蔡勁薇 蘇波 利錫貴 蒙麗恒 秦映芬

(1廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科,廣西 南寧 530021；2南方醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院；3北海市中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科；4廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院B超科)

正常甲狀腺功能依賴于甲狀腺激素合成和代謝所需的許多微量元素的存在。研究表明，碘與甲狀腺功能之間的關(guān)系可能是非線性和復(fù)雜的〔1〕，充足的硒能改善甲狀腺的結(jié)構(gòu)及血管濾泡功能單元的結(jié)構(gòu)和功能完整性〔2〕。2020年歐洲甲狀腺協(xié)會(huì)報(bào)道，甲狀腺結(jié)節(jié)(TNs)在成年女性中患病率高達(dá)50%，男性高達(dá)30%〔3〕。我國(guó)的TNs總發(fā)病率為17.7%～49.0%〔4〕，差異與不同研究中受試者的遺傳、生活環(huán)境、飲食習(xí)慣和碘營(yíng)養(yǎng)狀況有關(guān)。本文旨在研究廣西合浦縣西場(chǎng)鎮(zhèn)高齡及超高齡人群的碘、硒營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，并探討老年人中微量元素與TNs及甲狀腺體積(TV)的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)在廣西合浦縣西場(chǎng)鎮(zhèn)居住時(shí)間≥10年；(2)年齡≥65歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近1年內(nèi)服用過(guò)性激素、糖皮質(zhì)激素、多巴胺類、抗癲癇類藥物；②罹患甲狀腺疾病及家族史、慢性腎上腺疾病、肝腎功能不全、腎衰竭或其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病；③半年內(nèi)使用過(guò)含碘造影劑或胺碘酮。本研究經(jīng)廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，納入者均知情同意。研究共納入符合入選標(biāo)準(zhǔn)老年人100例，總?cè)巳耗挲g中位數(shù)(四分位數(shù)區(qū)間)為72.0(67.0～78.5)歲，其中男45例，年齡73.0(67.0～78.0)歲，女55例，年齡70.0(67.0～79.0)歲；按65≤高齡組<80歲，超高齡組年齡≥80歲分組，高齡組78例，超高齡組22例。

1.2病史采集 抽樣人群首先填寫問(wèn)卷調(diào)查表，包括基本信息、旅居史、生育史、吸煙飲酒飲茶史、職業(yè)暴露史，含碘及硒食物攝入習(xí)慣、飲用水及食鹽種類調(diào)查，甲狀腺疾病家族及個(gè)人史，系統(tǒng)回顧及用藥史等；同時(shí)完善查體，包括基本生命征、體質(zhì)指標(biāo)測(cè)量等。

1.3調(diào)查西場(chǎng)鎮(zhèn)碘鹽覆蓋率及鹽碘中位數(shù) 采集部分調(diào)查對(duì)象所在家庭食用鹽，每份樣品量不少于30 g，由廣西疾病預(yù)防控制中心實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)鹽碘含量。根據(jù)國(guó)家GB26878-2011 標(biāo)準(zhǔn)〔5〕，食用碘鹽中碘含量的平均水平(以碘元素計(jì))為20～30 mg/kg。廣西壯族自治區(qū)根據(jù)人群實(shí)際碘營(yíng)養(yǎng)水平制定本地區(qū)合格碘鹽濃度為25 mg/kg，允許波動(dòng)范圍為18～33 mg/kg。

1.4體液生化及輔助檢查 抽取空腹靜脈血檢查游離甲狀腺素(FT4，參考范圍12.00～22.00 pmol/L)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3，參考范圍3.10～6.80 pmol/L)、促甲狀腺激素(TSH，參考范圍 0.27～4.20 mIU/L)、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPOAb,參考范圍 0～34 IU/L)、甲狀腺球蛋白抗體(TgAb,參考范圍 0～40 IU/L)、血清硒值(參考范圍70～150 μg/L)，留取晨尿10 ml檢查尿碘(UIC，參考范圍100～300 μg/L)。所有化驗(yàn)結(jié)果由廣西金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)。甲狀腺超聲檢查：WISONIC Clover60(探頭頻率10～12 MHz)，深圳華聲公司。心電圖檢查：MAC Link心電分析儀〔通用電氣醫(yī)療系統(tǒng)(中國(guó))有限公司〕。甲狀腺體積的計(jì)算：分葉(ml)=長(zhǎng)(cm)×寬(cm)×厚(cm)×π/6，π=3.141 6〔6，7〕?？傮w積為兩分葉體積之和，結(jié)節(jié)及囊性組織可算入總體積，甲狀腺峽部不計(jì)入〔8〕。腺體結(jié)構(gòu)分為正常、彌漫性(無(wú)結(jié)節(jié))、孤立性結(jié)節(jié)(1個(gè)甲狀腺結(jié)節(jié))或多結(jié)節(jié)(1個(gè)以上甲狀腺結(jié)節(jié))。若1個(gè)腺葉中有3個(gè)以上的結(jié)節(jié)，則僅記錄最大結(jié)節(jié)經(jīng)線。結(jié)節(jié)體積計(jì)算：縱徑(cm)×橫徑(cm)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用統(tǒng)計(jì)軟件Stata13.0進(jìn)行分析，通過(guò)Epidata3.1完成雙錄入。正態(tài)性檢驗(yàn)使用Shapiro-wilk檢驗(yàn)。組間比較采用t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)、Fisher確切概率法或秩和檢驗(yàn)。應(yīng)用對(duì)數(shù)變換使正偏態(tài)分布的數(shù)據(jù)正態(tài)化；應(yīng)用簡(jiǎn)單線性回歸及多元線性回歸研究TV、TNs與血硒、UIC濃度及各影響因素之間的關(guān)系；應(yīng)用 Logistic 回歸分析研究血硒是否是甲狀腺腫大的發(fā)生及TNs發(fā)生的影響因素；單因素分析中篩選出有意義的協(xié)變量納入多重線性回歸模型以探討血硒和UIC濃度與TV的關(guān)系。

2 結(jié) 果

2.1不同性別、年齡組老人血硒、尿碘與甲狀腺功能、體積及結(jié)節(jié)狀態(tài)參數(shù)比較 以性別分組，老年女性TNs數(shù)量、TNs體積及多發(fā)TNs均顯著高于男性(P<0.001，P<0.01)；男性總TV及右側(cè)TV顯著高于女性(P<0.05)；其余指標(biāo)兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。高齡組血硒顯著高于超高齡組(P<0.05)；高齡組UIC高于超高齡組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 不同性別、年齡組老人血硒、尿碘與甲狀腺功能、體積及結(jié)節(jié)狀態(tài)參數(shù)比較〔M(Q1,Q3)〕

2.2TV的影響因素 在簡(jiǎn)單線性回歸模型中發(fā)現(xiàn)TV與BMI及TNs體積呈正相關(guān)(P<0.01,P<0.001)；在多元線性回歸模型中，TV僅與TNs體積顯著正相關(guān)(P<0.001)；與血硒、UIC均未發(fā)現(xiàn)顯著相關(guān)性。見(jiàn)表2。

表2 甲狀腺總體積與有關(guān)變量的簡(jiǎn)單及多元線性回歸分析

2.3血硒、UIC在無(wú)TNs者、單發(fā)TNs者、多發(fā)TNs者中的濃度比較 在無(wú)TNs組、單發(fā)TNs組、多發(fā)TNs組中血硒、UIC均不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。UIC顯示在無(wú)TNs組、單發(fā)TNs組和多發(fā)TNs組中呈負(fù)相關(guān)趨勢(shì)，提示低UIC可能是TNs發(fā)生及多發(fā)TNs的危險(xiǎn)因素，但可能因樣本量偏小未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。未發(fā)現(xiàn)血硒是TNs發(fā)生及多發(fā)TNs的影響因素。見(jiàn)表3。

表3 血硒、UIC濃度在不同TNs狀態(tài)組中的比較

3 討 論

3.1TNs與TV影響因素 TNs與TV受多種因素影響。Su等〔9〕發(fā)現(xiàn)，高密度脂蛋白是TNs的保護(hù)性因素，腰圍是TV的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。林清英〔10〕指出，TNs的影響因素包括年齡、女性、現(xiàn)或曾患甲狀腺疾病、有糖尿病史、文化程度低，而職業(yè)、高血壓史、碘營(yíng)養(yǎng)水平、碘鹽、BMI、輻射情況等因素與TNs發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)。Buscemi等〔11〕報(bào)道了年齡、女性、BMI、糖尿病史和牛奶消費(fèi)少與TNs獨(dú)立相關(guān)。Turcios等〔12〕研究顯示，TV隨著體表面積及BMI的增加而增加，有吸煙史及血型為AB或B的人TV也較大。Dauksiene等〔13〕報(bào)道，女性、吸煙、TNs、高BMI及TSH水平是TV的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，而女性、高TSH和TV則是TNs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Yao等〔14〕對(duì)874名100歲以上海南老人(平均年齡102.8±2.8歲)隊(duì)列研究結(jié)果顯示TNs總患病率為74.3%，女性、高血壓和糖尿病病史、食用檳榔和紅肉是獨(dú)立危險(xiǎn)因素，體重不足和食用堅(jiān)果則是TNs的獨(dú)立保護(hù)因素。

在本研究人群中年齡中位數(shù)為72歲，TNs總發(fā)病率為77%，與上海報(bào)道的1 012例老年男性(平均73.1±7.1歲)TNs發(fā)病率81.1%相近〔15〕，顯著高于我國(guó)中老年人群(≥40歲)的TNs檢出率(46.98%～69.50%)〔16，17〕，提示TNs發(fā)病率隨增齡顯著上升；超高齡組TNs發(fā)生率較高齡組高(81.82% vs 75.64%)且多發(fā)TNs比例隨增齡呈上升趨勢(shì)(59.09% vs 51.28%)；女性TNs檢出率顯著高于男性(89.09% vs 62.22%)；簡(jiǎn)單線性回歸模型中發(fā)現(xiàn)TV與BMI及TNs體積呈正相關(guān)，在多元線性回歸模型中，TV與TNs體積相關(guān)等特征與上述研究結(jié)果基本一致。TNs在高齡人群中患病率較高與衰老引起的甲狀腺功能下降有關(guān)。隨年齡增長(zhǎng)，甲狀腺組織發(fā)生纖維化、細(xì)胞浸潤(rùn)和濾泡變化，最終促使TNs形成。女性TNs患病率較高可能源于雌激素是甲狀腺干/祖細(xì)胞生長(zhǎng)的有效刺激物〔18〕。腰圍、高BMI與糖尿病病史與TV及TNs的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)則主要在于體脂增多引起瘦素水平升高、胰島素抵抗和代償性高胰島素血癥誘導(dǎo)胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)-1增多有關(guān)，其中瘦素可能通過(guò)瘦素受體直接作用于TSH釋放激素神經(jīng)元對(duì)甲狀腺激素介導(dǎo)負(fù)反饋調(diào)節(jié)使TSH水平升高，而胰島素是甲狀腺生長(zhǎng)的病理生理標(biāo)志物之一〔19〕，TSH與胰島素或IGF-1協(xié)同刺激了各種甲狀腺細(xì)胞的細(xì)胞周期進(jìn)展和增殖〔20〕。

3.2碘營(yíng)養(yǎng)對(duì)TNs和TV的影響 碘元素不僅是合成甲狀腺激素的主要成分，也為甲狀腺細(xì)胞的增殖提供了必要的微環(huán)境〔9〕。世界衛(wèi)生組織/聯(lián)合國(guó)兒童基金會(huì)/國(guó)際控制碘缺乏病理事會(huì)的碘營(yíng)養(yǎng)狀況評(píng)價(jià)方法及標(biāo)準(zhǔn)(2007年)〔21〕指出UIC反映近期碘攝入量，TV反映長(zhǎng)期碘營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，普通人群碘營(yíng)養(yǎng)水平“適宜”的標(biāo)準(zhǔn)為UIC中位數(shù)為100～199 μg/L。在本研究中，合浦西場(chǎng)鎮(zhèn)65歲以上老年人群的中位數(shù)為110.65 μg/L，碘鹽覆蓋率為100%，鹽碘中位數(shù)為23 mg/kg，為碘攝入適宜地區(qū)，該地區(qū)老年人群碘營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)適宜。

國(guó)外研究報(bào)道，人群碘營(yíng)養(yǎng)水平與甲狀腺疾病之間的關(guān)系呈U形曲線，低碘和高碘狀態(tài)都會(huì)增加疾病風(fēng)險(xiǎn)，UIC排泄<120 mg/24 h與多TNs自主生長(zhǎng)、中老年人甲狀腺腫大和功能亢進(jìn)相關(guān)〔22〕。何納輪等〔23〕采用分段函數(shù)分位數(shù)回歸方法，以Sigmoid函數(shù)模型擬合人群中不同區(qū)間UIC與TNs患病率的劑量效應(yīng)曲線后發(fā)現(xiàn)，高低UIC中間切點(diǎn)值為198 μg/L，在預(yù)測(cè)模型中可認(rèn)為UIC<198 μg/L時(shí)是低碘性TNs，UIC>198 μg/L時(shí)，是高碘性TNs。Song等〔24〕在上海對(duì)15～69歲的人群橫斷面調(diào)查發(fā)現(xiàn)UIC與總TNs患病率呈U形曲線，UIC在140～400 μg/L時(shí)，TNs患病率最低且中位數(shù)在無(wú)TNs、單發(fā)TNs及多發(fā)TNs受試者中呈遞減改變。與本研究中UIC在無(wú)TNs、單發(fā)TNs和多發(fā)TNs中呈負(fù)相關(guān)趨勢(shì)，提示低UIC可能是TNs發(fā)生及多發(fā)TNs的危險(xiǎn)因素的研究結(jié)果一致。機(jī)制為碘缺乏可能通過(guò)促進(jìn)甲狀腺細(xì)胞生長(zhǎng)和DNA突變機(jī)制形成自主甲狀腺細(xì)胞簇而導(dǎo)致TNs的增加〔25〕。丹麥一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究〔26〕提示，在輕中度碘缺乏地區(qū)，碘攝入與TV中位數(shù)負(fù)相關(guān)，而與TNs患病率及大小無(wú)關(guān)。在本研究中，未發(fā)現(xiàn)TV與UIC之間有顯著性關(guān)聯(lián)，可能與本地區(qū)碘及硒營(yíng)養(yǎng)均適宜有關(guān)。

3.3硒營(yíng)養(yǎng)對(duì)TV和TNs的影響 硒和鐵是良性甲狀腺疾病的流行病學(xué)和干預(yù)研究結(jié)果顯示的重要限制性營(yíng)養(yǎng)因素〔2〕。甲狀腺是人體每單位組織中硒含量最高的組織，大部分甲狀腺內(nèi)的硒都存在于甲狀腺細(xì)胞的功能性硒蛋白中〔27，28〕。硒蛋白具有從抗氧化、抗炎到產(chǎn)生活性甲狀腺激素等的廣泛功能〔27〕。充足的硒可以提高甲狀腺激素的合成效率，防止長(zhǎng)期碘缺乏導(dǎo)致的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β依賴性過(guò)程誘導(dǎo)的TSH水平升高，甲狀腺損傷，過(guò)氧化氫(H2O2)、活性氧(ROS)和ROS中間體的增多。值得注意的是，補(bǔ)硒之前必須先保證足夠的碘水平〔2〕，以防脫碘酶硒蛋白對(duì)硒誘導(dǎo)的外周甲狀腺激素代謝激活可能導(dǎo)致甲狀腺激素轉(zhuǎn)換增加、脫碘和腎丟失碘增多。

大型干預(yù)研究表明，硒攝入不足與女性TV增加有關(guān)〔29〕。丹麥人群研究則證實(shí)硒和TV與TNs之間呈負(fù)相關(guān)，低血硒與形成大小超過(guò)10 mm的多TNs風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，但不影響孤立TNs的形成風(fēng)險(xiǎn)〔30〕。一項(xiàng)中國(guó)基于社區(qū)的研究(n=6 152)報(bào)道〔31〕，在碘充足或過(guò)量地區(qū)，低硒地區(qū)〔血硒為57.4(39.4～82.1)μg/L〕甲狀腺腫大的患病率顯著高于硒適宜地區(qū)〔血硒為103.6(79.7～135.9)μg/L〕；在血硒最低(<47 μg/L)的地區(qū)，甲狀腺腫大的患病率最高。硒缺乏患者甲狀腺腫大和TNs風(fēng)險(xiǎn)增加的分子機(jī)制可能與谷胱甘肽過(guò)氧化物酶異常有關(guān)〔32〕。Liu等〔33〕研究顯示，血硒可能影響嚴(yán)重缺碘地區(qū)的TV，在碘充足地區(qū)則與TV及甲狀腺腫均無(wú)關(guān)。辛笑笑等〔34〕報(bào)道了山西太原1 339人的橫斷面調(diào)查結(jié)果顯示血硒與年齡呈負(fù)相關(guān)，與BMI、TSH不相關(guān)；在線性回歸分析中，血硒與TV、TNs發(fā)生率及甲狀腺腫大均無(wú)顯著相關(guān)。與本研究結(jié)果基本一致。

標(biāo)準(zhǔn)血硒為60～120 μg/L或(0.8±0.36)μmol/L，硒蛋白P可以反映體內(nèi)的硒儲(chǔ)量〔32〕。甲狀腺功能與硒的劑量-效應(yīng)、獲益-風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系呈現(xiàn)典型的J形曲線，最佳血硒濃度為125 μg/L〔2〕。美國(guó)NHANES Ⅲ隨訪18年的死亡數(shù)據(jù)表明血硒為137 μg/L時(shí)全因死亡率最低〔35〕。Sakiz等〔36〕則指出，血硒>70 μg/L對(duì)于產(chǎn)生足夠的硒蛋白及≥100 μg/L對(duì)于預(yù)防甲狀腺腫大和自身免疫性甲狀腺疾病或抗癌活性至關(guān)重要。本研究結(jié)果提示廣西合浦≥65歲老年人硒營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)適宜。

自身免疫性甲狀腺炎、Graves病和甲狀腺腫大的風(fēng)險(xiǎn)增加與低硒狀態(tài)有關(guān)，補(bǔ)硒可能可以更快地緩解甲狀腺功能亢進(jìn)，并改善輕度甲狀腺眼病患者的生活質(zhì)量和眼部受累。值得注意的是，硒也與碘相似，與疾病風(fēng)險(xiǎn)之間呈現(xiàn)U形關(guān)系。超過(guò)一定的硒暴露水平對(duì)于動(dòng)物和人類都是有毒元素。硒中毒最明顯的癥狀是脫發(fā)、指甲脫落和皮炎〔37〕。還有其他研究發(fā)現(xiàn)，硒替代治療可能增加了前列腺癌〔38〕、鱗狀細(xì)胞癌〔39〕和2型糖尿病〔40〕的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。目前僅建議在硒缺乏及Graves眼病患者中進(jìn)行硒替代治療〔37〕。

隨著全球老齡化的發(fā)展，有必要關(guān)注老年人群的微量元素營(yíng)養(yǎng)及甲狀腺疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果顯示增齡、女性及低碘可能是老年人TNs發(fā)生及多發(fā)TNs的危險(xiǎn)因素；老年人甲狀腺腫大則與BMI及TNs體積正相關(guān)；血硒隨增齡而下降，但在碘充足的情況下，血硒與TNs及甲狀腺腫大發(fā)生之間均未發(fā)現(xiàn)關(guān)聯(lián)。受疫情影響，本研究樣本量較小，在未來(lái)將繼續(xù)擴(kuò)大調(diào)查人群及研究變量，隨訪本地區(qū)老年人微量元素營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)與TNs、TV及其他甲狀腺疾病的相關(guān)性。