劉璐 甄路路 任美娟 李蕊 劉暢 閆美興

中圖分類號(hào) R986;R751.05 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2022）10-1240-07

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2022.10.14

摘 要 目的 多維度評價(jià)地氯雷他定治療蕁麻疹的臨床綜合價(jià)值。方法 運(yùn)用文獻(xiàn)調(diào)查法和專家調(diào)研法初步確定基于安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性、適宜性、創(chuàng)新性、可及性6個(gè)維度的臨床綜合評價(jià)指標(biāo);采用德爾菲法和層次分析法對評價(jià)指標(biāo)體系的核心內(nèi)容進(jìn)行評價(jià)和篩選;采用Likert 5級評分法對指標(biāo)的重要性進(jìn)行賦值;借助系統(tǒng)評價(jià)、藥品說明書、專家指南/共識(shí)、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測報(bào)告等，根據(jù)臨床綜合評價(jià)指標(biāo)體系收集各來源證據(jù)并進(jìn)行定性及定量整合分析;由專家根據(jù)地氯雷他定各維度臨床綜合評價(jià)證據(jù)進(jìn)行評分，結(jié)合臨床綜合評價(jià)指標(biāo)體系權(quán)重計(jì)算得到地氯雷他定三級指標(biāo)的臨床綜合評價(jià)得分，各指標(biāo)得分累加即為藥品的臨床綜合評價(jià)總分，并與氯雷他定進(jìn)行比較。結(jié)果 本研究成功構(gòu)建地氯雷他定治療蕁麻疹的臨床綜合評價(jià)指標(biāo)體系，包括6個(gè)一級指標(biāo)、13個(gè)二級指標(biāo)、30個(gè)三級指標(biāo)。地氯雷他定的臨床綜合評價(jià)總分為93.63分，氯雷他定為70.91分。結(jié)論 地氯雷他定的臨床綜合價(jià)值高于氯雷他定，可為醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床合理用藥、用藥目錄遴選及國家藥物政策完善提供參考依據(jù)。

關(guān)鍵詞 地氯雷他定;氯雷他定;蕁麻疹;臨床綜合評價(jià);德爾菲法;層次分析法

Clinical comprehensive evaluation of desloratadine in the treatment of urticaria

LIU Lu1，ZHEN Lulu2，REN Meijuan2，LI Rui2，LIU Chang1，YAN Meixing1（1. Dept. of Pharmacy， Qingdao Women and Childrens Hospital of Qingdao University， Shandong Qingdao 266034， China; 2. School of Medicine and Pharmacy， Ocean University of China， Shandong Qingdao 266000， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE To evaluate the clinical comprehensive value of desloratadine in the treatment of urticaria. METHODS The clinical comprehensive evaluation index system based on six dimensions such as safety， effectiveness， economy， suitability， innovation and accessibility were preliminarily determined by using the methods of literature investigation and expert investigation; the core contents of the evaluation index system were evaluated and screened by Delphi method and analytic hierarchy process; the importance of the index was assigned by Likert 5-level scoring method; the evidence from various sources were collected and qualitative and quantitative integration analysis were conducted according to the clinical comprehensive evaluation index system with the help of system evaluation， drug instructions， expert guidelines/consensus， adverse drug reaction monitoring report， etc; the experts scored its clinical comprehensive value according to the clinical comprehensive evaluation evidence of each dimension of desloratadine， combined with the weight of the clinical comprehensive evaluation index system， the clinical comprehensive evaluation score of the tertiary indexes of desloratadine were calculated. The total clinical comprehensive evaluation score was obtained by accumulating the scores of each index， and compared with loratadine. RESULTS This study successfully constructed the clinical comprehensive evaluation index system of desloratadine in the treatment of urticaria， including 6 primary indexes， 13 secondary indexes and 30 tertiary indexes. The total clinical comprehensive evaluation score of desloratadine was 93.63 and that of loratadine was 70.91. CONCLUSIONS The clinical comprehensive value of desloratadine is higher than that of loratadine， which can provide a reference basis for clinical rational drug use in medical institutions， selection of drug use catalogue and improvement of national drug policy.9DD695EF-4B83-42F6-A371-9E3DB9C09B47

KEYWORDS? ?desloratadine; loratadine; urticaria; clinical comprehensive evaluation; Delphi method; analytic hierarchy process

蕁麻疹是臨床常見的過敏性疾病，全球發(fā)病率約為20%，年病發(fā)率約為1.4%[1]，其主要臨床表現(xiàn)為大小不等的風(fēng)團(tuán)伴瘙癢，也可伴血管性水腫或刺痛感，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)和消化系統(tǒng)癥狀[2]。蕁麻疹容易反復(fù)發(fā)作，病情遷延不愈，嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量，給患者家庭甚至社會(huì)造成巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3-4]。目前，國內(nèi)外專家指南/共識(shí)均推薦第2代非鎮(zhèn)靜H1抗組胺藥作為治療蕁麻疹的一線藥物[1-5]。地氯雷他定（desloratadine，又名“地洛他定”）是與組胺H1受體親和力較高的新型第2代抗組胺藥[6]，是氯雷他定（loratadine）的活性代謝產(chǎn)物，可不經(jīng)肝臟（細(xì)胞色素P450同工酶3A4）代謝而直接起效。地氯雷他定具有起效快、效力持久、無中樞鎮(zhèn)靜作用、無心臟毒性、藥物相互作用少等特點(diǎn)，在臨床上具有廣闊的應(yīng)用前景。

目前，關(guān)于地氯雷他定與氯雷他定治療蕁麻疹的療效研究已有較多報(bào)道[7-10]。在此基礎(chǔ)上，本研究從地氯雷他定治療蕁麻疹的安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性、適宜性、創(chuàng)新性、可及性6個(gè)維度進(jìn)行臨床綜合評價(jià)，并與氯雷他定進(jìn)行比較，以期為臨床用藥及相關(guān)決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床綜合評價(jià)指標(biāo)體系的構(gòu)建

本研究基于《藥品臨床綜合評價(jià)管理指南（2021年版 試行）》[11]，圍繞地氯雷他定治療蕁麻疹的安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性、適宜性、創(chuàng)新性、可及性6個(gè)維度，通過文獻(xiàn)調(diào)查法和專家調(diào)研法初步確定各維度指標(biāo);采用德爾菲法和層次分析法，發(fā)放調(diào)查問卷進(jìn)行兩輪專家咨詢，邀請15位臨床專家及4位藥學(xué)專家對臨床綜合評價(jià)指標(biāo)體系的核心內(nèi)容進(jìn)行評價(jià)和篩選;采用Likert 5級評分法（5分表示非常重要，4分表示重要，3分表示一般重要，2分表示不太重要，1分表示不重要）對指標(biāo)的重要性進(jìn)行賦值，最終建立地氯雷他定治療蕁麻疹的臨床綜合評價(jià)指標(biāo)體系。專家的權(quán)威程度通過對指標(biāo)的判斷依據(jù)和熟悉程度兩方面進(jìn)行評價(jià)，指標(biāo)的判斷依據(jù)包括理論分析、實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)、同行了解、直觀感受4個(gè)方面，指標(biāo)的熟悉程度采用Likert 5級評分法（5分表示非常熟悉，4分表示熟悉，3分表示一般熟悉，2分表示不太熟悉，1分表示不熟悉）進(jìn)行計(jì)分。

1.2 臨床綜合評價(jià)得分的計(jì)算

針對地氯雷他定治療蕁麻疹的臨床綜合評價(jià)各維度指標(biāo)，本研究通過收集、整理證據(jù)，對評價(jià)藥品進(jìn)行評分，形成臨床綜合評價(jià)結(jié)果。在安全性和有效性方面，本研究采用系統(tǒng)評價(jià)進(jìn)行定量分析，并結(jié)合其他資料如藥品說明書（不同藥品說明書中的一致內(nèi)容）、國內(nèi)外藥品不良反應(yīng)監(jiān)測報(bào)告、藥物警戒快訊、專家指南/共識(shí)等進(jìn)行定性分析。在經(jīng)濟(jì)性、適宜性、創(chuàng)新性、可及性方面，本研究綜合國內(nèi)藥品價(jià)格、專利情況、藥品市場占有率及其他相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行定量分析，并結(jié)合藥品說明書進(jìn)行定性分析。

通過再次發(fā)放調(diào)查問卷，邀請上述19位專家嚴(yán)格根據(jù)評價(jià)藥品各維度指標(biāo)收集的證據(jù)進(jìn)行評分。對19位專家的評分結(jié)果取均值，采用層次分析法計(jì)算指標(biāo)體系權(quán)重，最終計(jì)算得地氯雷他定治療蕁麻疹三級指標(biāo)的臨床綜合評價(jià)得分。臨床綜合評價(jià)得分（即賦權(quán)得分）=∑Wi Xi（式中，Wi為三級指標(biāo)第i個(gè)指標(biāo)的組合權(quán)重系數(shù)，Xi為第i個(gè)指標(biāo)的專家評分均值），所有三級指標(biāo)的臨床綜合評價(jià)得分累加即為藥品的臨床綜合評價(jià)總分。本研究的設(shè)計(jì)流程圖見圖1。

2 結(jié)果

2.1 臨床綜合評價(jià)指標(biāo)體系構(gòu)建結(jié)果

本研究成功構(gòu)建地氯雷他定治療蕁麻疹的臨床綜合評價(jià)指標(biāo)體系，包括6個(gè)一級指標(biāo)、13個(gè)二級指標(biāo)、30個(gè)三級指標(biāo)。兩輪專家咨詢問卷的有效回收率均為100%，專家積極性較好;兩輪專家權(quán)威系數(shù)分別為0.801、0.779;兩輪專家咨詢的Kendall協(xié)調(diào)系數(shù)分別為0.218、0.266，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。一級指標(biāo)中，有效性權(quán)重最高，其次分別為安全性、適宜性和創(chuàng)新性、可及性、經(jīng)濟(jì)性。指標(biāo)體系及權(quán)重見圖2（其中有4項(xiàng)二級指標(biāo)同時(shí)也是對應(yīng)的三級指標(biāo)）。

2.2 臨床綜合評價(jià)各維度指標(biāo)證據(jù)

2.2.1 安全性

（1）藥品說明書中的安全性信息。①藥品說明書不良反應(yīng)信息。地氯雷他定在推薦劑量下最常見的不良反應(yīng)為疲倦（1.2%）、口干（0.8%）和頭痛（0.6%）[12]。氯雷他定未見明顯的鎮(zhèn)靜作用，常見的不良反應(yīng)有乏力、頭痛、嗜睡、口干、胃腸道不適（包括惡心、胃炎）、皮疹等[13]。地氯雷他定與氯雷他定藥品說明書中的不良反應(yīng)信息相近。②藥物相互作用。地氯雷他定與其他抗交感神經(jīng)藥、有中樞鎮(zhèn)靜作用的藥物聯(lián)用時(shí)可增強(qiáng)睡眠[14];與阿奇霉素、酮康唑、紅霉素、氟西汀、西咪替丁聯(lián)用時(shí)血藥濃度未出現(xiàn)有臨床意義的改變[15-17];與乙醇或尼古丁同時(shí)服用時(shí)，不會(huì)增強(qiáng)乙醇對人體的損害作用，但是有關(guān)于乙醇不耐受和乙醇中毒的報(bào)道[18];無食物相互作用[19]。氯雷他定與酮康唑、大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物、西咪替丁聯(lián)用時(shí)可提高氯雷他定的血藥濃度[20-21];與乙醇同時(shí)服用時(shí)，對本藥無協(xié)同作用[22]。③藥物過量表現(xiàn)及處理。成人及青少年服用地氯雷他定45 mg（臨床實(shí)際用量的9倍），未見相關(guān)不良反應(yīng)，但可能導(dǎo)致心電圖校正QT間期延長[22]。使用地氯雷他定過量時(shí)，應(yīng)考慮采取標(biāo)準(zhǔn)治療措施去除未被吸收的活性成分，并建議進(jìn)行對癥及支持治療。成人服用氯雷他定40～180 mg可出現(xiàn)嗜睡、心動(dòng)過速和頭痛等不良反應(yīng)[23];兒童過量服用氯雷他定（>10 mg）可出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)、心悸等不良反應(yīng)[24]。當(dāng)使用氯雷他定過量時(shí)，臨床應(yīng)立即采取以下措施：催吐，隨后給予活性炭吸附未被吸收的藥物;如催吐不成功，可使用生理鹽水洗胃，并進(jìn)行導(dǎo)瀉以稀釋腸道內(nèi)的藥物濃度。地氯雷他定與氯雷他定均不能通過血液透析清除，能否通過腹膜透析尚不明確。9DD695EF-4B83-42F6-A371-9E3DB9C09B47

（2）藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告。①WHO/FDA不良事件報(bào)告。WHO全球個(gè)案病例安全報(bào)告數(shù)據(jù)庫報(bào)告顯示：地氯雷他定可能與攻擊性反應(yīng)、干眼癥相關(guān);當(dāng)與其他具有使QT間期延長潛力的藥物相互作用時(shí)，地氯雷他定可能會(huì)導(dǎo)致QT間期延長;地氯雷他定、氯雷他定均可能與兒童體質(zhì)量增加有關(guān)。②藥監(jiān)部門不良事件報(bào)告。山東省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測平臺(tái)數(shù)據(jù)顯示，該省2015-2020年上報(bào)的地氯雷他定和氯雷他定相關(guān)不良事件報(bào)告中，共篩選出地氯雷他定不良事件報(bào)告37例、氯雷他定不良事件報(bào)告416例;地氯雷他定不良事件主要集中在0～10歲年齡段（占54.06%），氯雷他定不良事件主要集中在30～39歲年齡段（占27.88%）;地氯雷他定不良事件以嗜睡（27%）和腹瀉（22%）多見，氯雷他定不良事件涉及的系統(tǒng)器官及具體表現(xiàn)較多;在不良事件發(fā)生類型中，地氯雷他定和氯雷他定不良事件均以“一般”類型居多（地氯雷他定占94.59%，氯雷他定占99.28%）。③個(gè)案/病例報(bào)道。1例患者因氯雷他定導(dǎo)致過敏[25]，4例患者因氯雷他定導(dǎo)致過敏性休克[26-29]。④系統(tǒng)評價(jià)。本研究通過Meta分析比較地氯雷他定與氯雷他定的總體不良反應(yīng)發(fā)生率。研究對象為臨床確診的急慢性蕁麻疹患者。納入隨機(jī)對照研究，排除無法利用數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)或重復(fù)研究。通過全面檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)等中英文數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)限均為建庫起至2021年5月30日，最終納入14項(xiàng)研究，共計(jì)1 394例患者[30-43]。采用Cochrane系統(tǒng)評價(jià)指導(dǎo)手冊5.0.1中的隨機(jī)對照試驗(yàn)質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，對納入的14項(xiàng)研究進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，其中12項(xiàng)研究[30-37，39-40，42-43]描述了低風(fēng)險(xiǎn)隨機(jī)分配;4項(xiàng)研究[33-34，39，42]描述了低風(fēng)險(xiǎn)分配方案隱藏;6項(xiàng)研究[30，32，37，40-42]描述了低風(fēng)險(xiǎn)盲法;5項(xiàng)研究[30，32，37，40，42]描述了低風(fēng)險(xiǎn)研究結(jié)局盲法評價(jià);13項(xiàng)研究[30-31，33-43]描述了低風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性;14項(xiàng)研究[30-43]描述了低風(fēng)險(xiǎn)報(bào)告偏倚;14項(xiàng)研究[30-43]均不清楚是否存在其他偏倚來源。Meta分析結(jié)果顯示，地氯雷他定的總體不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于氯雷他定[RR=0.69，95%CI（0.53，0.89），P<0.05），其中0～18歲患者[33，39]和18歲以上患者[30-32，34-35，37，40]兩種藥物總體不良反應(yīng)發(fā)生率和口干、嗜睡、疲倦、惡心、記憶力減退、頭痛等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（原始文獻(xiàn)[36，38]未進(jìn)行年齡分組）。

（3）藥品安全性信息公告。①藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)。國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)未發(fā)現(xiàn)關(guān)于地氯雷他定和氯雷他定安全性的相關(guān)報(bào)告。②藥物警戒快訊。美國FDA于2014年4月23日批準(zhǔn)美國默沙東公司地氯雷他定片、口服糖漿、口腔崩解片的藥品說明書修訂，在不良反應(yīng)中增加“上市后有運(yùn)動(dòng)障礙（包括肌張力障礙、抽搐、錐體外系癥狀）的報(bào)道”;而氯雷他定無相關(guān)報(bào)道。③藥品質(zhì)量公告。國家藥品質(zhì)量公告未發(fā)現(xiàn)關(guān)于地氯雷他定和氯雷他定安全性的相關(guān)報(bào)告。

2.2.2 有效性

（1）藥理特性。①藥理作用機(jī)制。地氯雷他定是氯雷他定的活性代謝物[44]，二者均屬長效三環(huán)類抗組胺藥，可選擇性地拮抗外周H1受體，緩解過敏性鼻炎或慢性蕁麻疹的相關(guān)癥狀，抑制肥大細(xì)胞釋放白三烯和組胺，且不易通過血腦屏障，無明顯抗膽堿和中樞抑制作用[22-23，45]。除抗組胺作用外，地氯雷他定還表現(xiàn)出抗過敏和抗炎作用，可抑制過敏性炎癥初期及進(jìn)展期的多個(gè)環(huán)節(jié)，包括抑制來自人肥大細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞促炎癥細(xì)胞因子的釋放，同時(shí)抑制內(nèi)皮細(xì)胞上黏附分子（如P-選擇蛋白）的表達(dá)。②藥代動(dòng)力學(xué)與藥效動(dòng)力學(xué)。地氯雷他定無首過效應(yīng)，直接起效，口服后0.5 h即可在血中測得該藥，達(dá)峰時(shí)間約為3 h，血藥峰濃度（cmax）約為4 ng/mL，藥-時(shí)曲線下面積（AUC）約為56.9 ng·h/mL，血漿蛋白結(jié)合率為82%[22];87%以代謝產(chǎn)物的形式隨糞便和尿液排出，消除半衰期（t1/2）約為27 h，血液透析清除率極低[46-47]。氯雷他定具有首過效應(yīng)，一般服藥后第5天血藥濃度達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，達(dá)峰時(shí)間為1.3 h，其代謝物的AUC高于原型藥物;約80%以代謝產(chǎn)物的形式等比例隨尿液和糞便排出，t1/2為3～20 h，平均t1/2為8.4 h[48]。

（2）臨床療效。①專家指南/共識(shí)推薦。通過檢索國內(nèi)外關(guān)于治療蕁麻疹的權(quán)威專家指南/共識(shí)發(fā)現(xiàn)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì)，歐洲變態(tài)反應(yīng)與臨床免疫學(xué)會(huì)，美國過敏、哮喘和免疫學(xué)會(huì)，意大利兒童變態(tài)反應(yīng)和免疫學(xué)會(huì)，韓國變應(yīng)性反應(yīng)與臨床免疫學(xué)會(huì)等均推薦使用第2代非鎮(zhèn)靜H1抗組胺藥作為治療蕁麻疹的一線藥物，但關(guān)于具體品種均無明確推薦[1-5]。②一致性評價(jià)。通過查詢國家藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站發(fā)現(xiàn)，有3家藥企的4種地氯雷他定劑型通過一致性評價(jià)，有2家藥企的1種氯雷他定劑型通過一致性評價(jià)。③藥品臨床使用有效性。根據(jù)“2.2.1（2）”項(xiàng)下系統(tǒng)評價(jià)檢索結(jié)果，最終納入14項(xiàng)研究，共計(jì)1 394例患者[30-43]。納入研究的質(zhì)量評價(jià)方法和結(jié)果同“2.2.1（2）”項(xiàng)。Meta分析結(jié)果顯示，地氯雷他定治療蕁麻疹的有效率顯著高于氯雷他定[RR=1.07，95%CI（1.03，1.11），P=0.001]，其中0～18歲患者兩種藥物的治療有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.13，95%CI（0.97，1.31），P=0.12][33，39]，18歲以上患者地氯雷他定的治療有效率顯著高于氯雷他定[RR=1.08，95%CI（1.02，1.15），P=0.005][30-32，34-35，37，40]（原始文獻(xiàn)[36，38]未進(jìn)行年齡分組）。

2.2.3 經(jīng)濟(jì)性

（1）藥品單價(jià)。因經(jīng)濟(jì)性評價(jià)受藥品價(jià)格、規(guī)格和劑型的影響較大，因此本研究以片劑為例，采用山東省藥械集中采購平臺(tái)帶量采購價(jià)格進(jìn)行單價(jià)計(jì)算。結(jié)果顯示，地氯雷他定片（薄膜衣片）計(jì)量單位價(jià)格為0.472元/（5 mg·片），氯雷他定片（素片）為0.828元/（5 mg·片）。9DD695EF-4B83-42F6-A371-9E3DB9C09B47

（2）治療所需藥品費(fèi)用。地氯雷他定使用者的治療所需藥品費(fèi)用為0.094～0.472元，氯雷他定為0.207～0.828元。由于兩種藥物治療急慢性蕁麻疹的療程相同，因此地氯雷他定單療程費(fèi)用整體低于氯雷他定。

2.2.4 適宜性

（1）藥品適宜性。①藥品說明書適應(yīng)證。地氯雷他定和氯雷他定均適用于慢性蕁麻疹和過敏性鼻炎的相關(guān)癥狀;除此之外，氯雷他定還適用于瘙癢性皮膚病及其他過敏性皮膚病。②藥品說明書用藥信息完整性。地氯雷他定與氯雷他定藥品說明書中均有特殊人群的用法用量或注意事項(xiàng)，地氯雷他定可用于6個(gè)月以上兒童，而氯雷他定在兒童中使用的最低年齡為2歲。③藥品規(guī)格適宜性。目前，已上市的地氯雷他定有5種劑型，最小規(guī)格為2.5 mg。已上市的氯雷他定有8種劑型，最小規(guī)格為5 mg。④藥品的儲(chǔ)存條件。地氯雷他定與氯雷他定的儲(chǔ)存條件相似，均為密閉、陰涼干燥處保存。

（2）藥品使用適宜性。①外觀口味適宜性。地氯雷他定和氯雷他定糖漿劑中的糖和芳香劑主要作矯味用，能掩蓋不適氣味、改善口感，更易被患者（特別是兒童患者）接受。地氯雷他定干混懸劑呈粉末狀，溶于水后便于嬰幼兒、兒童口服，亦可與食物、飲料同服，無明顯禁忌。②藥品劑型適宜性。已上市的地氯雷他定劑型包括普通片劑、分散片、膠囊劑、干混懸劑、糖漿劑5種。已上市的氯雷他定劑型包括普通片劑、分散片、咀嚼片、口腔崩解片、泡騰片、膠囊劑、顆粒劑、糖漿劑8種。

2.2.5 創(chuàng)新性

（1）服務(wù)創(chuàng)新性。地氯雷他定干混懸劑采用了專利掩味技術(shù)[49]，帶水果口味，味甜、口感好，不含防腐劑，可與果汁、牛奶、食物同服[50-51];該藥攜帶方便，穩(wěn)定性高，使得兒童服藥的順應(yīng)性較高。氯雷他定糖漿劑和顆粒劑味甜、口感好，兒童服藥的順應(yīng)性高。

（2）產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新性。①特殊人群專用劑型。地氯雷他定和氯雷他定均有糖漿劑、分散片劑型。此外，地氯雷他定有干混懸劑，氯雷他定有咀嚼片、口腔崩解片、泡騰片、膠囊劑、顆粒劑劑型，均適合兒童人群使用。②藥品國內(nèi)自主研發(fā)情況。在國內(nèi)，地氯雷他定和氯雷他定均為仿制藥。③藥品國內(nèi)外專利情況。海南普利制藥股份有限公司獲得6項(xiàng)地氯雷他定干混懸劑的處方專利和工藝專利，江蘇揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司獲得1項(xiàng)枸地氯雷他定片化合物專利，16家藥企分別獲得1項(xiàng)氯雷他定劑型專利，大連金石灘藥業(yè)有限公司獲得2項(xiàng)氯雷他定劑型專利;此外，蔡倫、嚴(yán)雙白分別獲得氯雷他定劑型專利1項(xiàng)。

2.2.6 可及性

（1）可支付性。按照慢性蕁麻疹療程為30 d計(jì)算，地氯雷他定療程費(fèi)用占2020年山東省人均醫(yī)療保健支出（1 914元）[52]的比重為0.74%，氯雷他定為1.30%。

（2）可獲得性。①藥品市場占有率。以2020年米內(nèi)網(wǎng)（http：//www.menet.com.cn/）數(shù)據(jù)為例，地氯雷他定銷售額為42 778萬元，市場占有率為10.12%;氯雷他定銷售額為69 463萬元，市場占有率額為16.43%。②藥品可獲得的政策優(yōu)勢。地氯雷他定各劑型均為國家醫(yī)保乙類藥品，已進(jìn)入帶量采購目錄;1家藥企生產(chǎn)的兩種規(guī)格（0.5 g ∶ 2.5 mg和1 g ∶ 5 mg）地氯雷他定干混懸劑、分散片及3家企業(yè)生產(chǎn)的地氯雷他定片均已被納入《中國上市藥品目錄集》[53]。氯雷他定的片劑和膠囊劑均已被納入《國家基本藥物目錄（2018年版）》[54];除糖漿劑為醫(yī)保乙類藥品外，氯雷他定其他劑型（如膠囊劑、片劑、分散片等）均為醫(yī)保甲類藥品，其中氯雷他定片已進(jìn)入帶量采購目錄。5家藥企生產(chǎn)的氯雷他定片已被納入《中國上市藥品目錄集》[53]。

2.3 臨床綜合評價(jià)得分結(jié)果

根據(jù)“1.2”項(xiàng)下臨床綜合評價(jià)得分計(jì)算方法計(jì)算各三級指標(biāo)的得分。結(jié)果顯示，地氯雷他定治療蕁麻疹的臨床綜合評價(jià)總分為93.63分，氯雷他定臨床綜合評價(jià)總分為70.91分，詳見表1。采用Excel軟件將各維度得分標(biāo)準(zhǔn)化后繪制雷達(dá)圖（圖3），由圖3可知，地氯雷他定的安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性、適宜性、創(chuàng)新性、可及性6個(gè)維度均明顯優(yōu)于氯雷他定，臨床綜合價(jià)值更高。

3 討論

近年來，全球過敏性疾病的發(fā)病率逐年升高，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1]。本研究以蕁麻疹一線治療藥物地氯雷他定為例，利用文獻(xiàn)調(diào)查法、專家調(diào)研法、德爾菲法和層次分析法，建立地氯雷他定治療蕁麻疹的臨床綜合評價(jià)指標(biāo)體系，從安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性、適宜性、創(chuàng)新性、可及性6個(gè)維度對地氯雷他定進(jìn)行臨床綜合評價(jià)，并與氯雷他定進(jìn)行比較。

本研究結(jié)果顯示，地氯雷他定治療蕁麻疹的臨床綜合評價(jià)總分為93.63分，氯雷他定為70.91分;結(jié)合雷達(dá)圖結(jié)果可知，地氯雷他定在安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性、適宜性、創(chuàng)新性、可及性6個(gè)維度均較氯雷他定更具有優(yōu)勢。在安全性方面，山東省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測平臺(tái)數(shù)據(jù)及Meta分析結(jié)果顯示，地氯雷他定總體不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于氯雷他定，WHO/FDA均有地氯雷他定不良反應(yīng)報(bào)告和藥物警戒快訊。在有效性方面，地氯雷他定與氯雷他定藥理特性相似，地氯雷他定通過一致性評價(jià)的企業(yè)和劑型較氯雷他定更多;Meta分析結(jié)果顯示，地氯雷他定治療蕁麻疹的有效率顯著高于氯雷他定。在經(jīng)濟(jì)性方面，地氯雷他定的藥品單價(jià)和治療所需藥品費(fèi)用均低于氯雷他定。在適宜性方面，地氯雷他定適用年齡范圍較氯雷他定更廣，但適應(yīng)證和上市劑型較少，兩者均有便于兒童服用的劑型。在創(chuàng)新性方面，地氯雷他定干混懸劑采用專利掩味技術(shù)，地氯雷他定相關(guān)國內(nèi)外專利數(shù)量少于氯雷他定。在可及性方面，地氯雷他定的市場占有率和藥品可獲得的政策優(yōu)勢均弱于氯雷他定，但可支付性優(yōu)于氯雷他定。

本研究也存在一定的局限性。首先，評價(jià)專家的類別較為集中，以臨床專家為主，還應(yīng)增加其他領(lǐng)域（如衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)等）的專家，使評價(jià)結(jié)果更加客觀、準(zhǔn)確。其次，缺乏前瞻性大樣本的真實(shí)世界研究，證據(jù)收集過程還需進(jìn)一步完善，以關(guān)注地氯雷他定在真實(shí)臨床實(shí)踐中的有效性和安全性。此外，經(jīng)濟(jì)性評價(jià)只考慮了直接成本中的治療所需藥品費(fèi)用，未從全社會(huì)角度評估地氯雷他定與氯雷他定的經(jīng)濟(jì)性，也未進(jìn)行成本-效果分析，其結(jié)果缺乏一定的代表性，有待進(jìn)一步完善。9DD695EF-4B83-42F6-A371-9E3DB9C09B47

綜上所述，本研究從多維度對地氯雷他定治療蕁麻疹開展臨床綜合評價(jià)，并充分運(yùn)用多學(xué)科工具，研究方法規(guī)范、科學(xué)，符合《藥品臨床綜合評價(jià)管理指南（2021年版 試行）》的基本要求[11]，研究結(jié)果較為可靠，可為醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床合理用藥、用藥目錄遴選及國家藥物政策完善提供參考依據(jù)。

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（收稿日期：2022-02-08 修回日期：2022-04-13）

（編輯：舒安琴）9DD695EF-4B83-42F6-A371-9E3DB9C09B47