張小靈 郭茂澤 高兵兵 何冰芳

（南京工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，江蘇南京，211816）

隨著互聯(lián)網(wǎng)、大數(shù)據(jù)和人工智能等技術(shù)的發(fā)展，各式各樣的傳感器［1］逐漸深入到人類(lèi)生活的方方面面，但一次性電子產(chǎn)品廢棄物給環(huán)境造成了很大負(fù)擔(dān)，因此，尋找綠色環(huán)保的替代設(shè)備成為傳感器發(fā)展的重中之重。紙張作為一種柔性、低成本、輕薄、可裁剪、環(huán)境友好的載體材料［2］，被廣泛用于信息傳遞、書(shū)寫(xiě)和印刷、分析設(shè)備、能源收集和存儲(chǔ)設(shè)備［3］，以紙為基材的設(shè)備［4］具有易于制造、原料豐富、成本低、可再生、生物相容性好、可回收、易于表面改性（浸泡［5］、噴涂［6］和激光印刷［7］等）的優(yōu)點(diǎn)，在柔性電子器件［8］（超級(jí)電容器、摩擦納米發(fā)電機(jī)、晶體管和各類(lèi)傳感器等）領(lǐng)域具有廣泛應(yīng)用前景。

值得一提的是，近年來(lái)用于監(jiān)測(cè)人體和環(huán)境中氣體、濕度和應(yīng)變的紙基傳感器（PB）［9］備受關(guān)注，并取得了諸多研究進(jìn)展。紙基傳感器是一種以紙為基材，通過(guò)相關(guān)制備技術(shù)（絲網(wǎng)印刷［10］、激光切割［11］、噴墨打?。?2］、3D打印［13］等）和一定檢測(cè)方法（電化學(xué)［14］、分離富集［15］、拉曼光譜［16］、色度測(cè)定［17］等）而廣泛應(yīng)用于細(xì)菌病毒檢測(cè)［18］、水下應(yīng)變測(cè)試［19］、微流控免疫分析［20］等領(lǐng)域的一款分析檢測(cè)裝置，能快速感受到被檢測(cè)的信息，并能將感受到的信息按一定規(guī)律轉(zhuǎn)換為電信號(hào)或其他所需形式的信號(hào)輸出，以滿足信息的傳輸、處理、存儲(chǔ)、顯示、記錄和控制等要求。其研究進(jìn)程和相關(guān)應(yīng)用領(lǐng)域仍在不斷地更新和細(xì)化，作用的靶點(diǎn)方向也更加明確：如用于檢測(cè)血液中白細(xì)胞介素（IL-6）水平的生物傳感器［21］、用于可視化檢測(cè)的紙基熒光碳量子點(diǎn)傳感器［22］以及用于動(dòng)作探測(cè)的石墨烯紙基壓力傳感器［23］等。此外，紙基傳感器還可以與微流體技術(shù)［24］結(jié)合，主要用于疾病的體外診斷［25］、即時(shí)檢測(cè)（POCT）［26］和生物標(biāo)記物［27］檢測(cè)，如紙基微流控分析裝置（μPAD）的等離子體分離和纖維蛋白原（FIB）檢測(cè)平臺(tái)［28］以及能夠通過(guò)微流控通道輸送未稀釋、未分離的全血新型溝槽紙泵裝置［29］等。紙基傳感器的制備方法、檢測(cè)手段和不同領(lǐng)域的多元應(yīng)用如圖1所示。

圖1 紙基傳感器的制備方法、檢測(cè)手段和不同領(lǐng)域的多元應(yīng)用Fig.1 Preparation,detection methods,and multiple applications of paper-based sensors in different fields

然而，由于環(huán)境刺激的復(fù)雜性（氣體、濕度和應(yīng)變往往共存并相互作用），以及紙張本身的親水性和柔性，高性能紙基氣體、濕度和應(yīng)變傳感器的發(fā)展面臨著許多挑戰(zhàn)，但同時(shí)也是機(jī)遇。紙基濕度傳感器易受紙張柔性和外界應(yīng)力的影響，因此，Zhu等［30］利用負(fù)電性的TEMPO氧化纖維（TOCFs）與正電性的十六烷基三甲基溴化銨（CTAB）分散的碳納米管（CNTs）間的靜電相互作用，快速制備了一款高靈敏度、寬響應(yīng)范圍、優(yōu)異線性度、耐彎曲及長(zhǎng)期穩(wěn)定的柔性紙基濕度傳感器。因此，對(duì)機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存的紙基傳感器的研究進(jìn)展進(jìn)行系統(tǒng)總結(jié)和更進(jìn)一步的探究非常有必要。

1 制備技術(shù)

就紙基傳感器而言，低成本、簡(jiǎn)單的制備工藝是研究人員所追求的目標(biāo)。隨著材料科學(xué)的發(fā)展，在許多科研人員的不斷探索下，紙基傳感器的制備經(jīng)歷了從軟光刻、噴墨打印到絲網(wǎng)印刷，再到更為精確的飛秒激光加工技術(shù)、雙光子3D打印技術(shù)，制備方法逐漸趨于完善，因此，筆者總結(jié)了一些較為常見(jiàn)的制備方法實(shí)例，具體如圖2所示。

1.1 光刻打印

光刻打印技術(shù)是利用光學(xué)復(fù)制的方法將超小圖樣刻印到半導(dǎo)體薄片上以制作復(fù)雜電路的技術(shù)。目前，在半導(dǎo)體制造工藝中使用的光刻膠通常分為正性和負(fù)性；其中，負(fù)性光刻膠技術(shù)被用于傳感器的制造領(lǐng)域，與傳統(tǒng)的正性光刻技術(shù)相比，負(fù)性光刻技術(shù)具有高分辨率、工藝流程簡(jiǎn)單的特點(diǎn)。如圖2（a）所示，Mora等［31］開(kāi)發(fā)了一種在紙張表面創(chuàng)建3D設(shè)備的獨(dú)特光刻方法。該方法使用了一種非透明的負(fù)性光刻膠，其可以選擇性地（垂直）在紙張表面形成圖案，形成帶有通道的2層或3層體系結(jié)構(gòu)。利用此方法制得的3D設(shè)備應(yīng)用于連續(xù)稀釋時(shí)，所需樣品體積小（5μL）、所需時(shí)間短（2 min），無(wú)需再移液或泵送溶液。負(fù)性光刻技術(shù)開(kāi)啟了在紙張表面進(jìn)行流體三維處理的獨(dú)特可能性，但光刻膠的疏水性限制了該設(shè)備的通道，從而延遲了設(shè)備內(nèi)液體的運(yùn)動(dòng)；于是研究者進(jìn)一步將3D設(shè)備和等離子體氧化設(shè)備結(jié)合，克服了負(fù)性光刻膠疏水性的問(wèn)題。綜上可知，光刻膠材料的選擇仍是一大難題，同時(shí)還面臨著生產(chǎn)成本偏高、生產(chǎn)環(huán)境嚴(yán)苛、圖形化技術(shù)不兼容、金屬和襯底的結(jié)合力較弱等問(wèn)題。然而，光刻技術(shù)在納米級(jí)尺寸元件的制作方面具有廣闊的發(fā)展前景，可以促進(jìn)電子器件（如傳感器）的小型化、集成化。

1.2 噴墨打印

噴墨打印的圖像清晰、層次豐富、圖像質(zhì)量好、可復(fù)制，打印機(jī)器體積小、價(jià)格低、定位精確，因此受到眾多研究人員的青睞。如圖2（b）所示，Bihar等［32］利用噴墨打印技術(shù)開(kāi)發(fā)了一種基于酶促電化學(xué)檢測(cè)法以測(cè)量人體唾液中相關(guān)生理葡萄糖濃度的一次性分析裝置，該裝置分析速度快且成本低廉，是完全噴墨打印在一次性紙質(zhì)基材上的首次應(yīng)用；該技術(shù)裝置開(kāi)拓了噴墨打印的新領(lǐng)域，制備了一種用于日常監(jiān)測(cè)的便捷紙基葡萄糖傳感器。這種全打印、全聚合物生物傳感器具有易于制造、準(zhǔn)確性高、靈敏度高和易于獲得生物液體（如唾液）兼容性等特點(diǎn)，有助于開(kāi)發(fā)下一代低成本、非侵入性、環(huán)保和一次性診斷工具。然而，噴墨打印不適合大批量印刷，因?yàn)槠淠蓵r(shí)間長(zhǎng)、有異味、打印速度慢且耗材（墨盒）成本高，因此，可以考慮噴墨打印和其他制作技術(shù)相結(jié)合的方法以克服這些問(wèn)題。如今，噴墨打印正朝著微型化方向發(fā)展，如微針點(diǎn)壓電噴墨技術(shù)、超精微墨滴技術(shù)等。

1.3 絲網(wǎng)印刷

絲網(wǎng)印刷技術(shù)是利用感光材料通過(guò)照相制版來(lái)制作絲網(wǎng)印版，因其具有印刷適應(yīng)性強(qiáng)、墨層厚實(shí)、立體感強(qiáng)、耐光性能好、成本低廉、工藝簡(jiǎn)單、印刷面積大等優(yōu)點(diǎn)被廣泛應(yīng)用于塑料制品、醫(yī)療器械、服飾等領(lǐng)域。隨著傳感技術(shù)的發(fā)展以及為了進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)成本效益，絲網(wǎng)印刷逐漸被應(yīng)用于制備紙基傳感器。如圖2（c）所示，Cinti等［33］利用蠟/絲網(wǎng)印刷制備了一種無(wú)試劑紙基電化學(xué)（生物）傳感器（伏安式磷酸鹽傳感器和安培式神經(jīng)毒劑生物傳感器）；結(jié)果表明，研究者利用絲網(wǎng)印刷技術(shù)創(chuàng)建通道和電極，能夠極快速（1 h內(nèi)）利用微安范圍內(nèi)的電流進(jìn)行定量測(cè)量。這種印刷方式具有很大的靈活性和廣泛的適用性，對(duì)設(shè)備要求低，且制作步驟簡(jiǎn)便、可復(fù)制性高，較大程度上降低了紙基傳感器的制作成本。但這種制備方法不能滿足個(gè)性化需求，以致不能實(shí)現(xiàn)個(gè)性化印刷及異地印刷，若能解決這些問(wèn)題，將有利于紙基傳感器走向工業(yè)化、產(chǎn)量化。

圖2 紙基傳感器的相關(guān)制備技術(shù)實(shí)例示意圖：（a）聚合光刻膠占據(jù)的紙張側(cè)面和部分裸基板[31]；（b）紙張表面噴墨打印葡萄糖生物傳感器中的一個(gè)循環(huán)幾何裝置[32]；（c）絲網(wǎng)印刷繪制紙基電化學(xué)傳感器圖案并進(jìn)行蠟印[33]；（d）直接激光燒蝕法（DLA）在金屬化紙（MP）基板上刻劃薄鋁膜層[34]；（e）3D筆在紙張表面畫(huà)出理想布局并通過(guò)手電筒進(jìn)行固化以制備μPAD[35]Fig.2 Schematic diagrams of several preparation technologies for paper-based sensors:(a)the side and part of the bare substrate of a paper coated by apolymeric photoresist[31];(b)acyclic geometrical devicefor inkjet printingof glucosebiosensor on paper[32];(c)screen-printing technology for drawing the pattern of paper-based electrochemical sensor with subsequent wax printing[33];(d)ablating thin aluminumfilm on MPthrough DLA[34];(e)3Dpen used todrawtheideal layout on paper with subsequent solidification by a flashlight tocreatetheμPAD[35]

1.4 激光切割

與其他制作技術(shù)相比，激光切割具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，如精準(zhǔn)度和可重復(fù)性高、速度快、切割質(zhì)量好、切割面光滑等，因此常被用于機(jī)械制造、環(huán)保設(shè)備開(kāi)發(fā)及柔性器件制備等領(lǐng)域。如圖2（d）所示，Rahimi等［34］系統(tǒng)概述了MP的激光加工，以作為一種工藝簡(jiǎn)單、可擴(kuò)展、可替代傳統(tǒng)光刻技術(shù)的工藝和印刷技術(shù)。他們研究了2種激光處理方法（即DLA和間接激光燒蝕法（ILA））對(duì)MP襯底導(dǎo)電鋁膜（25 nm）的去除選擇性，通過(guò)系統(tǒng)測(cè)量每種激光加工方法所需的閾值能量，發(fā)現(xiàn)DLA不能完全破壞紙質(zhì)基材的機(jī)械和自然腓骨結(jié)構(gòu)，具有較高的選擇性。為了進(jìn)一步驗(yàn)證這個(gè)結(jié)果，研究人員利用這2種技術(shù)在MP基板上制備了交錯(cuò)型電容式濕度傳感器并進(jìn)行了性能評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)DLA傳感器的濕度傳感性能優(yōu)于ILA傳感器。通過(guò)以上研究成果可以發(fā)現(xiàn)，DLA在研究及加工制造領(lǐng)域占據(jù)主導(dǎo)地位，這種加工方法不損傷器件、不受被切割器件外形和材料的影響且能節(jié)約模具投資，能夠?qū)崿F(xiàn)低成本、基于紙張的物理和化學(xué)傳感系統(tǒng)的規(guī)?；a(chǎn)，可潛在應(yīng)用于即時(shí)診斷和食品包裝。因此，DLA為紙基傳感器的制備創(chuàng)造了條件。

1.5 3D打印

隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，3D打印技術(shù)正在逐漸發(fā)展并滲透到生活和生產(chǎn)中，改變了電子制造、光學(xué)器件、機(jī)器人制造、生物工程和傳感技術(shù)等領(lǐng)域的生產(chǎn)工藝。如圖2（e）所示，Sousa等［35］首次提出了使用3D筆在紙張表面直接繪制，然后使用便攜式手電筒進(jìn)行紫外線固化，成功制備了含有疏水屏障的μPAD，并將其用于唾液中葡萄糖和亞硝酸鹽及環(huán)境樣品中鐵、亞硝酸鹽和銅的橫向流動(dòng)檢測(cè)；與蠟印紙基裝置相比，其主要優(yōu)勢(shì)是其與有機(jī)溶劑的兼容性，當(dāng)暴露于表面活性劑、酸溶液、堿溶液和有機(jī)溶劑（乙醇除外）中時(shí)，3D筆制備的μPAD表現(xiàn)出良好的化學(xué)抵抗性。這種技術(shù)不需要加熱等后處理步驟，從而減少了對(duì)儀器的要求，同時(shí)，3D打印模具可以被多次使用，大大降低了成本。筆者認(rèn)為，這種技術(shù)有向全球市場(chǎng)推廣和實(shí)施的可能，創(chuàng)造了在護(hù)理點(diǎn)（POC）直接創(chuàng)建理想設(shè)備的可能性，并在必要時(shí)改變其設(shè)計(jì)。但該技術(shù)也存在一些缺點(diǎn)，如制造疏水屏障的手動(dòng)程序較繁雜、打印成本高、耗時(shí)長(zhǎng)、打印精度不能滿足使用要求等；因此，在未來(lái)的研究中，不斷完善這一技術(shù)仍是廣大科研工作者的重點(diǎn)工作內(nèi)容。

2 檢測(cè)手段

目前，紙基傳感器的應(yīng)用研究主要集中在醫(yī)學(xué)、生物學(xué)和環(huán)境監(jiān)測(cè)等領(lǐng)域，根據(jù)檢測(cè)原理可以將紙基傳感器的檢測(cè)手段主要分為以下4類(lèi)，如圖3所示。

圖3 紙基傳感器的檢測(cè)手段示意圖：（a）單層μPAD通過(guò)多個(gè)SMP驅(qū)動(dòng)閥門(mén)進(jìn)行自動(dòng)流控[36]；（b）基于智能手機(jī)安卓應(yīng)用程序、通過(guò)定量分析比色法以進(jìn)行分析[37]；（c）在菌株水平上，利用紙噴霧電離質(zhì)譜法（PSI-MS）進(jìn)行細(xì)菌分化[38]；（d）一種基于雙發(fā)射熒光分子印跡聚合物納米顆粒（DE-MIPs）涂層濾紙作為視覺(jué)檢測(cè)神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺（DA）的測(cè)試條[39]Fig.3 Schematic diagramsof detection methodsfor paper-based sensors:(a)asingle-layerμPADfor automatic flowcontrol through valves actuated by multiple SMP[36];(b)analysis based on smartphone Android application using quantitative-analysiscolorimetry[37];(c)PSI-MSused to map bacterial differentiation at strain level[38];(d)a coated filter paper based on DE-MIPs served asa test strip for visual detection of theneurotransmitter DA[39]

2.1 色度

通過(guò)色度的比對(duì)能更簡(jiǎn)單、更直接地用肉眼觀察和鑒別檢測(cè)結(jié)果。如圖3（a）所示，F(xiàn)u等［36］開(kāi)發(fā)了一種新型形狀記憶聚合物（SMP）驅(qū)動(dòng)的可控流體閥，用于μPAD的流體操作，實(shí)現(xiàn)了紙基微流控平臺(tái)的自動(dòng)化多步比色酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定（ELISA）。研究人員進(jìn)一步利用比色法原理制備了一種便攜式比色儀，利用控制片上閥操作，量化比色信號(hào)輸出，顯示分析結(jié)果，并將數(shù)據(jù)無(wú)線傳輸?shù)街悄苁謾C(jī)，用于遠(yuǎn)程醫(yī)療應(yīng)用；該平臺(tái)具有占地面積相對(duì)較小、周期長(zhǎng)度容易調(diào)節(jié)、測(cè)量設(shè)備更經(jīng)濟(jì)和集成的優(yōu)點(diǎn)。此外，比色法作為一種對(duì)生物標(biāo)記物超靈敏檢測(cè)的方法，被重點(diǎn)應(yīng)用于柔性可穿戴智能傳感領(lǐng)域。如圖3（b）所示，Biswas等［37］報(bào)道了一種簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)（0.02美元/次）、快速（5 min內(nèi)）、與智能手機(jī)應(yīng)用集成的紙基定量分析傳感器，用于現(xiàn)場(chǎng)檢測(cè)血紅蛋白（Hgb）濃度。該研究中的定量分析比色法通過(guò)智能手機(jī)的安卓應(yīng)用程序（Sens-Hb）實(shí)現(xiàn)，集成了圖像采集、實(shí)時(shí)分析和結(jié)果發(fā)布的關(guān)鍵操作步驟。目前，這種紙基傳感器提供了一種穩(wěn)健、準(zhǔn)確、經(jīng)濟(jì)的診斷方法，可用于農(nóng)村地區(qū)，以便利此類(lèi)地區(qū)分散的醫(yī)療資源，并有望在將來(lái)取代世界衛(wèi)生組織的比色量表。然而，比色法很容易受被檢測(cè)物質(zhì)濃度的影響，一般不用于超低濃度物質(zhì)的檢測(cè)，且環(huán)境光的強(qiáng)度也會(huì)影響該方法的檢測(cè)靈敏度。

2.2 質(zhì)譜

目前，利用紙基分析設(shè)備作為傳感平臺(tái)的檢測(cè)手段通常對(duì)分析有特殊要求，因此，具有高質(zhì)量分辨率質(zhì)譜的出現(xiàn)就滿足了單點(diǎn)多目標(biāo)同時(shí)檢測(cè)的需求。近年來(lái)，PSI-MS技術(shù)備受關(guān)注。如圖3（c）所示，Chamberlain等［38］首次利用PSI-MS對(duì)哺乳動(dòng)物腸道細(xì)菌形成的草桿菌（Oxf）進(jìn)行了菌株水平的細(xì)菌分化。該分析技術(shù)采用歸一化細(xì)胞裂解液和全細(xì)胞、利用高分辨質(zhì)譜、通過(guò)多元統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行分析區(qū)分，檢測(cè)到一組菌株特異性腫塊，可作為菌株指示性生物標(biāo)記物。這種新穎的應(yīng)用具有很好的臨床意義，因?yàn)樗梢杂糜趨^(qū)分致病菌及其無(wú)害的共生親屬，節(jié)省臨床診斷時(shí)間和花費(fèi)。PSI-MS具有分析速度快、樣品制備要求低、操作簡(jiǎn)單、價(jià)格低廉和易分離的優(yōu)點(diǎn)，在不同類(lèi)型的細(xì)菌鑒定及食品和藥物化合物的高通量分析中具有潛在應(yīng)用。因此，筆者認(rèn)為，未來(lái)的研究應(yīng)擴(kuò)大PSI-MS的應(yīng)用范圍，以鑒別和鑒定多種細(xì)菌中的菌株，特別是那些具有臨床相關(guān)致病菌的菌株。與此同時(shí)，PSI-MS技術(shù)在一些有毒有害化合物的分析中存在嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)，尤其是對(duì)某些難電離化合物（如塑化劑）的檢測(cè)；而且該技術(shù)檢出限低，不能完全滿足低含量化合物定量分析和半定量分析的要求。

2.3 熒光

熒光法是通過(guò)測(cè)量光致發(fā)光的光強(qiáng)以測(cè)定熒光物質(zhì)含量的方法，該方法具有簡(jiǎn)便、快速、靈敏度高的特點(diǎn)，已普遍應(yīng)用于診斷各種疾病。如圖3（d）所示，Wang等［39］通過(guò)在濾紙表面涂布DE-MIPs制得一種簡(jiǎn)易的測(cè)試條，用于視覺(jué)檢測(cè)神經(jīng)遞質(zhì)DA。與傳統(tǒng)的檢測(cè)方法相比，基于紙張的分析測(cè)試條更加快速、方便，無(wú)需使用昂貴的儀器或設(shè)備進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)和目視分析；此外，該測(cè)試條通常只需要少量樣本（5～20μL），這在長(zhǎng)期疾病監(jiān)測(cè)且需進(jìn)行連續(xù)檢測(cè)DA的案例中，具有突出優(yōu)勢(shì)。熒光檢測(cè)法靈敏度高、選擇性好、檢測(cè)可視化、檢測(cè)速度快、檢出限低。然而，利用該方法進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，帶重疊和不可避免的背景干擾限制了多目標(biāo)檢測(cè)；此外，在檢測(cè)器件的便攜性方面還有較大的發(fā)展空間，因此，熒光檢測(cè)與簡(jiǎn)小、輕便的紙基傳感設(shè)備組合，可將體外檢測(cè)推向一個(gè)新高度。

2.4 電化學(xué)

近年來(lái)，可穿戴式電化學(xué)傳感器引起了研究人員的極大關(guān)注，并取得了重大進(jìn)展，特別是在設(shè)備集成方面；電化學(xué)方法與紙張的高集成也被廣泛報(bào)道，該結(jié)合優(yōu)點(diǎn)明顯，如檢測(cè)靈敏度和準(zhǔn)確度高、檢測(cè)成本低、簡(jiǎn)單易行、實(shí)時(shí)性強(qiáng)等。如圖4（a）所示，Li等［40］報(bào)道了一種低成本的、獨(dú)立、一次性的、用于實(shí)時(shí)分析汗液的可穿戴式高集成傳感紙（HIS）；通過(guò)利用簡(jiǎn)單的印刷工藝，將疏水性保護(hù)蠟、導(dǎo)電電極和MXene/亞甲基藍(lán)（Ti3C2Tx/MB）活性材料復(fù)合于HIS上，同時(shí)，三電極獨(dú)立的三維位置有利于酶的修飾和固定，也有利于電解質(zhì)的可及性，使得具有雙通道的HIS能夠同時(shí)檢測(cè)葡萄糖和乳酸。電化學(xué)檢測(cè)技術(shù)雖然為可穿戴紙基傳感設(shè)備的創(chuàng)新和研發(fā)提供了較好的技術(shù)儲(chǔ)備，但仍存在選擇性較差的問(wèn)題。

2.5 拉曼分析

拉曼分析技術(shù)是利用拉曼散射效應(yīng)進(jìn)行分析的一種方法，該方法可通過(guò)不同頻率入射光的散射光譜得到分子振動(dòng)和轉(zhuǎn)動(dòng)方面的信息，廣泛應(yīng)用于分子結(jié)構(gòu)的研究。近年來(lái)，一種全新的、極有發(fā)展前景的橫向流動(dòng)分析（LFA）結(jié)合表面增強(qiáng)拉曼散射（SERS）的技術(shù)平臺(tái)吸引了眾多研究人員的關(guān)注。如圖4（b）所示，Schlücker等［41］介紹了一種利用定制光纖探頭的SERS-LFA閱讀器，其可用于快速、定量和超靈敏的POCT，如妊娠激素人絨毛膜促性腺激素（hCG）在臨床樣本中的檢測(cè)等。該設(shè)備輕巧、實(shí)惠，可提供線照明；該設(shè)備的實(shí)現(xiàn)為SERS技術(shù)的實(shí)際應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)、實(shí)現(xiàn)了POCT的推進(jìn)發(fā)展且具有在其他領(lǐng)域中應(yīng)用的潛力，如臨床化學(xué)、食品和環(huán)境分析、藥物測(cè)試等。然而，拉曼分析技術(shù)中涉及到的儀器復(fù)雜，對(duì)操作的專(zhuān)業(yè)性要求高，因此可以考慮向儀器的自動(dòng)化方向發(fā)展。

2.6 溫度

隨著傳感技術(shù)的快速發(fā)展，用于溫度檢測(cè)的儀器也越來(lái)越多，如日常生活中常用的溫度計(jì)就是基于熱平衡原理的接觸式測(cè)溫儀器。如圖4（c）所示，Zhou等［42］首次提出了一種在紙張復(fù)合裝置中使用溫度計(jì)對(duì)病原（如結(jié)核桿菌DNA）進(jìn)行定量遺傳檢測(cè)的低成本光熱生物傳感方法。研究人員使用價(jià)格低廉的溫度計(jì)作為信號(hào)記錄器，在最佳條件下定量檢測(cè)目標(biāo)DNA。與傳統(tǒng)比色法相比，該方法不需要任何昂貴的分析儀器，可以實(shí)現(xiàn)更高的靈敏度且沒(méi)有顏色干涉的問(wèn)題。在基因分析應(yīng)用方面，該檢測(cè)方法簡(jiǎn)單、易于操作、價(jià)格低廉，預(yù)計(jì)在不久的將來(lái)，利用溫度計(jì)作為信號(hào)解讀器將開(kāi)發(fā)出更多新型的基因分析方法?？偟膩?lái)說(shuō)，溫度檢測(cè)技術(shù)對(duì)開(kāi)發(fā)簡(jiǎn)單、低成本及小型化的光熱診斷平臺(tái)提供了技術(shù)支撐，使其在POCT疾病診斷方面具有巨大的應(yīng)用潛力，特別是在資源相對(duì)貧乏的地區(qū)。然而，溫度計(jì)這類(lèi)接觸式測(cè)溫儀器也存在弊端，如測(cè)溫元件需與被測(cè)物質(zhì)接觸后才能進(jìn)行熱交換從而達(dá)到熱平衡，這就會(huì)產(chǎn)生滯后現(xiàn)象，導(dǎo)致測(cè)量的溫度不夠準(zhǔn)確。另外，這種檢測(cè)方法極易受到耐高溫材料的限制，因此不適用于測(cè)量較高的溫度。

圖4 紙基傳感器的檢測(cè)手段示意圖：（a）HIS的結(jié)構(gòu)剖析[40]；（b）激光線聚焦的光纖探頭在5 s內(nèi)獲得整個(gè)測(cè)試線路（TL，約4 mm）的平均拉曼光譜[41]；（c）基于光熱效應(yīng)和紙芯片的DNA檢測(cè)原理[42]；（d）3D紙基等電點(diǎn)聚焦（3D-IEF）平臺(tái)[43]Fig.4 Schematic illustrationsof detection methodsfor paper-based sensors:(a)structureanalysisof HIS[40];(b)thelaser-focused fiber-optics probeobtainingtheaverage Raman spectrumof theentiretest line(TL,approx.4 mm)in 5 s[41];(c)DNA detection mechanismbased on photothermal effect and paper chip[42];(d)the 3Dpaper-based IEFplatform(3D-IEF)[43]

2.7 分離富集

分離富集包括分離和富集兩個(gè)互相關(guān)聯(lián)的化學(xué)或物理過(guò)程，在分析過(guò)程中分離和富集通常是同時(shí)實(shí)現(xiàn)的；其可以在血液、體液及其他液態(tài)樣品中對(duì)不同種類(lèi)細(xì)胞實(shí)現(xiàn)快速分離、富集以及捕獲，也可以與酶聯(lián)免疫技術(shù)相結(jié)合以進(jìn)行絲綢微痕的鑒定；分離富集法在地質(zhì)、藥物、食品、環(huán)境、冶金等方面獲得了廣泛的應(yīng)用。如圖4（d）所示，Niu等［43］首次開(kāi)發(fā)出了一個(gè)用于高鹽樣品直接預(yù)處理的3D-IEF平臺(tái)，該平臺(tái)由電源、儲(chǔ)層和分離通道組成，采用折紙和堆疊的方法制得，可以同時(shí)分離和富集低鹽和高鹽樣品中的蛋白質(zhì)，并進(jìn)一步結(jié)合比色法和橫向流條法對(duì)臨床尿液和血清樣品中的微量白蛋白尿和C-反應(yīng)蛋白進(jìn)行直接預(yù)處理和定量分析。該方法減少了傳統(tǒng)IEF系統(tǒng)直接處理高鹽樣品時(shí)的困難，并為生理樣品中的蛋白質(zhì)現(xiàn)場(chǎng)分析提供了一個(gè)多功能、小型化、低電壓需求的分析平臺(tái)。分離富集技術(shù)的使用促進(jìn)了μPAD在復(fù)雜生理樣本蛋白質(zhì)分析中的實(shí)際應(yīng)用，同時(shí)也推動(dòng)了紙基傳感器設(shè)備在現(xiàn)代分析中的發(fā)展。分離富集技術(shù)所需的設(shè)備簡(jiǎn)單，操作快速，適用于微量組分的富集和高純物質(zhì)的制備，但同時(shí)也存在耗時(shí)長(zhǎng)、工作量大、周期長(zhǎng)的缺點(diǎn)。

3 多元應(yīng)用

近年來(lái)，隨著可穿戴醫(yī)療、柔性電子學(xué)等技術(shù)的發(fā)展，綠色環(huán)保的紙基傳感器的研究更加具有靶向性，可被廣泛應(yīng)用于多個(gè)領(lǐng)域。未來(lái)人們對(duì)于個(gè)性化醫(yī)療、人工智能等的需求將日益增長(zhǎng)，使得紙基傳感器具備廣闊的發(fā)展前景。以下筆者將詳細(xì)介紹一些目前應(yīng)用較為廣泛的實(shí)例，具體如圖5所示。

圖5 紙基傳感器的相關(guān)應(yīng)用示意圖：（a）小RNA提取、發(fā)夾式探針-指數(shù)放大反應(yīng)（HP-EXPAR）原位擴(kuò)增和多路分析程序[44]；（b）用于檢測(cè)細(xì)菌脂多糖（LPS）的3D紙基細(xì)胞電化學(xué)傳感器[45]；（c）基于荷葉和蝎子的耦合仿生學(xué)策略制備可用于水下測(cè)試的紙基應(yīng)變傳感器[19]；（d）紙基免疫傳感裝置用于早期診斷阿爾茨海默癥、測(cè)定胎兒素B和聚簇蛋白[46]；（e）3D紙基μPAD電化學(xué)免疫分析裝置制備工藝[47]；（f）用于丁酰膽堿酯酶（BuChE）活性檢測(cè)的3D打印酶反應(yīng)器紙噴霧筒（3DER-PS）質(zhì)譜試劑盒[48]Fig.5 Schematic diagrams of relevant applications for paper-based sensors:(a)the procedure for small RNA extraction,in-situ HP-EXPAR amplification,and multiplexed analysis[44];(b)apaper-based 3Dcellular electrochemical sensor for detection of bacterial LPS[45];(c)apaperbased underwater testingstrain sensor fabricated based on thecoupled bionicsstrategy of lotusleaf and scorpion[19];(d)paper immunosensing devices for early diagnosis of Alzheimer's disease and determination of fetonin B,and cluster proteins[46];(e)the fabrication processof 3D μPADelectrochemical immunoassay device[47];(f)the3DER-PSMass Spectrometry Kit for BuChEactivity detection[48]

3.1 聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）

PCR是一種用于放大、擴(kuò)增特定DNA片段的分子生物學(xué)技術(shù)，可以將其視作生物體外的特殊DNA復(fù)制技術(shù)。該技術(shù)是目前最為成熟、臨床應(yīng)用最廣泛的分子診斷技術(shù)。因其具有靈敏度高、特異性好、及時(shí)方便等優(yōu)點(diǎn)，已經(jīng)成為許多臨床診斷的“黃金標(biāo)準(zhǔn)”，被廣泛應(yīng)用于感染性疾病病原體檢測(cè)、腫瘤基因檢測(cè)、血篩、遺傳病基因檢測(cè)等多個(gè)領(lǐng)域。如圖5（a）所示，Deng等［44］首次研制了一種用于多路小RNA分析的集成紙基微流控芯片裝置，用于分析多種腫瘤細(xì)胞的小RNA，從而更便捷地檢測(cè)腫瘤生物標(biāo)記物。在該系統(tǒng)中，小RNA的提取和純化不需要離心處理，通過(guò)聚醚砜（PES）紙屑即可完成。隨后，在紙基微流控芯片上直接進(jìn)行HP-EXPAR的設(shè)計(jì)。為了同時(shí)實(shí)現(xiàn)多重檢測(cè)，設(shè)計(jì)了一種可折疊堆積的多層紙基芯片，使其具有更強(qiáng)的可移植性和適用性。該方法采用量子點(diǎn)作為信號(hào)標(biāo)記，因而具有較高的光學(xué)檢測(cè)效率。此外，引入磁片替代紙基芯片的層堆積，不僅保證了相鄰層之間的接觸，而且促進(jìn)了樣品的分散。結(jié)果表明，該技術(shù)獲得了理想的靈敏度范圍（3105～3108份，限制為3106份），多種腫瘤細(xì)胞的小RNA分析與實(shí)時(shí)聚合酶鏈反應(yīng)（qRT-PCR）的結(jié)果一致。研究者對(duì)紙基微流控芯片［49］的深入研究較早，如今其與PCR技術(shù)的完美結(jié)合使其在醫(yī)療保健、環(huán)境監(jiān)測(cè)和食品安全等領(lǐng)域的各種POCT應(yīng)用中顯示出巨大潛力，同時(shí)也使紙基傳感設(shè)備的商業(yè)化應(yīng)用成為可能。

3.2 病原體

快速檢測(cè)和準(zhǔn)確鑒定病原體在臨床實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)、食品工業(yè)以及環(huán)境監(jiān)測(cè)方面至關(guān)重要，目前的細(xì)菌培養(yǎng)、核酸擴(kuò)增和酶聯(lián)免疫等病原體診斷方法不僅耗時(shí)費(fèi)力，還需復(fù)雜的儀器設(shè)備，不適合現(xiàn)場(chǎng)即時(shí)檢測(cè)。因此，構(gòu)建快速有效的紙基傳感平臺(tái)以用于檢測(cè)病原體成為研究人員的重點(diǎn)工作。如圖5（b）所示，Jiang等［45］首次構(gòu)建了一種基于細(xì)胞-凝膠-紙基培養(yǎng)系統(tǒng)的微型化、低消耗、低成本、基于紙張的3D細(xì)胞電化學(xué)傳感器，為L(zhǎng)PS提供了檢測(cè)平臺(tái)。該平臺(tái)采用差分脈沖伏安法記錄LPS影響下的電流信號(hào)。結(jié)果表明，腸沙門(mén)氏菌血清型腸炎的LPS可顯著增加峰值電流，峰值電流范圍為1102～1104 ng/mL，且呈劑量依賴(lài)性。該方法檢出限為3.5103 ng/mL，線性范圍為1102～1103 ng/mL。用Griess法對(duì)Raw264.7釋放的一氧化氮進(jìn)行分析，證實(shí)了上述研究結(jié)果。隨后，將該微型傳感器應(yīng)用于果汁樣品中的LPS檢測(cè)；結(jié)果表明，該方法回收率高，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差小于2.65%，可檢測(cè)到102～105 CFU/mL細(xì)菌污染樣品中的LPS，說(shuō)明該傳感器具有實(shí)用價(jià)值。紙張?jiān)谠搨鞲衅髦械墓δ転椋孩僮鳛榻z網(wǎng)印刷電極的基質(zhì)材料和②作為3D細(xì)胞培養(yǎng)的支架。該傳感器中的紙基材料成本低且可以重復(fù)使用。由此可知，研究人員成功構(gòu)建了一種新型、低成本、高靈敏度的紙基傳感器，其不僅適用于生物傳感和LPS檢測(cè)，而且可用于評(píng)價(jià)食品中革蘭氏陰性菌的污染程度，對(duì)反映食品中細(xì)菌污染程度具有重要意義。

3.3 皮膚、汗、觸覺(jué)、壓力

近年來(lái)，柔性可穿戴傳感技術(shù)發(fā)展迅速；以人體最大的感覺(jué)器官皮膚為例，可穿戴傳感設(shè)備通過(guò)皮膚上分泌的汗液和來(lái)自外部的壓力等因素以幫助人們進(jìn)行健康評(píng)估和運(yùn)動(dòng)監(jiān)測(cè)。然而，隨著一次性電子產(chǎn)品的污染日益加劇，綠色環(huán)保便成為大眾追求的理想目標(biāo)，因此，紙基傳感器備受關(guān)注。然而，紙基電子產(chǎn)品遇水時(shí)容易失效，因此無(wú)法應(yīng)用于潮濕或水下環(huán)境，這極大地限制了紙基傳感設(shè)備的進(jìn)一步發(fā)展。近期，一些科研人員對(duì)此提出解決方案。如圖5（c）所示，Liu等［19］運(yùn)用耦合仿生學(xué)策略，以蝎子超靈敏振動(dòng)傳感器官的狹縫結(jié)構(gòu)和荷葉超疏水表面的乳頭狀結(jié)構(gòu)為靈感，成功制備了一種具有超疏水特性和超靈敏振動(dòng)傳感能力的紙基應(yīng)變傳感器，用于檢測(cè)從細(xì)微變形到劇烈運(yùn)動(dòng)的各種人體動(dòng)作和微小的水下振動(dòng)；結(jié)果表明，該應(yīng)變傳感器的應(yīng)變因子為263.34、應(yīng)變分辨率為0.098%、響應(yīng)時(shí)間為78 ms、水接觸角為164°，具有優(yōu)異的穩(wěn)定性（可經(jīng)受12000次循環(huán)使用）。這種結(jié)合仿生學(xué)策略的紙基應(yīng)變傳感器不僅適用于常規(guī)可穿戴電子設(shè)備實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)手指關(guān)節(jié)等人體運(yùn)動(dòng)，還可以檢測(cè)微小的水下振動(dòng)，顯示出其在水環(huán)境保護(hù)和軍事防御等眾多應(yīng)用領(lǐng)域中的巨大潛力，如水下機(jī)器人等。

3.4 神經(jīng)

有效的神經(jīng)遞質(zhì)即時(shí)檢測(cè)技術(shù)可用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床前期研究和早期診斷。在眾多即時(shí)檢測(cè)平臺(tái)中，比色紙免疫傳感器在神經(jīng)遞質(zhì)檢測(cè)領(lǐng)域取得了長(zhǎng)足進(jìn)展。阿爾茨海默癥是一種常發(fā)于老年人群體的慢性疾病，其主要特征表現(xiàn)為緩慢的大腦功能衰退。如圖5（d）所，Brazaca等［46］開(kāi)發(fā)了一種基于紙張的橫向流動(dòng)比色免疫傳感器，用于同時(shí)和快速測(cè)定阿爾茨海默癥的血液生物標(biāo)記物（Ab）、胎兒素B和聚簇蛋白。他們將靶向生物標(biāo)記物的選擇性抗體固定在金納米顆粒（AuNP）上，并沉積在紙基材料上。在紙制裝置中添加樣品后，生物液體橫向流向選擇性抗體，使得AuNP-Ab在測(cè)試區(qū)域積累，導(dǎo)致樣品從白色變?yōu)榉奂t色。采用自定義算法進(jìn)行圖像分析，自動(dòng)識(shí)別分析區(qū)域和顏色聚類(lèi)，比較了比色法和電化學(xué)方法對(duì)生物標(biāo)記物的精確定量，確定了性能最佳的顏色參數(shù)。結(jié)果表明，該方法線性相關(guān)性良好（R2=0.988和0.998），重復(fù)性好（RSD=2.79%和1.82%，N=3）。該傳感器在輔助阿爾茨海默癥的診斷和快速研究方面具有很大潛力，可簡(jiǎn)便、精確地診斷阿爾茨海默癥的生物標(biāo)記物；幫助醫(yī)務(wù)工作者更好地了解該疾病的機(jī)制，并可能改進(jìn)治療方法，并使常規(guī)檢測(cè)更容易被獲得，提高整個(gè)醫(yī)療保健部門(mén)對(duì)該疾病的早期檢測(cè)；從而有望延長(zhǎng)阿爾茨海默癥患者的預(yù)期壽命。利用該免疫傳感器對(duì)蛋白質(zhì)混合物的特異性進(jìn)行測(cè)試，結(jié)果表明，其在復(fù)雜環(huán)境中顯示出可忽略的交叉反應(yīng)性和良好的性能。此外，該設(shè)備還可用于多種其他分析物和生物標(biāo)記物的多重檢測(cè)；如果需要額外的蛋白質(zhì)干擾分析，還可以添加傳感分支。

3.5 器官芯片和組織工程

近年來(lái)，器官芯片逐漸進(jìn)入研究人員的視野，成為研究熱點(diǎn)之一。器官芯片可在體外模擬器官水平的功能，用于預(yù)測(cè)人體對(duì)藥物或外界不同刺激產(chǎn)生的反應(yīng)，在生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究、新藥研發(fā)、個(gè)性化醫(yī)療、毒性預(yù)測(cè)和生物防御等領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用前景。此外，一些功能組件，如電化學(xué)電池、磁性定時(shí)閥等，也常被集成于紙基微流體上，以實(shí)現(xiàn)對(duì)多種免疫反應(yīng)的分析。如圖5（e）所示，Ma等［47］展示了一種基于蠟印和纖維素紙基堆疊技術(shù)的3DμPAD電化學(xué)免疫裝置，該裝置由2層堆疊的方形紙張組成，分別命名為Paper A和Paper B；其中，Paper A的背面為免疫陣列圖案，Paper B表面上則制備了電化學(xué)細(xì)胞。將2張紙背靠背放置（堆積）即組成3D紙基μPAD電化學(xué)免疫裝置以用于癌癥標(biāo)記物檢測(cè)，如γ-甲胎蛋白（AFP）、癌抗原123（CA123）、癌抗原199（CA199）和癌胚抗原（CEA）。研究人員進(jìn)一步全面分析了紙基微流體技術(shù)及其在細(xì)胞上的應(yīng)用，如長(zhǎng)期細(xì)胞培養(yǎng)、細(xì)胞捕獲和檢測(cè)、生化分析（小分子、蛋白質(zhì)DNA）等。紙張表面的細(xì)胞培養(yǎng)陣列可以提供化合物或藥物的高通量篩選平臺(tái)，展現(xiàn)了紙基微流體在細(xì)胞分析中的潛力；紙張堆積技術(shù)則簡(jiǎn)化了紙基微流體中細(xì)胞的三維培養(yǎng)。然而，該技術(shù)在以下方面仍存在局限性和挑戰(zhàn)：細(xì)胞培養(yǎng)的標(biāo)準(zhǔn)化、紙張改性、紙張自身熒光干擾、紙基材料與檢測(cè)設(shè)備的集成等。

3.6 血液、心臟和血型

隨著基礎(chǔ)生物醫(yī)學(xué)的顯著進(jìn)步，尋求更快速、靈敏檢測(cè)疾病生物標(biāo)記物的方法勢(shì)在必行。特異性的生物標(biāo)記物對(duì)疾病的鑒定、早期診斷及預(yù)防、治療過(guò)程中的監(jiān)控起著至關(guān)重要的作用。人體的血液血型、尿液和唾液中蛋白質(zhì)等的檢測(cè)，已實(shí)現(xiàn)了快速和高效的測(cè)定。然而，人血清的檢測(cè)通常需要復(fù)雜的樣品前處理、繁瑣的操作和精確的條件控制，尤其是對(duì)血清生物標(biāo)記物（酶）的檢測(cè)。BuChE是一種水解酶，可用于催化神經(jīng)功能中膽堿酯的水解，主要存在于血清、肝臟、大腦和其他組織中，它是退行性疾病、肝損傷和有機(jī)磷中毒的關(guān)鍵生物標(biāo)記物。血清中BuChE的水平與多種疾病的病理相關(guān)，因此快速定量BuChE對(duì)臨床醫(yī)學(xué)具有重要意義。如圖5（f）所示，Yang等［48］提出了一種集溫度控制、酶反應(yīng)、分析物轉(zhuǎn)移和紙張噴霧電離功能于一體的便攜式3DER-PS的設(shè)計(jì)與制造，該3D打印試劑盒集成了一個(gè)控制系統(tǒng)，以保持溫度在同一水平。研究人員將4-巰基丁基膽堿功能化的金納米顆粒包裹在紙帶上作為BuChE的指示物。酶促反應(yīng)后，生成的產(chǎn)物通過(guò)紙底物進(jìn)行色譜轉(zhuǎn)移，用于質(zhì)譜電離檢測(cè)。該方法需要簡(jiǎn)單的樣品制備步驟，但具有較高的精度；與定量BuChE活性的常用方法（比色法埃爾曼法）相比，該方法的優(yōu)點(diǎn)是現(xiàn)場(chǎng)檢測(cè)避免了樣品的降解，非現(xiàn)場(chǎng)集中信號(hào)檢測(cè)提高了檢測(cè)的可靠性。3D ER-PS平臺(tái)的研發(fā)不僅為臨床BuChE活檢提供了一種新的解決方案，而且為其他類(lèi)型血清生物標(biāo)記物分子的快速分析和個(gè)性化醫(yī)療的發(fā)展奠定了重要基礎(chǔ)。

3.7 環(huán)境、食品和藥物

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的蓬勃發(fā)展以及生活水平的顯著提高，人們對(duì)環(huán)境質(zhì)量、食品和藥物安全等有了更高的要求。以食品為例，摻假現(xiàn)象一直是消費(fèi)者較為關(guān)心的問(wèn)題，因此，如何保證食品安全對(duì)于保障消費(fèi)者生活品質(zhì)具有重要意義。近來(lái)，有學(xué)者對(duì)生產(chǎn)成本高、市場(chǎng)價(jià)格高的石榴汁檢測(cè)進(jìn)行了研究。如圖6（a）所示，Hu等［50］開(kāi)發(fā)設(shè)計(jì)了一個(gè)基于紙/聚合物的混合芯片實(shí)驗(yàn)室（LOC）平臺(tái)，將DNA提取、環(huán)介導(dǎo)等溫?cái)U(kuò)增（LAMP）反應(yīng)及其測(cè)定結(jié)果可視化地集成于單一設(shè)備上，得到可用于檢測(cè)果汁的裝置。利用該裝置檢測(cè)2μL的新鮮石榴汁及5μL的新鮮蘋(píng)果汁和葡萄汁，從樣品進(jìn)入檢測(cè)裝置至得出分析結(jié)果，整個(gè)過(guò)程可在1 h內(nèi)完成，每次測(cè)試成本約為4美元。因此，其具有檢測(cè)快速、靈敏度高、成本低廉和可循環(huán)使用的特點(diǎn)。該裝置不需要實(shí)驗(yàn)室儀器，可以在現(xiàn)場(chǎng)應(yīng)用；尤其是在資源有限的環(huán)境下，通過(guò)設(shè)計(jì)針對(duì)不同水果品種的LAMP引物，即可實(shí)現(xiàn)對(duì)多種果汁和其他食品的鑒定和鑒別。這無(wú)疑是紙基傳感器在食品鑒定領(lǐng)域的一次重大突破。

3.8 腫瘤癌癥外泌體

癌細(xì)胞釋放的外泌體可作為信使以調(diào)節(jié)癌細(xì)胞及其微環(huán)境。過(guò)去幾年中，各種基于紙張的LFA設(shè)備已被開(kāi)發(fā)出來(lái)并用于分析生物樣本中的外泌體，這些方法雖然有效，但仍存在一些缺陷，包括靈敏度提高有限、需要樣品預(yù)處理和多次孵育/洗滌步驟，限制了它們?cè)赑OCT的潛在應(yīng)用。如圖6（b）所示，Guo等［51］開(kāi)發(fā)了一種紙基等速電泳（ITP）技術(shù)以克服這些障礙。研究人員首先在待測(cè)人血清樣本中加入了從健康人血清蛋白和前列腺癌細(xì)胞中提取的外泌體，隨后利用該技術(shù)平臺(tái)對(duì)其進(jìn)行測(cè)試。在陰離子ITP條件下，該技術(shù)平臺(tái)顯示性能優(yōu)越，能同時(shí)檢測(cè)含有癌細(xì)胞液體和健康細(xì)胞液體的濃度，與增強(qiáng)發(fā)光酶免疫分析法相比，該技術(shù)平臺(tái)的檢測(cè)極限提高了30多倍。此外，該技術(shù)平臺(tái)能選擇性地檢測(cè)外泌體中的蛋白質(zhì)，進(jìn)一步證明了該技術(shù)平臺(tái)在分析外泌體蛋白方面的靈敏度和潛力。該技術(shù)能夠：①?gòu)陌┳兗?xì)胞和健康細(xì)胞中快速分離和鑒定外泌體；②對(duì)目標(biāo)外泌體的選定外泌體蛋白生物標(biāo)記物進(jìn)行多重檢測(cè)。此技術(shù)平臺(tái)可用于疾病衍生外泌體的POCT檢測(cè)及初級(jí)保健環(huán)境中癌癥早期的篩查。

圖6 紙基傳感器的相關(guān)應(yīng)用示意圖：（a）紙/聚合物基微流控裝置用于石榴汁的鑒定[50]；（b）用于檢測(cè)癌細(xì)胞外泌體的ITP裝置[51]；（c）繪制葡萄糖（GLU）、人血清白蛋白（HSA）和糖基化白蛋白（GA）信號(hào)圖的傳感器平臺(tái)[52]；（d）紙基彈性蛋白酶檢測(cè)設(shè)備（PEDD）檢測(cè)撕裂和創(chuàng)傷液系統(tǒng)中人類(lèi)中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶（HNE）濃度[53]；（e）含紙基傳感器芯片、帶有定制側(cè)壁的商用濾芯呼吸面罩[54]；（f）紋制皮膚表皮電池[55]Fig.6 Schematic diagrams of relevant applications for paper-based sensor:(a)paper/polymer-based microfluidic device for the authentication of pomegranatejuice[50];(b)apaper-based ITPdeviceused todetect exosomesof cancer cells[51];(c)thesensor platformused todraw signal graphs for GLU,HAS,and GA[52];(d)human neutrophilic elastase concentrations in a tear and wound fluid system detected by using paper protease detection equipment[53];(e)a commercial breathing mask with filter element and customized side wall containing paper sensor chip[54];(f)tattooingepidermal battery on skin[55]

3.9 糖尿病

糖尿病是威脅人類(lèi)健康的常見(jiàn)重大疾病之一，在糖尿病治療或監(jiān)控期間，血糖檢測(cè)是必測(cè)項(xiàng)目。此外，糖化血清蛋白、糖化血紅蛋白和糖基化比率也可被用于診斷或檢測(cè)糖尿病。目前，臨床上用于診斷糖尿病的檢測(cè)設(shè)備繁多，隨著檢測(cè)技術(shù)的改進(jìn)，使得同時(shí)檢測(cè)血糖和糖基化比率成為可能。但大多數(shù)血糖監(jiān)測(cè)工具進(jìn)行檢測(cè)時(shí)需要穿刺皮膚抽血，因此，亟需開(kāi)發(fā)無(wú)創(chuàng)便攜式的血糖檢測(cè)工具。如圖6（c）所示，Ki等［52］開(kāi)發(fā)了一種基于特定酶促反應(yīng)和免疫分析的傳感器，可以同時(shí)檢測(cè)人血清白蛋白的血糖水平和糖基化比率。為了測(cè)試所開(kāi)發(fā)的傳感器性能，研究人員對(duì)健康受試者和糖尿病患者的臨床血清樣本進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)臨床血清樣本的血糖水平和糖基化比率的實(shí)驗(yàn)測(cè)定結(jié)果具有合理的相關(guān)性，血糖水平和糖基化比率測(cè)定結(jié)果的R2分別為0.932和0.930；傳感器對(duì)血糖和糖基化率的平均檢測(cè)回收率分別為85.80%和98.32%。研究人員進(jìn)一步對(duì)研究結(jié)果中的血糖水平和糖基化比率與糖尿病患者的臨床診斷值進(jìn)行了交叉核對(duì)，結(jié)果表明，該紙基傳感器用于檢測(cè)血糖和糖基化比率將有助于更好地評(píng)價(jià)和臨床管理糖尿病患者，對(duì)急慢性糖尿病的診斷和監(jiān)測(cè)具有重要意義。

3.10 傷口

紙基診斷設(shè)備由于其成本低、用戶友好和方便等優(yōu)點(diǎn)已被廣泛應(yīng)用于尿液或血液等的檢測(cè)以評(píng)估各種臨床疾病的存在和狀態(tài)，其大多被用于資源或能源缺乏的國(guó)家。近來(lái)，傷口分析成為紙基傳感設(shè)備研發(fā)的主要應(yīng)用領(lǐng)域。如圖6（d）所示，Yang等［53］開(kāi)發(fā)了一種PEDD用于臨床傷口評(píng)估，該設(shè)備專(zhuān)門(mén)檢測(cè)HNE。該設(shè)備靈敏度為0.631μg/mL，可用于檢測(cè)傷口表達(dá)的蛋白酶活性，具有靈敏度高、響應(yīng)速度快、樣品量要求低和設(shè)備簡(jiǎn)單的優(yōu)點(diǎn)，為該技術(shù)的科研和商業(yè)化發(fā)展均提供了設(shè)備支撐，同時(shí)也促進(jìn)了相關(guān)POCT檢測(cè)設(shè)備的開(kāi)發(fā)。

3.11 呼吸和淚液

呼吸檢測(cè)是醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的一項(xiàng)重要生理指標(biāo)。過(guò)氧化氫（H2O2）是與哮喘、慢性阻塞性肺疾病和肺癌相關(guān)的重要生物標(biāo)記物，可在呼出的氣體中檢測(cè)到。目前醫(yī)院里常見(jiàn)的呼吸監(jiān)測(cè)設(shè)備體積較大且價(jià)格不菲，不利于隨身攜帶和日常監(jiān)測(cè)。因此，設(shè)計(jì)一款體積小、功耗低、價(jià)格適宜的呼吸監(jiān)測(cè)設(shè)備是大勢(shì)所趨。如圖6（e）所示，Maier等［54］開(kāi)發(fā)了首個(gè)一次性紙基電化學(xué)可穿戴呼吸傳感器，其可以實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)人體呼吸中呼出的H2O2，無(wú)需校準(zhǔn)，并可集成到商業(yè)呼吸面罩中，用于現(xiàn)場(chǎng)測(cè)試呼出的氧氣以及臨床麻醉。為了提高H2O2的傳感精度，研究人員通過(guò)安培法進(jìn)行微分電化學(xué)測(cè)量，其中，絲網(wǎng)印刷普魯士藍(lán)介導(dǎo)和非介導(dǎo)碳電極被用于微分分析；實(shí)現(xiàn)了實(shí)時(shí)測(cè)量H2O2的功能。該裝置主要有5個(gè)優(yōu)點(diǎn)：①由于測(cè)量方法的差異，消除了各種干擾物質(zhì)和/或環(huán)境條件（如溫度、濕度）的影響，因此，檢測(cè)結(jié)果可靠；②通過(guò)改變、修改和覆蓋傳感電極的材料（如利用金屬、金屬氧化物、半導(dǎo)體微粒子和納米粒子、酶、選擇性膜或?qū)щ娋酆衔锏龋?，可將此傳感器模型擴(kuò)展到分析其他呼出的化合物；③柔性、吸濕多孔的紙基材料在紙基傳感器中同時(shí)作為固體電解質(zhì)和電極襯底，避免了采用額外膜（包含電解質(zhì)）材料，且大幅提高了傳感表面積和收集量；④可自動(dòng)調(diào)整感知表面的方位和孔隙率以減少呼吸阻力，提高傳感器信號(hào)質(zhì)量；⑤無(wú)需校準(zhǔn)且可持續(xù)監(jiān)測(cè)。

3.12 電子電極儲(chǔ)能

近年來(lái)，柔性可穿戴電子設(shè)備的興起推動(dòng)了柔性能源存儲(chǔ)技術(shù)的快速發(fā)展，許多研究人員對(duì)驅(qū)動(dòng)新一代柔性可穿戴電子設(shè)備和系統(tǒng)的柔性電源產(chǎn)生了極大的興趣。因此，紙基太陽(yáng)能電池、超級(jí)電容器和電池代表了一種新型發(fā)展方向。紙基材料易于加工且與卷對(duì)卷制造技術(shù)兼容；此外，紙基材料因其靈活、輕量、生物兼容、易于回收、潛在的低環(huán)境影響而被廣泛用于儲(chǔ)能器件的制造。Francesca等［55］綜述了纖維素基光伏和儲(chǔ)能裝置的研究進(jìn)展，回顧了紙基超級(jí)電容器和電池的最新發(fā)展，重點(diǎn)介紹了在紙張表面打印太陽(yáng)能電池及如何提升其穩(wěn)定性能、紙基超級(jí)電容器、紙基電池的制造工藝及其潛在應(yīng)用和制備生物活體電池的可能性（見(jiàn)圖6（f））。通過(guò)對(duì)比文獻(xiàn)，研究人員認(rèn)為需要進(jìn)行更多工作以繼續(xù)提高紙基電源的峰值性能，特別是對(duì)其穩(wěn)定性和相關(guān)印刷制備技術(shù)的研究。紙基電池和超級(jí)電容器的未來(lái)應(yīng)用潛力不容小覷。

4 結(jié)語(yǔ)及展望

本文從工作原理和相關(guān)制備技術(shù)、基本檢測(cè)機(jī)制、多元應(yīng)用等方面綜述了近年來(lái)以功能性材料紙作為基材的各種類(lèi)型傳感器的研究進(jìn)展。目前，紙基傳感器雖然在人體呼吸、免疫檢測(cè)和仿生應(yīng)變等諸多領(lǐng)域取得了顯著的進(jìn)展，但仍然存在許多值得進(jìn)一步探究的方向：①紙張粗糙多孔的表面結(jié)構(gòu)和易脆性使其發(fā)展受到限制，因此，尋求可替代的新型生物可降解材料仍是重中之重；②紙基傳感器的制備成本高昂且制備時(shí)僅依靠單一制作技術(shù)，難以滿足個(gè)性化需求且不能克服制備技術(shù)本身的缺點(diǎn)，因此，可以考慮多種制備技術(shù)相結(jié)合；③紙基傳感器的檢測(cè)方法大多具有的較高專(zhuān)業(yè)性，制約了紙基傳感器從實(shí)驗(yàn)室走向規(guī)?；袌?chǎng)應(yīng)用的進(jìn)展，開(kāi)發(fā)簡(jiǎn)單便捷的自動(dòng)化檢測(cè)技術(shù)迫在眉睫；④除本文提到的應(yīng)用領(lǐng)域，紙基傳感器芯片還可集成到其他功能性產(chǎn)品中，從而發(fā)揮其最大效用。在此，筆者也希望通過(guò)進(jìn)一步研究，能夠解決目前存在于紙基傳感器領(lǐng)域的一些問(wèn)題，將其發(fā)展推向新高度。筆者相信，未來(lái)紙基傳感器將取得更加顯著的研究成果。