研究[D].上海：中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)，2020.

[19] SILVA JL，F(xiàn)ARIA DS，NEVES JS，et al.Salivary gland ultrasound findings are associated with clinical and serologic features in primary Sj?gren's syndrome patients[J].Acta Reumatol Port，2020，45（1）：76-77.

[20] 董一民，劉鎮(zhèn)，呂立華.環(huán)磷酰胺聯(lián)合潑尼松治療風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病患者的臨床療效[J].醫(yī)療裝備，2021，34（3）：123-124.

[21] HILL A，HILL QA.Autoimmune hemolytic anemia[J].Hematology Am Soc Hematol Educ Program，2018（1）：382-389.

[22] MICHEL M，TERRIOU L，ROUDOT-THORAVAL F，et al.A randomized and double-blind controlled trial evaluating the safety and efficacy of rituximab for warm auto-immune hemolytic anemia in adults（the RAIHA study）[J].Am J Hematol，2017，92（1）：23-27.

[23] ALONSO HC，MANUEL AAV，AMIR CGC，et al.Warm autoimmune hemolytic anemia：experience from a single referral center in Mexico city[J].Blood Res，2017，52（1）：44-49.

收稿日期：2022-03-08;修回日期：2022-04-25