車在前 ， 趙 冰 ， 王義輝 ， 朱會會 ， 王聿名 ， 祁 星 ，李夢嬌， 陳 影， 馬 麗， 陳爾真， 毛恩強

（1. 上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院急診科，上海 200025；2. 同濟大學附屬同濟醫(yī)院重癥醫(yī)學科，上海 200065；3. 上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院胸外科，上海 200120；4. 同濟大學附屬第十人民醫(yī)院重癥醫(yī)學科，上海 200072）

急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)是臨床常見的消化系統(tǒng)急癥，AP 的年發(fā)病率為(13～45)例/10 萬人[1-2]。 然而AP 的異質(zhì)性很強，病情輕者可以數(shù)天內(nèi)恢復，病情重者將繼發(fā)臟器功能障礙，甚至出現(xiàn)腹腔感染，伴隨的手術(shù)、出血和腸瘺均會導致AP 患者死亡率增加。從病因角度上分類，有助于指導進一步治療方案的制定及預后的判斷。 我國AP三大主要病因依次為膽源性、高脂血癥、酒精性，不同于歐美國家。不同病因的AP 臨床特點不盡相同[3]。作為同時具有膽源性和高脂血癥臨床特點的胰腺炎(簡稱為復合型AP)，臨床上長期被忽視。 本研究采用回顧性分析，對復合型AP 的臨床特點及預后進行研究，以期規(guī)范AP 的臨床分型，引起臨床重視。

資料和方法

一、一般資料

選取 2013 年 1 月 6 日至 2017 年 6 月 17 日期間，于上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院急診就診且收住院的AP 患者， 通過查閱患者病歷數(shù)據(jù)庫，回顧分析患者的臨床資料。 納入標準： 臨床符合2012 年亞特蘭大 AP 診斷標準[4]；發(fā)病后 72 h 內(nèi)入我院就診，有完整的病史、淀粉酶化驗結(jié)果和影像學資料，且其他臨床資料齊全的病例。

排除標準：年齡小于 16 周歲，妊娠期或哺乳期婦女，惡性腫瘤，慢性胰腺炎或胰腺炎清創(chuàng)術(shù)后，既往有急、慢性心血管疾病，入院前即存在慢性器官功能衰竭，酒精性胰腺炎及其他類型胰腺炎患者。共入選患者 286 例， 年齡 16～89 歲， 男性 190 例(66.4%)，合并高血壓 85 例(29.7%)、糖尿病 57 例(19.9%)，抽煙 99 例(34.6%)，飲酒 93 例(32.5%)。共手術(shù) 19 例(6.6%)，共死亡 26 例(9.1%)。

二、病例分組

1. 膽源性 AP(biliary AP，BAP)：超聲內(nèi)鏡(endoscopic ultrasonography，EUS)、CT、 磁共振胰膽管成像(magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP) 等影像學檢查確認有膽道系統(tǒng)結(jié)石或膽汁淤積，或谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)＞60 U/L，同時體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)＜30 kg/m2[4]。

2. 高脂血癥 AP (hyperlipidemic AP，HLAP)的診斷標準：血清三酰甘油≥11.3 mmol/L，或三酰甘油為5.65～11.3 mmol/L 且血清出現(xiàn)乳糜狀，并排除其他原因引起的胰腺炎[4]。

3. 膽脂復合型AP (biliary-hyperlipidemic AP，BHAP)：同時具有 BAP 和 HLAP 臨床特點[5]。

三、臨床資料收集

1. 基本信息：姓名、性別、年齡、住院號、發(fā)病至入我院就診的時間、病因、合并疾病、臟器支持情況。

2. 診療經(jīng)過：按照胰腺炎收治的強化治療方案[6]，診斷為AP 的患者，即刻轉(zhuǎn)入搶救室進行評估及隨后的收治。 機械通氣(＞48 h)和腎臟替代治療(＞48 h)、循環(huán)支持(＞48 h)均提示患者出現(xiàn)嚴重臟器功能障礙。 住院期間發(fā)生臟器功能受損者，分別采用機械通氣、腎臟替代和血管活性藥物進行臟器支持。

3. 血清降鈣素原(procalcitonin，PCT)及生化測定：患者就診后，采集其靜脈血，分別送檢。 其中PCT 測定采取酶聯(lián)免疫熒光法，儀器和試劑均由生物梅里埃公司提供。 生化指標采用貝克曼AU5800全自動生化分析儀進行檢測。

4. 器官功能衰竭的診斷標準：循環(huán)、呼吸和腎功能衰竭的評估參照改良的Marshall 評分系統(tǒng)，評分≥2 分為器官衰竭，持續(xù)時間＞48 h，定義為重癥AP(severe AP，SAP)[4]。

5. 疾病嚴重程度評估：分別采用急性生理學和慢性健康狀況評價Ⅱ (acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ)評分、AP 嚴重程度床邊指數(shù) (bedside index for severity in AP，BISAP)評分、改良Marshall 評分、序貫器官功能衰竭評分(sequential organ failure assessment，SOFA)、CT 嚴重指數(shù) (computed tomography severity index，CTSI)評分對患者進行評估。用于評分的數(shù)據(jù)來自于就診首次的實驗室和影像學資料，其中APACHEⅡ評分所采用實驗室數(shù)值為24 h 內(nèi)的最差值。

6. 臨床結(jié)局：記錄患者住院時間、住院期間因腹腔感染的手術(shù)率，患者住院期間及放棄治療自動出院死亡。

四、統(tǒng)計學方法

采用SPSS 統(tǒng)計軟件(19.0 版)進行分析。 符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用表示， 并采用LSD 法進行組間差異統(tǒng)計。不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用中位數(shù)及四分位數(shù)間距 [M (Q1,Q3)]描述， 組間比較采用Kruskal-Wallis 檢驗。 計數(shù)資料采用 χ2檢驗，單元格理論頻數(shù)＜5， 采用Fisher 精確檢驗法進行統(tǒng)計，F(xiàn)isher 精確檢驗法及Z 檢驗進行組間成對比較，并采用 Bonferroni 調(diào)整后的 α 水平(α=0.012 5)判斷成對比較的統(tǒng)計顯著性。單因素方差分析采用F 檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、基線資料

286 例患者中 BAP 組 196 例，HLAP 組 35 例，BHAP 組 55 例。 3 組患者性別分布一致，BHAP 和HLAP 患者發(fā)病中位年齡較BAP 組更輕 (均 P＜0.01)(見表1)。BHAP 組同BAP 組相比從腹痛到就診時間更短(P＜0.05)。 在合并高血壓、吸煙及飲酒方面，3 組患者差異無統(tǒng)計學意義(均 P＞0.05)。 在合并糖尿病方面，3 組患者差異有統(tǒng)計學意義 (P=0.000)，HLAP 中合并糖尿病者最多， 占 45.7%，較BAP 組高(P＜0.01)，與 BHAP 差異無統(tǒng)計學意義(見表1)。

二、臨床特點

1. 炎癥因子： 入院時3 組患者PCT 水平差異有統(tǒng)計學意義。 其PCT 中位數(shù)依次為BHAP 組＞BAP 組＞HLAP 組， 組間兩兩比較差異均有統(tǒng)計學意義(均 P＜0.01)(見表 1)。 而 C 反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)水平3 組間差異無統(tǒng)計學意義。

2. 臟器損傷：不同類型胰腺炎在機械通氣(P＜0.05)、腎臟替代(P＜0.01)和血管活性藥物使用方面(P＜0.05) 差異具有統(tǒng)計學意義， 均為BHAP 組最多。 采用確切概率法和Z 檢驗，各組間比較的結(jié)果未顯示統(tǒng)計學差異。

3. 危重病評估：改良Marshall 評分3 組間差異有統(tǒng)計學意義，BHAP 組中，重癥患者比例更高(P＜0.05)。 BHAP 組＞BAP 組(P＜0.05)(見表 1)。

APACHEⅡ評分及SOFA 評分3 組間差異均有統(tǒng)計學意義，BHAP 組和 BAP 組高于 HLAP，且BHAP 組高于 BAP 組(P＜0.01)(見表 1)。

BISAP 評分3 組間差異有統(tǒng)計學意義，BHAP組和 BAP 組高于 HLAP 組(均 P＜0.05)，BHAP 組與BAP 組之間差異無統(tǒng)計學意義(見表1)。

CTSI 評分3 組間差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，BHAP 組高于 BAP 組和 HLAP 組(均 P＜0.05)，BAP和HLAP 組之間差異無統(tǒng)計學意義(見表1)。

4. 預后觀察：住院時間3 組間差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，BHAP 組高于 HLAP 組(P＜0.01)。 開腹手術(shù)率和死亡率3 組間差異無統(tǒng)計學意義(見表1)。

表1 不同類型胰腺炎的基線資料及臨床特點[/n(%)/M（Q1,Q3）]

表1 不同類型胰腺炎的基線資料及臨床特點[/n(%)/M（Q1,Q3）]

a： χ2 檢驗；b：Fisher 精確檢驗，Bonferroni 調(diào)整后的 α 水平=0.017 為檢驗水準；c： 采用獨立因素的非參檢驗；d：Kruskal-Wallis 單因素方差分析；e：單因素方差分析；f：LSD 方法。1)：同 BAP 組相比，P＜0.05；2)：同 BAP 組相比，P＜0.01；3)：同 HLAP 組相比，P＜0.05；4)：同 HLAP 組相比，P＜0.01。

項目 BAP HLAP BHAP 總數(shù) 統(tǒng)計量 P病例數(shù)(n) 196 35 55 286男性[n(%)]129(65.8) 21(60.0) 40(72.7) 190 1.660 0.436a年齡(歲) 52.50[39.25，64.00]37.00[33.00，47.00]2) 41.00[31.00，47.00]2) 46.00[36.00，60.00]34.706 0.000cd患者來源(n)ICU 97 18 30 145 1.637 0.891b急診內(nèi)科 98 17 25 140急診外科 1 0 0 1發(fā)病時間(d) 2[1，4]2[1，3]21)[1，3]2[1，3]8.868 0.012cd合并疾病[n(%)]高血壓 61(31.1) 8(22.9) 16(29.1) 85(29.7) 0.984 0.611ab糖尿病 29(14.8) 16(45.7)2) 12(21.8) 57(19.9) 17.942 0.000ab吸煙 63(32.1) 10(28.6) 26(47.3) 99(34.6) 4.987 0.083ab飲酒 60(30.6) 10(28.6) 23(41.8) 93(32.5) 2.741 0.254ab臟器支持[n(%)]機械通氣 27(13.78) 3(8.57) 16(29.09) 46 9.055 0.010b腎臟替代 20(10.20) 2(5.71) 16(29.10) 38 12.962 0.001b血管活性藥物 7(3.57) 0 6(10.91) 13 5.821 0.043b炎癥因子PCT(μg/L) 0.63[0.18，2.65]0.44[0.05，0.68]2) 1.62[0.48，8.03]2)4) 0.67[0.21，2.60]21.903 0.000cd CRP(mg/L) 27.21±23.28 29.57±24.87 25.04±19.87 27.08±22.82 0.431 0.651ef疾病危重度(分)CTSI 3.56±1.87 3.14±1.73 4.33±2.371)4) 3.65±1.98 4.477 0.012ef Marshall 評分 2[2，2]2[2，2]2[2，2]1) 2[2，2]7.216 0.027cd APACHEⅡ評分 7.32±5.80 4.71±3.552) 9.18±5.602)4) 7.36±5.65 6.974 0.001ef BISAP 評分 2[1，2]1[0，2]1) 2[2，2]4) 2[1，2]14.183 0.001cd SOFA 評分 2[1，5]1[0，3]2) 4[2，6]2)4) 3[1，5]33.765 0.000cd住院時間(d) 32.96±27.20 24.11±11.80 40.61±30.273) 33.35±26.78 4.216 0.016ef開腹手術(shù)[n(%)]13(6.6) 1(2.9) 5(9.1) 19 1.177 0.532ab死亡[n(%)]20(10.2) 0(0.0) 6(10.9) 26 4.559 0.109ab

討 論

AP 的診斷包括導致胰腺炎的病因、 疾病的嚴重程度及其并發(fā)癥。 確定AP 病因，有助于進一步判斷病因去除與否、預測疾病的進展和醫(yī)療資源的合理分配。 國際上通常采用亞特蘭大標準[3]對AP進行嚴重程度的評估， 有助于判斷患者的預后，但是改良Marshall 評分是以臟器功能損害作為評估病情嚴重程度的手段[7-8]，只有臟器功能障礙持續(xù)超過48 h，才能判斷為SAP，實際上已經(jīng)錯過了胰腺炎強化治療的最佳時機，醫(yī)療資源分配的延遲必將帶來死亡率的增加。 AP 發(fā)展為SAP， 繼而合并感染，因腹腔感染而開腹手術(shù)及死亡受多個因素的影響，或因或果。 部分為不可干預因素，包括年齡、肥胖、發(fā)病前合并疾病等，部分為可干預因素，包括部分胰腺炎病因、液體復蘇、腸內(nèi)營養(yǎng)等。其中確定胰腺炎的病因是診斷的關(guān)鍵，病因的確立和及時去除對于避免AP 患者加重至關(guān)重要。

國內(nèi)BAP 最常見，其發(fā)病率長期被低估[9]，部分患者僅有一過性的肝酶升高，而無明確的影像學改變，鑒別診斷就更為困難。 膽源性因素除了有梗阻的原因，感染也是其重要的發(fā)病機制。 而且繼發(fā)于創(chuàng)傷、假性囊腫、鈣化結(jié)石或腫瘤的狹窄可引起胰管梗阻，從而導致慢性胰腺炎的發(fā)生，所誘發(fā)的組織學異常在梗阻解除后仍可能持續(xù)存在[10]，故BAP 患者預后更差[11]。而HLAP 診斷主要依靠其典型的臨床表現(xiàn)結(jié)合血三酰甘油進行診斷。 HLAP具有獨特的臨床特點，這與其發(fā)病的病理生理機制相關(guān)。 研究顯示，肥胖和高脂血癥不僅增加AP 的發(fā)病率，而且加重AP 的嚴重程度。 主要是因為胰脂肪酶將脂肪分解為三酰甘油和脂肪酸，過量的非酯化脂肪酸的釋放， 導致炎癥和細胞因子升高，從而加重肺損傷、腎損傷和休克，最終導致多器官功能障礙(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)和死亡[12]。本研究中入院時3 組患者CRP 無統(tǒng)計學差異，但3 組患者臨床特點及預后卻不同，由此可見AP 患者早期CRP 對于疾病預測的價值有限，且單次的CRP 結(jié)果并不能反映AP 病情變化及嚴重程度。 有研究對AP 發(fā)病后的CRP 進行了動態(tài)觀察， 發(fā)現(xiàn) AP 發(fā)病 48 h 內(nèi)，CRP 并不能對 AP 發(fā)展為 SAP 作出預測[13]。

本研究發(fā)現(xiàn)，部分患者具有膽源性因素，同時符合HLAP 的診斷標準，將其命名為BHAP。 這部分患者有其臨床特點。 第一，同BAP 相比，年齡更年輕。 第二，BHAP 更易發(fā)生呼吸功能衰竭和腎功能衰竭， 這部分患者Marshall 評分較其他類型AP更高，需要器官功能支持。第三，BHAP 的PCT 較其他組更高，而PCT 通常作為感染指標用于評估感染的嚴重程度，PCT 升高同BAP 患者的不良預后相關(guān)[14]。 第四，BHAP 組患者的住院時間長于 BAP 和HLAP 組患者， 開腹手術(shù)率為9.1%， 死亡率為10.9%， 限于樣本量少，F(xiàn)isher 精確檢驗法 (采用Bonferroni 調(diào)整后的α 水平進行判斷)，故得出結(jié)果比較保守，無統(tǒng)計學差異，仍然需要更大樣本的數(shù)據(jù)進一步研究。 從3 組患者的臨床特點推論，高脂血癥導致患者SIRS 加重和臟器功能障礙， 而膽源性的因素導致患者在重癥的基礎(chǔ)上易于繼發(fā)感染，住院時間延長。

BHAP 具有獨特的臨床特征，從病因角度是對目前AP 分類體系的重要補充，在臨床上應(yīng)引起足夠重視。對于BHAP 患者，從發(fā)病后的資料完善，到就診或者轉(zhuǎn)診后的病因處理、 控制性液體復蘇、抗菌藥物使用及營養(yǎng)支持等均甚為重要， 遵循SAP治療的強化方案，入住ICU 進行完善的監(jiān)測，按照時間節(jié)點進行規(guī)范化的治療[15]。 對于這部分患者早期更為積極的血脂分離和膽道引流是否會改變其臨床進展，值得研究。