趙沙 王龔 周彩存

通信作者：周彩存，教授，主任醫(yī)師，博士生導師，同濟大學醫(yī)學院腫瘤研究所所長，附屬肺科醫(yī)院腫瘤科主任。現(xiàn)任國際肺癌研究協(xié)會董事會核心成員、中國臨床腫瘤協(xié)會非小細胞肺癌專委會主委、中國醫(yī)療保健國際交流促進會胸部腫瘤分會主委、上海市抗癌協(xié)會分子靶向與免疫治療專委會主委、中國東西部肺癌研究協(xié)作組組長，獲“上海市重中之重臨床重點學科帶頭人”“上海市協(xié)同創(chuàng)新集群負責人”“上海市領軍人才”等稱號。致力于肺癌早診、靶向治療、免疫治療、耐藥機制等方面研究，先后主持國家“863”項目、國家自然科學基金、上海市科委重大攻關項目等10余項，主編專著4部，在國內外刊物上發(fā)表論著200余篇，其中包括Lancet Oncol、Lancet Respir J Clin Oncol JAMA Oncol等SCI論著100余篇，連續(xù)5年被Elsevier評為中國“高被引學者”。主持或參與30余項國內外多中心研究，牽頭多項改寫臨床指南的重大臨床研究，包括 OPTIMAL、ALESIA、CAMEL、EVIDENCE、EXCLAIM等。研究部分成果以第一完成人獲得國家科技進步二等獎、上海市科技進步一等獎、中國抗癌協(xié)會一等獎、華夏醫(yī)學科技獎一等獎等獎項。

摘要：新型抗腫瘤藥物不斷推陳出新，徹底改寫晚期肺癌的治療格局，延長了患者的生存，推進了肺癌慢病化進程。本文擬對肺癌治療領域包括靶向治療、免疫治療及抗血管生成治療中的新型抗腫瘤藥物及相關研究進展進行梳理匯總，旨在為臨床用藥提供參考。

關鍵詞：肺癌 新型藥物 靶向治療 免疫治療 抗血管生成治療

中圖分類號：R734.2

文獻標志碼：A 文章編號：1006—1533（2022）S2—0181—14

引用本文趙沙，王龔，周彩存．新型抗腫瘤藥物治療肺癌的研究進展［JI．上海醫(yī)藥，2022，43（S2）：181—194．

Advances of novel drugs for lung cancer

ZHAO Sha，WANGYan，ZHOUCaicun

（Department of Medical Oncology，ShanghaiPumonaryHospital，Shanghai 200433，China）

ABSTRACT Novel anti-tumor drugs are constantly being introduced and have revolutionized the therapy landscape of lung cancer and prolonged the overall survival time of patients. And lung cancer may become a chronic disease in the future.In this review，we summarized the advances of novel drugs for lung cancer，including drugs of targeted therapy，immunotherapy and antiangiogenesistherapy，aiming at providing guidance for clinical application.

KEY WORDS lung cancer;noveldrugs;targetedtherapy;anti-angiogenesis;immunotherapy

據(jù)國家癌癥中心最新統(tǒng)計，肺癌仍然是我國發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤。根據(jù)病理類型，其可分為非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC）。隨著診療技術的發(fā)展，晚期肺癌治療已逐漸走向精準化模式（2）?；诨颊吲R床診斷、分子分型及免疫分型，對于驅動基因陽性NSCLC患者通常進行以小分子靶向藥物為基礎的治療，而對于驅動基因陰性NSCLC患者則進行以靶向PD-1／PD-L1的免疫檢查點抑制劑（ICI）為基礎的免疫治療，對于SCLC患者也有了在化療基礎上更進一步的免疫治療新選擇。近年來，肺癌領域新型抗腫瘤藥物的增長迎來井噴，這一現(xiàn)象從藥物審批中也可窺見。在近期中國NMPA批準的新藥中，抗腫瘤藥物占比居高，尤其在肺癌治療領域更為突出。靶向藥物兩超多強，免疫治療驚艷登場，抗血管藥實力助攻，各種藥物推陳出新或進行不同聯(lián)合治療模式的探索，徹底顛覆了我們對晚期肺癌治療的傳統(tǒng)認知，并向圍手術期肺癌領域推進，展現(xiàn)出振奮人心的療效。本文將對肺癌領域新型抗腫瘤藥物的應用現(xiàn)狀和最新研究進展進行梳理，以期為各類藥物的臨床合理使用提供參考。

1靶向治療

驅動基因的發(fā)現(xiàn)及其靶向藥物的研發(fā)開啟了生物標志物導向的全新肺癌治療模式。在此之前，盡管新一代化療藥物，包括紫衫類、培美曲塞、吉西他濱等，較既往化療方案在有效性和安全性方面有所改進，晚期肺癌患者的中位總生存期（mOS）也僅8～10個月，直到靶向藥物問世，徹底扭轉了這一局面，表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變陽性患者mOS闊步提升超過3年51，ALK融合陽性患者5年生存率甚至超過60％[6]，隨后，越來越多的靶點被發(fā)現(xiàn)，針對性的靶向藥也被開發(fā)出來，晚期肺癌患者長期生存不再是奢談。下文將對NSCLC的新型靶向藥物進行介紹。SCLC目前尚無療效確切的特異性靶向藥物，故此部分未涉及SCLC的靶向治療。

1.1 EGFR突變

EGFR調節(jié)細胞增殖活動，發(fā)生突變后可導致酪氨酸激酶異常持續(xù)活化，促進腫瘤發(fā)生發(fā)展。EGFR-TKI問世后，歷經IDEAL、INTACT、BR21、ISEL等多個研究在未選擇人群中的艱辛探索，最終找到了靶向藥物起效的密碼：EGFR突變。IPASS研究撥開迷霧，首次證實了EGFR-TKI吉非替尼在EGFR突變NSCLC患者中的療效，也拉開了肺癌精準治療的序幕。接下來OPTIMAL、CONVINCE（89]等多個隨機對照臨床試驗顯示，EGFR-TKI可以顯著延長患者的無進展生存期（PFS），提高客觀緩解率（ORR），改善生活質量，且具有更低的毒性反應，奠定了一代EGFR-TKI吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼在EGFR突變陽性晚期NSCLC一線治療的地位。

盡管一代EGFR-TKI療效顯著，但起效一段時間后，不得不面對耐藥挑戰(zhàn)。此外，除了對一代EGFR-TKI敏感的19外顯子缺失突變（19del）和21外顯子點突變（21L858R），20外顯子插入突變（20ins）、18～21外顯子其他少見突變的治療仍未能解決。針對這些臨床問題，EGFR戰(zhàn)線的藥物研發(fā)從未停歇，目前EGFR-TKI三代更迭，更有其他新藥攻堅克難，為EGFR突變陽性患者帶來更多治療選擇。

1.1.1第二、三代EGFR-TKI

1.1.1.1阿法替尼

阿法替尼為二代不可逆性EGFR-TKI，可用于EGFR敏感突變NSCLC的一線治療，對比化療的3期臨床試驗LUX-LUNG 3和 LUX-LUNG6，阿法替尼將中位PFS （mPFS）提高到11個月[10-1]。但LUX-LUNG7研究[12]的結果顯示，阿法替尼治療的PFS較吉非替尼僅有0.1個月的差異（11.0vs 10.9個月），總生存期（OS）無統(tǒng)計學差異，雖為二代EGFR-TKI，阿法替尼并未更進一步，也仍然不能克服一代的耐藥。此外，基于LUX-Lung 2、3、6合并分析阿法替尼治療少見突變的研究，阿法替尼還被美國FDA批準用于18～21外顯子少見位點突變（L861Q、G719X、S7681）患者的治療。

1.1.1.2達可替尼

達可替尼是另一個二代EGFR-TKI。一線治療ARCHER1050研究中，達可替尼撼動了一代EGFR-TKI的穩(wěn)固江山：與吉非替尼相比，mPFS為14.7個月vs 9.2個月（HR＝0.59），mOS為34.1個月vs27.0個月（HR＝0.748），L858R亞組OS獲益更顯著。但該藥療效增進的同時，不良反應也顯著增加，ARCHER 1050研究中接受達可替尼治療的患者，近2／3因不良反應需要進行劑量調整。

1.1.1.3奧希替尼

三代EGFR-TKI為克服耐藥而生。EGFR T790M突變是一代EGFR-TKI最常見的耐藥機制，奧希替尼是第三代不可逆、EGFR敏感突變和T790M突變高選擇性EGFR-TKI。3期研究AURA315]顯示，奧希替尼對比化療的mPFS為10.1個月vs4.4個月，奧希替尼因此獲批用于一代EGFR-TKI耐藥后T790M突變晚期NSCLC的治療。FLAURA研究16顯示奧希替尼較一代EGFR-TKI 顯著延長PFS（18.9個月vs10.2個月，P＜0.001）和OS（38.6個月vs31.8個月，P＝0.0462），生存獲益取得歷史性突破，但亞裔亞組分析OS無明顯差異。FLAURA研究也納入了腦轉移患者，奧希替尼可有效穿透血腦屏障，可降低52％的疾病進展風險和17％的死亡風險。奧希替尼已成為EGFR突變陽性晚期NSCLC的治療優(yōu)選。

奧希替尼同時擁有輔助治療適應證。EVIDENCE研究的結果顯示，一代EGFR-TKI對比化療用于早期NSCLC術后輔助治療可帶來無病生存期（DFS）獲益，?？颂婺嵋蚨@NMPA批準輔助治療適應證。奧希替尼的ADAURA研究[18]，患者的DFS得到顯著延長，疾病復發(fā)或死亡風險降低83％，因此，獲得中國NMPA、美國FDA、EMA批準，用于EGFR敏感突變IB～IIIA期 NSCLC的術后輔助治療。

1.1.1.4阿美替尼

阿美替尼是國內原研首個三代EGFR-TKI，首先獲批EGFR-TKI耐藥后T790M突變NSCLC，一線治療適應證獲批則基于AENEAS研究[9]，阿美替尼組一線治療的mPFS為19.3個月，顯著長于吉非替尼組的9.9個月（HR=0.46）。

1.1.1.5伏美替尼

伏美替尼是第二個國內原研三代EGFR-TKI，目前也已先后獲批EGFR-TKI耐藥后T790M突變及EGFR敏感突變NSCLC一線治療。FURLONG研究20]伏美替尼對比吉非替尼一線治療的mPFS分別為20.8個月和11.1個月（HR＝0.44），PFS數(shù)值目前最長。

1.1.2 EGFR 20ins抑制劑

1.1.2.1埃萬妥單抗

EGFR 20ins不同于EGFR常見突變，對傳統(tǒng)EGFR- TKI的敏感性差（除外C螺旋區(qū)前端插入，如A763＿Y764insFQEA）。埃萬妥單抗（amivantamab）是一種同時靶向EGFR和MET的特異性雙抗。CHRYSALIS 研究為amivantamab的I期研究2，該藥后線治療的ORR達40％，mPFS為8.3個月，不同20ins位點的患者均能獲益。因此，2021年amivantamab成為首款被批準用于治療EGFR 20ins的靶向藥物（目前國內尚未獲批）。

1.1.2.2莫博替尼

莫博替尼（mobocertinib，TAK788）是靶向EGFR和 HER220ins的小分子抑制劑，也被美國FDA批準用于標準治療進展后EGFR 20ins陽性晚期NSCLC患者（目前在國內尚未獲批）。最初的1／2期小樣本（28例）研究（22）中，mobocertinib治療EGFR 20ins 晚期NSCLC患者的ORR為43％，mPFS為7.3個月，但腦轉移患者mPFS僅3.7個月。更大樣本量（114例）的研究23]數(shù)據(jù)顯示，使用mobocertinib治療的經治EGFR 20ins晚期 NSCLC患者的ORR達28％，mPFS為7.3個月。

1.1.2.3舒沃替尼

舒沃替尼是中國自主研發(fā)的、針對多種EGFR突變亞型的高選擇性EGFR-TKI，其首個中國注冊臨床研究（WU-KONG6）結果提示：針對經化療失敗的EGFR20ins突變型晚期NSCLC患者，舒沃替尼單藥（300mgqd）經確認的ORR高達59.8％，達到主要研究終點；對于基線伴有腦轉移的患者，ORR為48.4％；該研究共納入30種EGFR 20ins突變亞型，不論插入突變位置，舒沃替尼對于不同亞型均顯示出良好的抗腫瘤活性；除此之外，舒沃替尼國內、外4項研究共納入277例至少接受過1個療程舒沃替尼治療的晚期NSCLC患者，整體安全性良好，常見不良反應類型與傳統(tǒng)EGFR-TKI類似，以腹瀉、皮疹為主，且絕大多數(shù)為1～2級不良反應，臨床可管理及恢復。舒沃替尼是肺癌領域首個且目前唯一獲得中、美兩國“突破性療法認定”的國創(chuàng)“I類新藥”，目前正在進行國際多中心注冊研究。

1.2 ALK融合

在各類肺癌靶點中，ALK融合基因變異被稱為“鉆石突變”，之所以有這樣高的評價，是因為目前可選的針對ALK的靶向藥物很多，而且療效優(yōu)異，特別是第二代、第三代ALK抑制劑，大大延長了患者的生存期，已報道的5年生存率高達62.5％（4，在眾多肺癌靶向藥物中表現(xiàn)十分突出，遠超傳統(tǒng)化療，可以說ALK是目前最有可能實現(xiàn)肺癌慢病化的分子類型。

1.2.1克唑替尼

克唑替尼是首個獲批臨床的ALK抑制劑，可抑制MET、ALK、ROS1和RON的活性，成為了ALK陽性 NSCLC治療的分水嶺，打破晚期患者僅能使用化療的局面，顯著改善ALK陽性患者的生存時間和生活質量。PROFILE 1014研究（26]證實一線克唑替尼療效優(yōu)于含鉑雙藥化療，ORR提升至74％（vs化療45％，P＜0.001），PFS延長至10.9個月（vs化療7.0個月，HR＝0.45，P＜0.001）。PROFILE 1029研究27則入組ALK陽性東亞人群，與PROFILE1014取得一致的結果。但克唑替尼的mPFS并未突破1年，且對腦轉移療效有限（28），這樣的結果不能完全令人滿意。為此，新一代ALK抑制劑的研發(fā)拉開帷幕，近年來則出現(xiàn)ALK抑制劑百花爭鳴的場面。

1.2.2塞瑞替尼

塞瑞替尼是首個獲批的第二代ALK抑制劑。ASCEND-4研究29證實塞瑞替尼使患者的無進展生存時間進一步延長（16.6個月vs化療8.1個月，HR＝0.55，P＜0.00001）。但塞瑞替尼目前僅有與化療對比的數(shù)據(jù)，且該藥的安全性問題突出，盡管后續(xù)ASCEND-8研究[30]證實通過調整劑量、與餐同服的方法可以降低不良反應的發(fā)生，但對該藥的安全性顧慮還是明顯影響了臨床選擇。

1.2.3阿來替尼

阿來替尼是專門針對ALK通路設計的抑制劑，2015年、2018年分別在國外、中國獲批上市。ALEX研究6.3表明阿來替尼直接挑戰(zhàn)了克唑替尼的一線治療地位，主要研究終點研究者評估的PFS長達34.8個月（克唑替尼10.9個月，HR＝0.43，P＜0.0001），IRC評估的結果為25.7個月（克唑替尼10.4個月，HR＝0.50，P＜0.001）。阿來替尼在控制腦轉移方面也有較大突破，相對于克唑替尼，12個月CNS進展的累積發(fā)生率從41.1％降至9.4％。ALESIA研究2]進一步證實，針對亞裔人群，阿來替尼同樣可顯著延長患者的PFS（HR＝0.22）。

一代藥物克唑替尼耐藥后可以轉換為阿來替尼等二代ALK抑制劑。但二代ALK抑制劑耐藥后更容易出現(xiàn)難治性耐藥突變，克唑替尼耐藥后，20％～30％的患者出現(xiàn)繼發(fā)性ALK耐藥突變，其中難治性突變G1202R僅占2％，而對二代ALK抑制劑，耐藥突變發(fā)生率可達56％，G1202R占21％～43％（33]。在患者長期無進展生存的大背景下，耐藥仍是極大的挑戰(zhàn)。

1.2.4恩沙替尼

恩沙替尼是國內自主研發(fā)的ALK抑制劑，2020年、2022年先后在中國獲批ALK陽性NSCLC的克唑替尼耐藥后治療及一線治療。eXalt3研究評估恩沙替尼對比克唑替尼一線療效，意向治療人群的mPFS為25.8個月和12.7個月（HR＝0.51，P＜0.001），顱內緩解率分別為63.6％和21.1％，提高3倍。

1.2.5布格替尼

布格替尼為優(yōu)化結構以提高ALK選擇性的抑制劑，國外獲批上市后，2022年在國內獲批ALK陽性晚期NSCLC患者的治療。ALTA-IL研究35-36]主要終點BIRC 評估的mPFS布格替尼組為24個月（HR＝0.48，P＜0.0001），研究者評估的mPFS布格替尼組為30.8個月（HR＝0.43，P＜0.0001）。布格替尼針對腦轉移的治療數(shù)據(jù)也非常突出，ALTA-IL結果顯示腦轉移的患者ORR為78％，對照組26％，對于顱內病灶緩解的患者有長達27.9個月的持續(xù)緩解時間。此外，臨床前試驗顯示[37]布格替尼對G1202R等難治性耐藥突變具有一定活性，或是耐藥后的較優(yōu)治療選擇。

1.2.6洛拉替尼

洛拉替尼是第三代ALK抑制劑，在國外獲批一線治療后不久，2022年在國內也迅速獲批上市。CROWN研究[38-39]中，與克唑替尼相比，洛拉替尼一線治療ALK陽性NSCLC患者降低了72％的疾病進展或死亡風險（PFS HR＝0.28），患者mPFS已超3年，結果空前，當然不一定絕后。且洛拉替尼的顱內ORR高達83％（vs23％），其中有72％（13例）基線伴有可測量腦轉移病灶的患者使用洛拉替尼后達到顱內CR。此外，洛拉替尼具有強大的克服耐藥能力，包括G1202R等難治性耐藥突變，對于使用過多個ALK抑制劑進展后的患者仍有效[40]。

1.3 ROS1融合

ROS1融合與ALK融合具有氨基酸同源性，因此，多數(shù)ALK抑制劑也能有效抑制ROS1。目前國內獲批用于ROS1融合基因陽性NSCLC一線治療的藥物為克唑替尼和恩曲替尼。PROFILE1001和東亞人群001201研究2]的數(shù)據(jù)中，克唑替尼治療ROS1融合晚期NSCLC患者的mPFS分別為19.2個月和15.9個月，安全性數(shù)據(jù)與既往ALK融合患者的數(shù)據(jù)相一致。恩曲替尼在ROS1陽性NSCLC患者的治療中也取得了突破性進展。此外，ALK／ROS1抑制劑洛拉替尼、塞瑞替尼，多靶點抑制劑卡博替尼（cabozantinib）對初治或耐藥后ROS1陽性 NSCLC亦有療效，新藥ROS1／NTRK抑制劑瑞波替尼（repotrectinib）、他雷替尼（taletrectinib）勢頭強勁，但這些藥物尚未獲批ROS1適應證。

1.3.1恩曲替尼

恩曲替尼為ROSI／NTRK抑制劑。STARTRK-2、 STARTRK-1和ALKA-372-001三項臨床研究的匯總結果[43]顯示，恩曲替尼治療ROS1陽性NSCLC患者的ORR 77.0％，mPFS19.0個月，特別對于腦轉移患者，顱內緩解率達55％。該藥已在國內外上市，2022年NMPA批準恩曲替尼用于ROS1融合基因陽性晚期NSCLC的治療。

1.3.2他雷替尼

他雷替尼（taletrectinib）是ROSI／NTRK抑制劑，為國內藥企引進的創(chuàng)新藥物，已被NMPA納入突破性治療藥物。該藥治療ROS1陽性NSCLC的II期TRUST研究初步結果（44]顯示（2021ASCO），既往未經克唑替尼治療的患者，他雷替尼治療的ORR高達93％；既往接受過克唑替尼治療的患者，他雷替尼治療的ORR為60％，疾病控制率（DCR）為100％。2021年CSCO會議更新數(shù)據(jù)：既往未經克唑替尼治療的患者，接受他雷替尼治療的ORR為90.5％；既往經克唑替尼治療的患者，接受他雷替尼治療的ORR為43.8％；此外，6例腦轉移患者，他雷替尼治療的顱內ORR高達83.3％。

1.4 NTRK融合

NTRK融合基因出現(xiàn)于多個成人及兒童實體腫瘤。在肺癌、乳腺癌、結直腸癌等高發(fā)腫瘤中，只有1％～5％的患者存在NTRK融合，而在部分罕見腫瘤，如嬰兒纖維肉瘤和分泌性乳腺癌，NTRK融合的發(fā)生率可高達90％～100％。目前，全球上市的用于治療NTRK融合基因實體瘤的藥物有2款，分別是拉羅替尼和恩曲替尼，這兩種藥物在前不久也獲得了中國的上市許可。由于NTRK抑制劑療效驚人，針對該靶點的研發(fā)熱情高漲，數(shù)項藥物臨床試驗同時開展，甚至二代NTRK抑制劑已經進入臨床試驗階段。

1.4.1拉羅替尼

拉羅替尼是首個獲批的NTRK抑制劑，一項發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上總共納入55例NTRK融合實體瘤患者的研究顯示，接受拉羅替尼治療的患者的ORR達75％，1年隨訪時間，71％的起效患者持續(xù)應答，55％的患者仍保持無進展。

1.4.2恩曲替尼

恩曲替尼治療NTRK融合晚期實體瘤的數(shù)據(jù)來自于STARTRK-2、STARTRK-1和ALKA-372-001等3項臨床研究的匯總結果（46]，患者的ORR為57％，mPFS11個月，中位DoR10個月，顱內緩解率50％。

1.5 KRAS突變

KRAS是實體腫瘤最為常見的癌基因之一。雖然該突變已被發(fā)現(xiàn)多年，但因為缺乏合適的藥物結合位點，一度被稱為是“不可成藥”的靶點。近年，共價結合KRAS G12C突變半胱氨酸殘基的一系列小分子藥物取得突破性進展，其中不可逆、高選擇性抑制劑索托雷塞，研究進展尤為迅速，I期臨床試驗和2期臨床試驗NSCLC隊列結果先后發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學雜志》，并在2021年獲美國FDA加速批準用于既往至少經過一次系統(tǒng)性治療的KRAS G12C突變的晚期NSCLC患者，成為第一個也是目前唯一一個獲批的KRAS靶向藥物，目前該藥在國內未上市，但已落地海南博鰲樂城國際醫(yī)療先行區(qū)。

索托雷塞（sotorasib）：該藥是KRAS G12C突變抑制劑，其2期臨床試驗CodeBreaK 1007]NSCLC隊列入組的是至少經過一線治療、沒有未經治療的活動性腦轉移灶的局部晚期或轉移性KRAS G12C突變NSCLC患者，ORR 37.1％，mPFS6.8個月，mOS為12.5個月。

1.6 BRAF突變

BRAF基因屬于RAF家族，可在黑色素瘤、非霍奇金淋巴瘤、腸癌、甲狀腺癌、NSCLC等多個瘤種發(fā)生變異。目前BRAF基因變異中具有治療價值的是V600突變，包括V600E、V600K，約占BRAF突變的一半。

達拉非尼：針對BRAFV600E突變的晚期NSCLC，F(xiàn)DA已批準達拉非尼聯(lián)合曲美替尼一線治療方案，若聯(lián)合治療不耐受，可單用達拉非尼。達拉非尼聯(lián)合曲美替尼一線治療II期臨床研究數(shù)據(jù)8]為ORR64％，mPFS10.9個月。在國內，NMPA批準達拉非尼聯(lián)合曲美替尼可用于治療BRAF V600E突變的黑色素瘤，但尚未批準肺癌適應證。

1.7 MET變異

MET異常激活包括MET14號外顯子跳躍突變、MET擴增、MET蛋白過表達、MET融合、MET酪氨酸激酶域復制等。MET14號外顯子跳躍突變和MET擴增是目前可治療的變異形式，國內外已獲批的藥物包括克唑替尼、賽沃替尼、卡馬替尼、特泊替尼，后兩藥在國內尚未獲批上市。MET擴增也是EGFR-TKI耐藥的重要機制之一。

1.7.1賽沃替尼

賽沃替尼是我國自主研發(fā)的MET抑制劑。II期臨床研究數(shù)據(jù)[49]顯示，賽沃替尼治療MET14號外顯子跳躍突變NSCLC患者的ORR為49.2％，病理類型包括肺肉瘤樣癌和其他類型NSCLC?；诖?，NMPA已批準賽沃替尼用于含鉑化療后疾病進展或不耐受標準含鉑化療的MET 14外顯子跳躍突變的局部晚期或轉移性NSCLC患者。

1.7.2卡馬替尼

GEOMETRY mono-1研究50是針對卡馬替尼（capmatinib）治療MET基因變異NSCLC的II期臨床研究。對于MET14外顯子跳躍突變，初治及經治患者的ORR分別為68％和41％；對于MET高倍擴增患者，ORR分別為40％和29％，療效差于14外顯子跳躍突變。

1.7.3特泊替尼

VISION研究5是針對特泊替尼（tepotinib）治療經組織或液體活檢確定的MET14外顯子跳躍突變NSCLC的II期臨床研究，結果顯示聯(lián)合活檢組的ORR為46％，液體活檢組ORR為48％，組織活檢組ORR為50％。2022年世界肺癌大會（World Congress of Lung Cancer，WCLC）報道了該研究隊列C（驗證分析隊列）的數(shù)據(jù)，ORR為54.7％，進一步驗證了以往的結果。

1.8 RET融合

RET在NSCLC的驅動為基因融合，最初用于治療RET融合肺癌的藥物為多靶點抑制劑，療效一般且毒性顯著，直至特異性RET抑制劑研發(fā)問世改善了這一局面。目前全球有兩款特異性RET-TKI獲批。

1.8.1普拉替尼

普拉替尼是國內首款RET抑制劑，美國FDA批準上市后，又獲得NMPA批準用于既往接受過含鉑化療的RET基因融合陽性局部晚期或轉移性NSCLC患者的治療，基于2020年WCLC上公布的1／2期的ARROW研究中國患者隊列的數(shù)據(jù)（52），經治患者的ORR為66.7％，DCR為93.9％，且具有較好的入腦活性，同時該藥在中國患者人群中的安全性及耐受性良好。

1.8.2塞而帕替尼（selpercatinib）

塞而帕替尼（selpercatinib）是全球首個獲批用于RET基因變異腫瘤患者的特異性RET抑制劑。此藥快速獲批是基于1／2期LIBRETTO-001研究數(shù)據(jù)[5-54]，經治NSCLC患者ORR為64％，PFS為16.5個月，無論既往治療線數(shù)，是否接受過免疫治療或靶向治療，均可從selpercatinib治療中獲益，顱內ORR達91％，入腦效果良好。Selpercatinib已落地海南樂城博鰲國際醫(yī)療先行區(qū)，供國內患者使用。

1.9 HER2突變

HER2基因變異存在于多個瘤種，包括HER2高表達、HER2擴增、HER2突變。HER2與EGFR（HER1）同屬HER家族，但HER2突變在肺癌主要表現(xiàn)為HER220ins突變，同EGFR 20ins一樣，HER2突變亦是難治性靶點。曲妥珠單抗等HER2抗體較傳統(tǒng)化療并未顯著增加療效，泛HER抑制劑如達克替尼、阿法替尼，療效也不盡人意。好在針對這類患者，一些新型TKI初步顯現(xiàn)優(yōu)勢，隨后更有ADC獲得意外驚喜。

1.9.1吡咯替尼

吡咯替尼是我國自主研發(fā)的EGFR／HER2／HER4-TKI。吡咯替尼治療化療進展后HER2突變晚期肺腺癌的國內多中心2期臨床研究結果顯示，經IRC評估的ORR為30.0％，mPFS為6.9個月，相比以往的泛-HER抑制劑，吡咯替尼的安全性、耐受性更好。該藥在國內可及，已被批準乳腺癌適應證，但尚未批準肺癌適應證，目前正在進行吡咯替尼治療HER2突變肺癌的國際多中心3期臨床試驗。

1.9.2波齊替尼

波齊替尼（poziotinib）是針對EGFR和HER 20ins NSCLC的小分子抑制劑。治療EGFR 20ins的1、2期研究中，poziotinib最初顯示了具有前景的療效，然而擴大樣本量后，數(shù)據(jù)大幅縮水，因此失去關注度。在HER220ins治療方面，經治患者接受poziotinib治療的ORR 27.8％，PFS5.5個月561，對ADC（T-DM1）耐藥的患者也有療效，值得注意的是，研究中因不良反應而減量的患者比例超過3／4，藥物劑量仍待優(yōu)化。

1.9.3德喜曲妥珠單抗

針對HER2突變NSCLC，ADC藥物表現(xiàn)優(yōu)異。T- DM1的2期籃子試驗（57]，ORR44％，PFS 5.0個月，但研究樣本量較小。更加驚艷的是德喜曲妥珠單抗（Trastuzumab deruxtecan，T-Dxd），治療HER2突變 NSCLC，I期研究最初數(shù)據(jù)ORR72.7％，PFS長達11.3個月581，II期研究（DESTINY-Lung01）ORR為55％， PFS為8.2個月[59]。該藥對于多個瘤種的HER2變異有效，已獲批乳腺癌、胃癌、NSCLC多個適應證，引發(fā)ADC研究熱潮，目前國內正在進行該藥的II期臨床試驗，但該藥可能引發(fā)間質性肺病安全性問題需要密切關注。

小結：目前眾多靶向藥物極大豐富了驅動基因陽性NSCLC患者的治療選擇，得益于精準治療和全程管理，肺癌治療開始向慢病化的道路邁進。然而，NSCLC的靶向治療仍存在諸多問題。首先，耐藥問題仍是未能解決的重大挑戰(zhàn)；其次，腦轉移，以及其他藥物難以到達部位轉移灶的治療也是需要突破的攻堅點；第三，除EGFR、ALK外，其他少見靶點的藥物療效仍需進一步提高，新藥的總生存期仍有待進一步隨訪確認。此外，藥物的安全性、可及性、經濟性問題也需要納入臨床選擇?，F(xiàn)階段仍需要基礎研究、轉化研究、藥物研發(fā)、臨床試驗繼續(xù)探索、不斷創(chuàng)新，多學科討論、多中心合作共同努力、攻堅克難，為患者提供最優(yōu)的治療方案。

2免疫治療

免疫逃逸是惡性腫瘤的重要生物學特征之一，其中免疫檢查點配體與受體結合抑制細胞毒性T淋巴細胞的活化是造成腫瘤免疫逃逸的關鍵因素[60]。近年來，ICIs的研發(fā)為肺癌特異性免疫治療帶來革命性突破，靶向PD-1／PD-L1及CTLA-4的ICIs的單藥或聯(lián)合治療逐成晚期肺癌主流一線療法，讓更多晚期患者獲得長期生存機會[61-63]。

臨床常見的ICIs包括已獲FDA批準上市的PD-1抗體（納武利尤單抗、帕博利珠單抗、西米普利單抗），PD-L1抗體（阿替利珠單抗、度伐利由單抗）及CTLA-4抗體（伊匹木單抗）；此外國產PD-L1／PD-1單抗（如信迪利單抗、替雷利珠單抗、卡瑞利珠單抗、舒格利單抗等）也已于國內獲批多項NSCLC治療適應證。

2.1納武利尤單抗

納武利尤單抗（nivolumab）是抗PD-1的完全人源化單克隆免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）G4抗體，為首個國內獲批用于NSCLC的ICI。III期CheckMate-017、 CheckMate-057、CheckMate-078研究[64-66]

確立了納武利尤單抗在晚期NSCLC二線中的標準治療地位，F(xiàn)DA及NMPA均已批準納武利尤單抗用于二線治療含鉑化療失敗的NSCLC。

此外，納武利尤單抗與CTLA-4抑制劑伊匹木單抗（ipilimumab）聯(lián)合開啟了雙免疫治療時代。CheckMate-9LA研究67]比較了納武利尤單抗＋伊匹木單抗聯(lián)合兩周期化療對比標準化療一線治療晚期NSCLC的療效和安全性，結果顯示雙免疫聯(lián)合化療組較化療組顯著延長mPFS（6.7個月vs5.0個月，HR＝0.68）和mOS（15.6個月vs 10.9個月，HR＝0.66），2020年FDA據(jù)此批準納武利尤單抗＋伊匹木單抗＋化療（2周期）一線用于晚期或復發(fā)NSCLC，但中國暫未批準其適應證。CheckMate-227研究[68]Part1結果顯示，與化療相比，雙免疫治療組在腫瘤細胞PD-L1表達TPS≥1％的患者mOS獲益顯著（17.1個月vs 14.9個月，HR＝0.79），CR率提高至5.8％，2020年FDA據(jù)此批準納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗用于PD-L1 TPS≥1％的EGFR／ALK陰性的轉移性NSCLC一線治療。但雙免疫聯(lián)合治療在PD-L1低表達人群中的療效仍值得進一步探索，未來仍需更多的臨床研究予以驗證。

以納武利尤單抗為基礎的方案在早中期NSCLC新輔助治療中也顯示出較好應用前景。CheckMate-159研究[69]針對I～IIIA期可手術NSCLC患者，以納武利尤單抗作為新輔助治療，MPR率為42.9％。NADIM研究（0）針對可切除的IIA（N2）期NSCLC，給予化療聯(lián)合納武利尤單抗新輔助治療，術后納武利尤單抗輔助治療1年，pCR率為71.4％，MPR率為85.36％，降期率為93％，18個月PFS和OS分別達81％和91％。

2.2帕博利珠單抗

同樣作為針對PD-1的IgG4單抗，帕博利珠單抗（pembrolizumab）已被批準用于晚期NSCLC一線治療。單藥治療的證據(jù)主要來自KEYNOTE-024，該研究顯示在PD-L1 TPS≥50％且EGFR／ALK野生型晚期NSCLC 患者中，帕博利珠單抗較化療顯著延長PFS（HR＝0.50）和OS（HR＝0.63），且不良反應發(fā)生率低。KEYNOTE-042研究[2]將入組標準擴展至PD-L1 TPS≥1％的患者，

結果顯示相比于化療，帕博利珠單抗治療顯著降低死亡風險19％，但亞組分析提示主要獲益人群為PD-L1 TPS＞50％的患者。NMPA于2019年批準其一線單藥治療適應證，適用于PD-L1 TPS≥1％的驅動基因陰性晚期NSCLC。

在免疫聯(lián)合治療方面，KEYNOTE-021G（73]首先證實無論PD-L1表達狀態(tài)如何，帕博利珠單抗聯(lián)合標準化療可改善ORR。隨后，KEYNOTE-189及KEYNOTE-407研究（74-75）分別顯示帕博利珠單抗聯(lián)合化療一線治療晚期EGFR／ALK野生型非鱗狀／鱗狀NSCLC的優(yōu)越性，聯(lián)合治療組顯著提高ORR（48.3％ vs 19.9％；57.9％ vs38.4％），并延長PFS（9.0個月vs4.9個月，HR＝0.50；6.4個月vs4.8個月，HR＝0.56）和OS（22.0個月vs 10.6個月，HR＝0.60；15.9個月vs11.3個月，HR＝0.64）。KEYNOTE-407研究中國擴展隊列結果提示中國人群數(shù)據(jù)與全球數(shù)據(jù)保持一致。FDA和NMPA已批準帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞／紫杉醇和鉑類作為驅動基因陰性晚期非鱗狀／鱗狀NSCLC一線治療。

此外，KEYNOTE-010研究（76]顯示，在PD-L1表達陽性NSCLC中，帕博利珠單抗較多西他賽具有更好的OS，基于該研究結果，F(xiàn)DA批準了帕博利珠單抗用于PD-L1表達陽性（PD-L1 TPS≥1％）晚期NSCLC的二線治療。

2.3阿替利珠單抗

阿替利珠單抗（atezolizumab）為PD-L1抑制劑。阿替利珠單抗單藥治療是基于IMpower110研究（]，該研究顯示在PD-L1陽性TC≥50％或陽性IC≥10％亞組中，阿替利珠單抗較化療可顯著改善PFS（HR＝0.63）和OS（HR＝0.59），且3級以上TRAE發(fā)生率更低。2021年NMPA批準阿替利珠單抗用于經NMPA批準的檢測方法評估為PD-L1 TC≥50％或IC≥10％的驅動基因陰性轉移性NSCLC一線單藥治療。

在聯(lián)合治療方面，IMpower150研究（78）顯示阿替利珠單抗的加入可延長mPFS（8.3個月vs6.8個月，HR＝0.62）及mOS（19.2個月vs14.7個月，HR＝0.78），ORR 提升至63.5％，亞組分析顯示，EGFR／ALK突變及肝轉移人群中更具優(yōu)勢，基于此，F(xiàn)DA和EMA批準阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗及紫杉醇＋卡鉑一線治療的適應證。IMpower130研究9]顯示，阿替利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇＋卡鉑一線治療EGFR及ALK陰性晚期NSCLC，相比于單純化療可延長mPFS（7.0個月vs 5.5個月，HR＝0.64）和mOS（18.6個月vs13.9個月，HR＝0.79），據(jù)此FDA也批準白蛋白紫杉醇＋卡鉑聯(lián)合阿替利珠單抗用于無EGFR及ALK突變的轉移性NSCLC一線治療。IMpower132研究80]則顯示與單純化療相比，阿替利珠＋培美曲塞＋鉑類聯(lián)合治療延長mPFS（7.7個月vs 5.2個月，HR＝0.56），NMPA于2021年6月批準阿替利珠單抗聯(lián)合化療用于EGFR／ALK陰性轉移性非鱗癌NSCLC一線治療。

Impower133研究8證實相比于化療，一線化療聯(lián)合阿替利珠單抗可提高ES-SCLC患者mPFS（4.3個月vs5.2個月）和mOS（10.3個月vs12.3個月），且毒副作用可耐受，據(jù)此，阿替利珠單抗與依托泊苷＋卡鉑聯(lián)合獲批用于ES-SCLC的一線治療，標志著SCLC進入免疫治療時代。

阿替利珠單抗在早中期NSCLC治療領域也嶄露頭角，IMpower010研究（2）針對接受完全性切除手術和最多4個周期順鉑化療后的IB～IIA期NSCLC患者給予阿替利珠單抗輔助治療，結果顯示，對于PD-L1TC≥1％的II～IA期人群，阿替利珠單抗輔助治療延長中位DFS（未達到vs 35.3個月，HR＝0.66，P＝0.004），24個月DFS 率為74.6％，基于此，F(xiàn)DA已批準阿替利珠單抗用于II～IIA期PD-L1TC≥1％且接受根治性手術及含鉑雙藥化療后的輔助治療。

2.4度伐利尤單抗

度伐利尤單抗（durvalumab）為針對PD-L1的完全人單克隆抗體。PACIFIC研究[83]是一項針對不可手術切除的局部晚期NSCLC根治性同步放化療后，予以度伐利尤單抗鞏固治療對比安慰劑的II期研究，結果顯示同步放化療后度伐利尤單抗鞏固治療組的mPFS顯著優(yōu)于安慰劑組（16.8個月vs5.6個月，HR＝0.52），且度伐利尤單抗鞏固治療組的DCR、疾病DoR、發(fā)生遠處轉移或死亡的時間均顯著優(yōu)于對照組，基于此，2018年FDA批準其用于局部晚期NSCLC同步放化療后的鞏固治療。隨后公布的生存數(shù)據(jù)顯示，和對照組相比，度伐利尤單抗具有更優(yōu)的2年生存率（66.3％vs 55.6％，P＝0.0025），但在不良反應方面，度伐利尤單抗組因不良反應導致治療中斷率要高于對照組。NMPA于2019年12月批準度伐利尤單抗國內上市，用于同步放化療后未進展的不可切除的III期NSCLC的鞏固治療。

2.5卡瑞利珠單抗

卡瑞利珠單抗（camrelizumab）為我國自主研發(fā)的抗PD-1人源化單克隆抗體。卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療（培美曲塞＋卡鉑）對比化療一線治療晚期／轉移性NSCLC的II期CameL研究4顯示，卡瑞利珠單抗聯(lián)合培美曲塞十卡鉑組相比單純化療組顯著延長PFS（11.3個月vs8.3個月，HR＝0.60）和OS（27.9個月vs20.5個月，HR＝0.73）。Camel-sq研究[85]則顯示，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療較單獨化療可顯著提高ORR（64.8％vs 36.7％，HR＝0.60），并延長PFS（8.5個月vs4.9個月，HR＝0.37）?；贑ameL／CameL-sq研究結果，NMPA批準卡瑞利珠單抗聯(lián)合培美曲塞／紫杉醇和卡鉑用于EGFR／ALK陰性不可切除局部晚期或轉移非鱗狀／鱗狀NSCLC一線治療適應證。此外，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼在II期研究6]中顯示出腫瘤活性，ORR為30.9％，mPFS為5.7月，mOS為15.5月。

2.6信迪利單抗

信迪利單抗（sintilimab）為另一款我國自主研發(fā)的PD-1單抗。ORIENT-11研究[87]顯示信迪利單抗聯(lián)合化療相比化療組顯著延長PFS（8.9個月vs5.0個月，HR＝0.482），基于此，NMPA批準信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞＋卡鉑用于驅動基因陰性不可切除的局部晚期或轉移性非鱗狀NSCLC一線治療。而基于ORIENT-12研究（88），NMPA批準信迪利單抗聯(lián)合吉西他濱和鉑類藥物用于驅動基因陰性不可手術切除的局部晚期或轉移性鱗狀NSCLC一線治療，為晚期鱗狀NSCLC的聯(lián)合治療提供了新選擇，該研究結果顯示，信迪利單抗聯(lián)合化療較單獨化療可延長PFS（5.5個月vs4.9個月，HR＝0.536）。JCSE01.10研究]則針對可切除的IA～IIIB期NSCLC 患者，給予信迪利單抗作為新輔助治療，pCR率為16.2％，MPR率為40.5％。顯示出較好的應用前景，但尚需總生存數(shù)據(jù)支持。

2.7替雷利珠單抗

替雷利珠單抗（tislelizumab）為人源化IgG4抗PD-1單克隆抗體，是目前獲批適應證最多的國產PD-1單抗。RATIONALE 307研究[90]探索了替雷利珠單抗一線治療局部晚期或轉移性鱗狀NSCLC的療效和安全性，結果顯示，替雷利珠單抗聯(lián)合化療較化療組疾病進展風險降低52％，mPFS 7.6個月，ORR高達75％。RATIONALE 304[9為一線治療晚期非鱗狀NSCLC的II期研究，相較于化療組，替雷利珠單抗聯(lián)合化療組疾病進展風險顯著降低44％，mPFS延長至9.7個月，ORR達57.4％，較化療提升55％，DoR較化療組提升42％。基于RATIONALE 307／304研究，NMPA批準替雷利珠單抗聯(lián)合化療用于EGFR／ALK陰性不可切除的局部晚期或轉移性NSCLC的一線治療。替雷利珠單抗在后線治療的研究中也取得佳績，RATIONALE 303研究[92]顯示替雷利珠單抗單藥治療晚期二／三線NSCLC顯著延長mOS（17.2個月vs11.9個月，HR＝0.64），NMPA已批準替雷利珠單抗單藥二線治療非鱗癌NSCLC。替雷利珠單抗在圍手術期治療這一熱點領域也未缺席，RATIONALE 315研究為評估替雷利珠單抗聯(lián)合化療對照化療用于NSCLC圍術期（新輔助／輔助治療）的研究，主要終點為獨立中心病理實驗室盲審評估的MPR、獨立盲態(tài)中心審閱評估的EFS。此外，對比替雷利珠單抗聯(lián)合化療和單純化療一線治療ES-SCLC的RATIONALE 312研究也在積極開展。

2.8舒格利單抗

舒格利單抗（sugemalimab）為首款獲批上市“中國制造”的PD-L1單抗。III期臨床研究GEMSTONE-301研究4開拓性地將免疫治療擴展到序貫放化療人群中，結果顯示對于同步或序貫放化療后未發(fā)生疾病進展的、不可切除的皿期NSCLC患者，與安慰劑組相比舒格利單抗鞏固治療顯著改善PFS，降低疾病進展風險或死亡風險35％（HR＝0.65）。GEMSTONE-302研究95]旨在評估舒格利單抗聯(lián)合培美曲塞／紫杉醇和卡鉑對比單純化療用于驅動基因陰性NSCLC的一線治療的療效和安全性，結果顯示舒格利單抗聯(lián)合化療可顯著提高ORR（61.4％vs39.2％），并延長PFS（9.0個月vs4.9個月，HR＝0.48）和OS（22.8個月vs 17.7個月，HR＝0.67），該研究實現(xiàn)了鱗癌和腺癌的全覆蓋，據(jù)此，NMPA批準舒格利單抗聯(lián)合培美曲塞／紫杉醇和卡鉑用于EGFR／ALK陰性轉移性非鱗狀／鱗狀NSCLC的一線治療。

小結：免疫治療已經徹底改變肺癌的治療格局，免疫單藥治療成為PD-L1高表達NSCLC人群一線治療標準方案，且已成為NSCLC二線治療的基石；免疫聯(lián)合治療進一步實現(xiàn)了全人群的覆蓋，免疫聯(lián)合化療、免疫聯(lián)合化療和抗血管生成治療、雙免疫聯(lián)合治療均已成為晚期肺癌一線治療可選的治療策略；此外，免疫治療在早期肺癌圍手術期的應用也有可觀進展，開啟了免疫治療新征程。目前，免疫治療仍然是肺癌治療領域炙手可熱的研究熱點，除了上述ICIs外，臨床前研究已發(fā)現(xiàn)一系列新興的免疫檢查點（如TIGIT、LAG3、TIM3、VISTA 等），相應的新型免疫靶點抑制劑層出不窮，此外，可同時靶向腫瘤免疫環(huán)節(jié)中關鍵分子的雙／三特異型抗體以及癌癥疫苗等新型免疫藥物的研發(fā)也將進一步助力免疫治療在肺癌領域的發(fā)展。

3抗血管生成藥物

肺癌是一種高度血管化的腫瘤，抑制腫瘤新生血管生成已被證實是一種有效且極具前景的治療選擇，VEGF信號通路在血管生成中起重要作用，抑制該通路是腫瘤治療的關鍵[96-97]，目前研發(fā)的抗血管生成藥物主要包括結合VEGF的單克隆抗體（如貝伐珠單抗），結合VEGF受體胞內酪氨酸激酶結構域的抑制劑（如安羅替尼）及重組人血管內皮抑制素等。

3.1貝伐珠單抗

貝伐珠單抗（bevacizumab）為人源化單克隆抗體，主要通過與VEGF-A相結合，阻止其與VEGFR的相互作用，從而抑制VEGF信號通路激活，使異常新生血管正?；?，并可增強其他抗腫瘤藥物的療效，是首個被批準用于晚期NSCLC一線治療的血管生成抑制劑。由于貝伐單抗在治療肺鱗癌時出血事件的發(fā)生率明顯增加，故只可用于非鱗狀NSCLC的治療。

貝伐珠單抗與化療、EGFR-TKI及免疫治療等的聯(lián)合治療成為近年來的研究熱點。在與化療聯(lián)合方面，ECOG4599研究8]證實貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療IB～IV期非鱗NSCLC較單純化療延長2個月PFS。AVAiL研究[99]顯示不同劑量組貝伐珠單抗治療在PFS及ORR上均有顯著獲益，但并未轉化成OS優(yōu)勢。在中國人群開展的BEYOND研究100]顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合組較單純化療組顯著延長mPFS，疾病進展風險下降，mOS延長至24.3個月，并顯著提高ORR和DCR，不良反應可耐受?；趪鴥日鎸嵤澜缪芯拷Y果，2018年NMPA已經批準含鉑雙藥化療聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療方案。在與免疫治療聯(lián)合方面，Impower150研究8]展示出免疫與抗血管生成聯(lián)合治療的協(xié)同效應，隨后，眾多研究開始探索驅動基因陰性NSCLC一線“去化療”模式，并為后續(xù)“免疫＋抗血管生成”作為驅動基因突變人群耐藥后治療探索模式提供了方向。而對于EGFR突變型NSCLC，EGFR和VEGF通路的雙重阻斷治療也得到臨床數(shù)據(jù)的[101]支持，II期JO25567研究顯示，對于EGFR突變晚期NSCLC患者，厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療較單用厄洛替尼相比，PFS顯著延長（16.0個月vs9.7個月）。隨后的皿期NEJ026研究102]顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼治療組PFS顯著延長，奠定了“A＋T”模式作為晚期EGFR突變人群一線優(yōu)選的基礎。

3.2安羅替尼

鹽酸安羅替尼（anlotinib）是一種新型的針對腫瘤血管生成和增殖信號的多靶點TKI，其主要靶點包括酪氨酸激酶受體、VEGFR（1～3）、EGFR、FGFR（1～4）、 PDGFR（α／β）、干細胞因子受體。三線治療的III期ALTER0303研究[103]安羅替尼較安慰劑能夠顯著延長PFS（5.4個月vs1.4個月，P＜0.0001）和OS（9.6個月 vs6.3個月，P＝0.0018）。NMPA已于2018年5月批準安羅替尼的三線適應證，用于既往至少接受過2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)進展或復發(fā)的局部晚期或轉移性NSCLC患者的治療。

3.3重組人血管內皮抑制素

重組人血管內皮抑制素（Endostar，恩度）是我國學者自主創(chuàng)新和研發(fā)的新型抗血管生成靶向藥物，也是全球首個上市的血管內皮抑制素類藥物。2005年CFDA批準恩度用于晚期NSCLC患者的治療，上市多年來在臨床實踐中得到廣泛應用，其在晚期NSCLC患者中的療效和安全性均得到了強有力的證據(jù)支持。目前，恩度聯(lián)合不同方案化療已成為中國晚期NSCLC一線治療的標準方案。此外，恩度的泛靶點抗血管生成作用可通過重塑腫瘤微環(huán)境，從而增加放療及免疫治療敏感性，目前恩度＋化療＋免疫的“三聯(lián)”治療模式也在積極探索之中。

小結：近年來，晚期肺癌治療格局迅速發(fā)展變化，但抗血管生成治療貫穿始終，且與每種治療都顯示出協(xié)同效應，在不同人群（病理分型、分子分型）以及同一人群不同治療階段（一線、跨線、后線）均有獲益，但其廣泛的受益面也使得我們需進一步探討最佳給藥及聯(lián)合治療模式，以及在不同亞組人群及不同治療階段的最佳排兵布陣方案；轉化研究發(fā)掘新型治療及耐藥靶點以及療效生物標志物等將為抗血管生成治療的進一步精準優(yōu)化打下基礎。

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（收稿日期：2022-09-06）