劉東鑫， 余榮國， 徐 超

（1. 河北北方學院研究生院，河北 張家口 075000；2. 廈門大學附屬福州第二醫(yī)院骨科，福建 福州 350007；3. 邯鄲市中心醫(yī)院消化內科，河北 邯鄲 056001）

胃腸道間質瘤(gastrointestinal stromal tomosis，GIST)是一種威脅生命的惡性腫瘤，是消化道中最常見的間質腫瘤，占所有胃腸道癌癥的0.1%～3%[1-2]。Ducimètiere 等[3]報道,每年 GIST 發(fā)病率為每 10 萬人中有1.1 例， 但對GIST 的發(fā)病估計存在巨大差異[4]。 例如，自 2001 年以來,美國每百萬居民中有6.8 例新發(fā)病例[5]，而在中國和挪威的發(fā)病率是每百萬人中 19～22 例新病例[4]。由于 GIST 的病變在黏膜下層，普通內窺鏡檢查無法準確區(qū)分；而超聲內鏡(endoscopic ultrasonography, EUS) 可以評估起源、回聲和淋巴結，是一種針對GIST 的準確診斷技術。EUS 有助于區(qū)分GIST 與其他黏膜下腫瘤， 對制定準確的治療策略以使患者獲得最佳療效至關重要。近來， 關于EUS 對黏膜下腫瘤診斷價值的報道越來越多，但在評估GIST 方面的診斷價值很少。GIST容易與其他低回聲黏膜下病變相混淆，但惡性度更高。 因此，本研究通過EUS 評估GIST 的診斷價值。

材料和方法

一、檢索策略

于2020 年10 月搜索 Cochrane 對照試驗中央注冊系統(tǒng) (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL)、EMBASE (Excerpt Medica Database)、PubMed、Web of Science、Clinical Trials、VIP date、中國知網和萬方數(shù)據(jù)庫自建庫以來的數(shù)據(jù)，主要檢索詞是“胃腸道間質瘤”“gastrointestinal stromal tumor”和“超聲內鏡”“endoscopy ultrasound”，采用MeSH 主題詞、自由詞、布爾邏輯檢索等方式逐一檢索， 并盡可能檢索查閱了會議摘要、protocol、圖書館等其他數(shù)據(jù)。

二、選擇標準

主要納入標準： ①研究樣本數(shù)量至少應為10 個或更多, 以免因樣本數(shù)量太小而造成二類誤差；②研究數(shù)據(jù)涉及EUS(指標測試)和病理評估(參考標準)的比較結果；③足夠的數(shù)據(jù)來構建2×2 列聯(lián)表，以便可以將表中的單元格標記為真陽性(true positives, TP)、真陰性(true negative，TN)、假陽性(false positive, FP)和假陰性(false negative,FN)；④這些研究通常包括回顧性和前瞻性系列患者。 如果確定以下任何因素，則排除試驗：①綜述、講座、動物實驗和病例報告；②無法獲取全文或完整數(shù)據(jù)；③所有重復的研究(指相同的研究組、機構和時期)。

三、統(tǒng)計分析與數(shù)據(jù)綜合

所有數(shù)據(jù)都由3 位作者單獨提取和匯總，如有不一致之處，則請資深作者共同作出決定。 從選定的文獻中提取相關數(shù)據(jù),并且記錄所包括研究的第一作者、出版年份、研究類型和國家等信息。診斷試驗文獻質量評價標準-2(quality assessment diagnostic accuracy studies-2，QUADAS-2)用于評估所包括的文獻，該工具包括選擇索引測試參考標準以及流量和時間4 個關鍵區(qū)域。每個小組都評估偏見的風險，前3 個小組還評估了關注點的適用性。 根據(jù)以下風險之一，對包括在研究中的每個關鍵項目進行了評估，并對其完全符合、部分符合、完全符合或未報告項目所表達的特征進行評分， 分為低風險、高風險和不清楚[6]。通過使用STATA 16.0 軟件的Metan和Midas 程序，參考I2和Q 測試分析所包含對象的異質性，如果I2＞50%或Q＜0.05，則認為研究結果存在異質性。根據(jù)雙變量方法[7]，使用耦合森林圖來顯示TP、TN、FP 和FN 的數(shù)量，以及敏感性和特異性，對于所有納入的研究，其置信區(qū)間(confidence interval，CI)為95%。 使用綜合受試者工作特征曲線(summary receiver operating characteristic curve，SROC 曲線) 圖來顯示ROC 空間中單個研究的結果。 為了找出可能導致異質性的潛在因素，對受試者進行薈萃回歸分析和亞組分析。通過線性回歸方法檢測漏斗圖的不對稱性，以評價出版偏倚并繪制Deeks 漏斗圖，以 P＞0.05 為 Deeks 漏斗圖無明顯不對稱。

結 果

一、檢索結果

通過數(shù)據(jù)庫檢索到文獻217 篇，并通過其他來源(如會議摘要、已完成實驗數(shù)據(jù)未發(fā)表以及圖書館等)獲得文獻7 篇，共發(fā)現(xiàn)224 項潛在相關的研究。 閱讀摘要剔除 76 篇，閱讀全文剔除 130 篇。 最終有12 篇文章符合條件， 其中前瞻性研究5 篇，回顧性研究5 篇，前瞻性研究與回顧2 篇，篩選流程見圖1。

圖1 文獻檢索及篩選圖

二、包含研究的功能和質量評估

總共12 項研究[8-19]包括529 個病變。 研究類型包括多種形式，如表1 所示，“金標準”為術后病理結果。分別使用診斷準確性研究QUADAS-2 進行了偏倚風險的評估，顯示所選研究的質量良好。 但由于缺乏對病理診斷是否會在不了解內窺鏡診斷結果的情況下進行解釋的描述，因此所有研究均存在參考標準不清楚的風險。并非所有患者都包括在分析中，因此只有一項研究[9]具有較高的流量和時間風險(見圖 2、3)。

表1 所納入文獻特征及相關結果

圖2 偏倚風險和適用性問題

三、薈萃分析

EUS 診斷GIST 的合并靈敏度、特異度、陽性似然比(positive likelihood ratio, PLR)和陰性似然比(negative likelihood ratio, NLR) 為 0.88 (95%CI：0.78～0.93)、0.84 (95%CI：0.70～0.93)、5.6 (95%CI：2.7～11.4)、0.15(95%CI：0.08～0.27)(見圖 4)。 LR 散點圖顯示，PLR 與NLR 的合計點位于右下象限(見圖 5)；SROC 顯示了匯總點、95%CI 和預測區(qū)域(見圖 6)。 AUC 為 0.93。 Fagan 圖示： 以前被歸類為GIST 的 EUS 概率從正值時GIST 的平均患病率20%增加到58%，而當負值時,其減少的概率為4%(見圖 7)。

圖4 森林圖

圖5 似然比（LR）散點圖

圖6 具有預測區(qū)間和置信區(qū)間的SROC

1. 元回歸和亞組分析： 異質性分析的結果顯示，Q 檢驗 P＜0.05, I2≥50%， 這意味著研究之間可能存在異質性。SROC 曲線不是“肩臂式”分布，表明異質性不是由閾值效應引起的。 根據(jù)研究的特點，分別對研究年份和研究國家進行了元回歸分析。為了不遺漏異質性的原因，將P 限制設置為0.1。結果表明，各國之間存在異質性(見表2)。 按子組對其進行分析，EUS 在西方國家診斷GIST 的診斷效力較高(見表 2、表 3)。

表2 薈萃回歸

表3 亞組分析

2. 出版偏倚的檢測結果： 線性回歸為P=0.21。漏斗圖上沒有明顯的不對稱性(見圖8)。

圖3 偏倚風險和適用性問題圖

圖8 納入文獻的漏斗圖

討 論

在EUS 對GIST 的診斷價值的系統(tǒng)評價中，本研究使用了專門用于診斷薈萃分析的統(tǒng)計方法，并對現(xiàn)有證據(jù)進行了定量總結。 總體來說，EUS 為GIST 的診斷提供了臨床有用的信息， 有助于臨床醫(yī)師作出有關患者治療管理的決策。對納入研究進行質量評估發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)研究沒有報告指標測試和參考測試之間的間隔， 幾乎不會影響最終結果，因為臨床病理診斷通常在很短的時間內(天或周)。反過來，這不足以改變疾病的階段。因此，可以認為所納入研究質量良好。EUS 的合并靈敏度和特異度分別為 0.78～0.93 和 0.70～0.93，均顯著高于 0.50。 這意味著EUS 的性能優(yōu)于通過投擲硬幣分配給每一患者的概率(即50%)。貝葉斯分析的結果驗證了這一發(fā)現(xiàn)。 表明EUS 的診斷效果也要優(yōu)于根據(jù)隨機概率估計患者的患病情況。 EUS 診斷GIST 的PLR和 NLR 為 5.6 (95%CI 2.7～11.4) 和 0.15 (95%CI 0.08～0.27)。一般認為 PLR＞10 或 NLR＜0.1 時，診斷或排除疾病的機會大大增加。 但NLR、PLR 的合計點位于右下象限， 表明EUS 可能不是對GIST 的最佳確診或排除手段。 SROC 曲線的AUC 為0.93，通常認為AUC 高于0.9 便具有更高的診斷價值。Fagan 圖提示EUS 可以更好地診斷GIST，當測試為陽性時，其將概率從20%增至58%，而當測試為陰性時，其將相同的概率降低為4%。以上所有結果表明，EUS 對GIST 的診斷價值很高，但是診斷準確性需要提高。

值得一提的是， 本薈萃分析存在一些局限性。首先，只能在已出版的研究文章中，確定國家(在西方研究中結果更好且均一)是異質性的根源。 由于缺乏數(shù)據(jù)，無法排除其他潛在的異質性來源，例如EUS 檢查的頻率和內鏡檢查的經驗。 因此，需要更多研究來闡明EUS 在各種情況下對GIST 的診斷效果。其次，該分析中的研究并不完善，很少有前瞻性的隨機盲法試驗專門探討EUS 在GIST 診斷中的診斷效果。 為提高研究質量，建議在臨床試驗設計上應更嚴格。第三，可能存在潛在的語言偏見，因為該語言僅限于中文和英文。 最后，薈萃分析不能替代大量的臨床研究樣本，仍然需要更多的臨床研究驗證。

比較現(xiàn)有文獻， 發(fā)現(xiàn)有必要探索EUS 對GIST的診斷價值[20]。 一方面，關于EUS 對黏膜下腫物的診斷價值有許多研究。與其他低回聲的黏膜下腫瘤相比，GIST 的惡性率更高[21]，因此有必要單獨進行探討。同時，我們與目前診斷GIST 相關技術進行了比較， 普通內鏡診斷僅觀察病變的大小和表面狀況, 而不能像EUS 那樣顯示黏膜下腫物的性質。EUS-FNA(fine-needle aspiration)是一種侵入性技術，用于評估胃腸道和鄰近器官的良性和惡性黏膜下病變[22]，盡管與EUS[23-25]相比，其診斷準確性已得到顯著提高。 然而，EUS-FNA 不僅存在技術實施困難，例如器械定位和介入性血管結構，還存在假陰性結果、出血和感染性風險[26-27]。 因此，考慮著重與其他非侵入性診斷技術進行比較。①傳統(tǒng)的非侵入性診斷技術：包括腹部超聲、CT、增強 CT 和 MRI。在GIST 的評估中， 由于皮下或內臟脂肪和胃腸道氣體的原因，經腹超聲檢查存在明顯局限性，增強CT 診斷 GIST 診斷率不超過 50%[28]。而 MRI 檢查時間較長，且成本更高[29]。 ②傳統(tǒng)的非侵入性診斷技術：內鏡超聲彈性成像(EUS elastography, E-EUS)對表現(xiàn)為硬性彈性圖案的平滑肌瘤與GIST 存在一定的鑒別困難； 定量彈性成像EUS 診斷依賴于正確選擇病變代表性區(qū)域。

據(jù)報道[28,30-33]，諧波造影增強超聲內鏡(contrastenhanced harmonic endoscopic ultrasonography,CE-EUS)雖可區(qū)分GIST 和良性SET。 但其評估更多地取決于操作員的技能和主觀分析。

總之， 使用當前的成像技術將GIST 與其他黏膜下包塊， 特別是平滑肌瘤區(qū)分開來仍然是挑戰(zhàn)。EUS 是一種非侵入性技術，價格適中，耐受性好且傳播迅速。 我們認為EUS 在GIST 的診斷中具有一定的價值，但不能被準確地診斷或排除。 相信隨著內鏡設備的更新和臨床醫(yī)師經驗的積累，其準確性將進一步提高，從而避免良性病變誤診為GIST。