霍志成 張健 劉房春

300457 天津，泰達(dá)國際心血管病醫(yī)院心內(nèi)科

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是心血管危重癥之一，盡管藥物和再灌注治療取得很大進(jìn)展，但仍有部分患者發(fā)生心力衰竭導(dǎo)致預(yù)后不佳[1]。作為心血管疾病不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，糖尿病增加AMI患者的遠(yuǎn)期死亡風(fēng)險(xiǎn)[2]。AMI合并糖尿病患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)管理是臨床治療的重點(diǎn)和難點(diǎn)，傳統(tǒng)口服降糖藥物未能明顯改善患者的心血管預(yù)后，有的甚至增加了心血管風(fēng)險(xiǎn)，直到以達(dá)格列凈為代表的新型降糖藥鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sodium-glucose co-transporter 2，SGLT-2)抑制劑的出現(xiàn)，讓人們看到了曙光。薈萃分析提示，SGLT-2抑制劑具有明顯的心血管獲益，是心血管疾病合并2型糖尿病患者的降糖優(yōu)選[3]。然而，當(dāng)前國內(nèi)尚缺乏足夠的循證證據(jù)支持達(dá)格列凈能夠確切改善這一高危人群的心血管預(yù)后。因此，本研究旨在探討達(dá)格列凈對(duì)AMI合并2型糖尿病患者預(yù)后的影響。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性選取2020年1～12月于泰達(dá)國際心血管病醫(yī)院住院治療的AMI合并2型糖尿病患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡大于18歲；(2)符合AMI診斷標(biāo)準(zhǔn)：心肌肌鈣蛋白I/T或肌酸激酶同工酶-MB>99th參考值上限，心電圖表現(xiàn)為新發(fā)的ST段弓背向上抬高、壓低或T波低平、倒置，并伴有下列情況之一或以上：持續(xù)缺血性胸痛、超聲心動(dòng)圖顯示節(jié)段性室壁活動(dòng)異常、冠狀動(dòng)脈造影異常[4]；(3)符合中國2型糖尿病防治指南(2017年版)中2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)：典型糖尿病癥狀加上空腹血糖≥7.0 mmol/L或隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L或糖耐量試驗(yàn)2 h血糖≥11.1 mmol/L，無典型糖尿病癥狀者，需改日復(fù)查確認(rèn)[5]；(4)Killip分級(jí)Ⅰ～Ⅲ級(jí)；(5)估算腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)≥30 ml·min-1·1.73 m-2。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往接受過SGLT-2抑制劑治療；(2)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定或安裝輔助循環(huán)裝置；(3)伴有高死亡風(fēng)險(xiǎn)因素，如惡性心律失常、心原性休克等；(4)合并消化道出血、嚴(yán)重脫水等血容量嚴(yán)重不足情況；(5)嚴(yán)重腎損害(eGFR<30 ml·min-1·1.73 m-2)或透析；(6)合并泌尿系感染；(7)合并惡性腫瘤；(8)合并糖尿病酮癥酸中毒。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求，病歷資料收集經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)豁免簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集與分組 收集患者的臨床資料，包括人口學(xué)信息、合并疾病、血生化指標(biāo)、超聲心動(dòng)圖指標(biāo)、Killip分級(jí)、心肌梗死類型、冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)、治療方案及用藥種類等情況。入院后第2天根據(jù)患者血糖監(jiān)測、血壓及腎功能情況開具達(dá)格列凈處方。根據(jù)是否使用達(dá)格列凈將患者分為達(dá)格列凈組(單獨(dú)服用達(dá)格列凈或聯(lián)合其他降糖藥)和對(duì)照組(應(yīng)用除SGLT-2抑制劑以外的其他降糖藥)。

1.2.2 隨訪和研究終點(diǎn) 通過電話、門診或住院病歷進(jìn)行隨訪，主要終點(diǎn)為心力衰竭或心血管死亡的復(fù)合終點(diǎn)，次要終點(diǎn)為全因死亡，藥物相關(guān)不良事件包括低血糖、血容量不足、糖尿病酮癥酸中毒、急性腎損傷、泌尿生殖感染、截肢、骨折、膀胱癌。隨訪截止日期為2021年7月31日。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床基本資料比較

共入選301例患者，年齡39～85歲，平均(62.3±9.8)歲，其中男性202例(67.1%)，女性99例(32.9%)，達(dá)格列凈組163例(54.2%)和對(duì)照組138例(45.8%)。兩組年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、糖尿病病程、合并疾病、Killip分級(jí)、心肌梗死類型、血生化和超聲心動(dòng)圖指標(biāo)等基本資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)，見表1。

表1 達(dá)格列凈組和對(duì)照組的臨床基本資料比較

2.2 兩組冠狀動(dòng)脈病變、治療方案及心血管用藥比較

達(dá)格列凈組和對(duì)照組的冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)、治療方案、心血管及其他降糖用藥情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)，見表2。

表2 達(dá)格列凈組和對(duì)照組的冠狀動(dòng)脈病變、治療方案、心血管用藥比較[例(%)]

2.3 兩組隨訪終點(diǎn)事件比較

所有患者均完成了隨訪，隨訪1～18個(gè)月，平均(11.3±3.6)個(gè)月。達(dá)格列凈組發(fā)生心力衰竭4例、心血管死亡2例、因胃出血死亡1例；對(duì)照組發(fā)生心力衰竭5例、心血管死亡9例、因腦出血死亡1例。達(dá)格列凈組主要終點(diǎn)發(fā)生率(3.7%比10.1%)和次要終點(diǎn)發(fā)生率(1.8%比7.2%)均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)，見表3。Kaplan-Meier生存分析顯示，達(dá)格列凈組的主要終點(diǎn)生存率(96.3%比89.9%，Log-rankχ2=4.695，P=0.030)和次要終點(diǎn)生存率(98.2%比92.8%，Log-rankχ2=5.036，P=0.025)均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)，見圖1、2。

表3 達(dá)格列凈組和對(duì)照組的隨訪終點(diǎn)事件比較[例(%)]

圖1 達(dá)格列凈組和對(duì)照組心力衰竭或心血管死亡的生存比較

圖2 達(dá)格列凈組和對(duì)照組全因死亡的生存比較

2.4 藥物相關(guān)不良事件

本研究中未觀察到嚴(yán)重低血糖、血容量不足、糖尿病酮癥酸中毒、泌尿生殖感染、腎損傷、截肢、骨折和膀胱癌等不良事件發(fā)生。

3 討論

臨床上，AMI合并2型糖尿病患者的預(yù)后不佳，有相當(dāng)一部分患者在出院后會(huì)發(fā)生心力衰竭或心血管死亡等不良事件。本研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈可降低此類患者的心力衰竭或心血管死亡及全因死亡的發(fā)生率，改善患者預(yù)后。

研究表明，達(dá)格列凈除有降糖作用外對(duì)心肌細(xì)胞也有保護(hù)作用，能帶來明顯的心血管獲益，尤其在預(yù)防和治療心力衰竭及降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)方面。DECLARE-TIMI 58研究[6]結(jié)果顯示，達(dá)格列凈可顯著降低2型糖尿病患者心血管死亡或心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)17%。DECLARE研究心肌梗死人群[7]分析結(jié)果顯示，達(dá)格列凈可使主要不良心血管事件(心血管死亡、心肌梗死或缺血性卒中)風(fēng)險(xiǎn)降低16%，顯著改善心肌梗死患者的心血管結(jié)局。上述研究中入選人群以白種人為多，雖然也納入了一定比例的亞洲人群，但尚不能表明達(dá)格列凈在中國心肌梗死人群中也可帶來同樣獲益。本研究通過對(duì)AMI合并2型糖尿病患者進(jìn)行平均接近12個(gè)月的隨訪發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，達(dá)格列凈可使心力衰竭或心血管死亡發(fā)生率降低6.4%、全因死亡發(fā)生率降低5.4%。從整體來看，本研究結(jié)論與上述兩項(xiàng)國外研究基本一致，在一定程度上可以表明達(dá)格列凈在中國心肌梗死人群中具有相似的獲益。對(duì)主要終點(diǎn)事件進(jìn)行單獨(dú)分析發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈帶來的獲益主要體現(xiàn)在降低心血管死亡方面。這表明，應(yīng)用達(dá)格列凈的患者未來發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)仍然較高，需進(jìn)行更多靶點(diǎn)的綜合治療以進(jìn)一步降低此類患者發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。

此外，DAPA-HF研究[8]結(jié)果顯示，達(dá)格列凈能顯著降低伴2型糖尿病的射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者發(fā)生心血管死亡或心力衰竭惡化的風(fēng)險(xiǎn)。而本研究中入選患者的平均射血分?jǐn)?shù)在50%左右，心功能Killip分級(jí)大于Ⅰ級(jí)的患者比例較少，雖然整體結(jié)果顯示出達(dá)格列凈也能帶來獲益，但仍需進(jìn)一步細(xì)化研究人群來明確達(dá)格列凈對(duì)伴有2型糖尿病的AMI后射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者的療效。

在藥物安全性方面，DECLARE-TIMI 58研究[6]安全事件分析結(jié)果顯示，與安慰劑相比，達(dá)格列凈不增加截肢、骨折和膀胱癌等不良事件，不增加泌尿系統(tǒng)感染風(fēng)險(xiǎn)，生殖道感染發(fā)生率小于1%。DAPA-HF研究[8]安全性分析結(jié)果顯示，達(dá)格列凈組低血糖、低血容量和腎損傷事件的發(fā)生率與安慰劑組相當(dāng)。以上研究證實(shí)達(dá)格列凈的總體安全性良好，但鑒于其潛在的不良反應(yīng)，且國內(nèi)研究也有類似報(bào)道[9]，本研究中在患者出院前均進(jìn)行了相關(guān)的健康教育和用藥指導(dǎo)，特別是女性和聯(lián)合使用胰島素或胰島素促泌劑的患者，要注意個(gè)人外陰部衛(wèi)生，適量飲水，保持小便通暢，故尚未觀察到以往研究中報(bào)道的不良事件，但也可能與患者數(shù)量少及隨訪時(shí)間短有關(guān)，還需擴(kuò)大樣本量及延長隨訪時(shí)間來進(jìn)一步觀察。

目前，有關(guān)達(dá)格列凈等SGLT-2抑制劑心血管獲益機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)，SGLT-2抑制劑主要通過以下三重機(jī)制發(fā)揮心肌保護(hù)作用：(1)降低心臟前后負(fù)荷：SGLT-2抑制劑可改善血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，通過滲透性利尿減輕心臟前負(fù)荷，通過降低動(dòng)脈血壓和改變血管功能減輕心臟后負(fù)荷[10]；(2)改善心肌能量代謝：SGLT-2抑制劑可使血液濃縮提升紅細(xì)胞壓積，為心肌細(xì)胞提供更多氧分和代謝底物，加之排糖可促進(jìn)脂肪分解輕度升高酮體水平，作為更高效率的產(chǎn)能底物在心肌細(xì)胞內(nèi)充分氧化，增加線粒體內(nèi)ATP的生成和儲(chǔ)備，改善心肌能量代謝[11-12]；(3)改善心肌重構(gòu)：SGLT-2抑制劑可抑制心肌細(xì)胞的纖維化，減少左心室質(zhì)量指數(shù)，延緩或改善心臟重構(gòu)，發(fā)揮心肌保護(hù)作用，實(shí)現(xiàn)心血管獲益[13]。此外，SGLT-2抑制劑還具有抑制鈉氫交換器活性、保護(hù)腎臟、改善內(nèi)皮細(xì)胞功能、降低體重、促進(jìn)尿酸排泄和抗動(dòng)脈粥樣硬化等作用，這些也可能是其可能的心血管獲益機(jī)制[14-19]。盡管如此，SGTL-2抑制劑心血管獲益的確切機(jī)制仍有待進(jìn)一步深入研究。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈可改善AMI合并2型糖尿病患者的預(yù)后，但由于為單中心回顧性研究，樣本量有限，隨訪時(shí)間短，并且未能對(duì)患者的代謝指標(biāo)、血壓和超聲心動(dòng)圖參數(shù)進(jìn)行隨訪，未來需進(jìn)行多中心前瞻性研究，擴(kuò)大樣本量，增加隨訪內(nèi)容并延長隨訪時(shí)間，以便獲得更可靠的循證證據(jù)。

利益沖突：無