寧 玲 ， 劉貞君 ， 李 偉 ， 劉 雯 ， 李 衛(wèi) ，張振華， 方衛(wèi)東， 高有方， 鄭曉瑋， 李 磊

（1. 中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染病科，安徽 合肥 230002；2. 安慶市立醫(yī)院感染性疾病科，安徽 安慶 246003；3. 蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染病科，安徽 蚌埠 233099；4. 阜陽(yáng)市第二人民醫(yī)院肝病科，安徽 阜陽(yáng) 236029；5. 安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院感染肝病科，安徽 合肥 230601；6. 黃山市人民醫(yī)院感染病科，安徽 黃山 245099；7.亳州市人民醫(yī)院感染病科，安徽 亳州 236814）

膽汁淤積性肝病是由膽汁合成、分泌和(或)排泄障礙引起的肝臟疾病， 常見(jiàn)的表現(xiàn)包括疲勞、瘙癢和膽酶升高， 主要表現(xiàn)為血清堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP) 及 γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(gammaglutamyl transferase，GGT)水平的升高。 長(zhǎng)期膽汁淤積會(huì)引起脂溶性維生素缺乏癥，導(dǎo)致肝臟纖維化甚至肝硬化，還有可能發(fā)生肝臟或膽道的惡性腫瘤[1]。肝內(nèi)膽汁淤積的原因可以大致歸為免疫介導(dǎo)、感染或其他原因[2]，由于針對(duì)多種原因所致的膽汁淤積的治療選擇正在多樣化和個(gè)體化，因此正確的診斷是合理治療的第一步[3]。臨床工作中，不明原因膽汁淤積性肝病的病因?qū)W診斷具有一定難度，肝穿刺病理活檢具有較好的診斷價(jià)值?，F(xiàn)收集安徽地區(qū)多所省市級(jí)醫(yī)院收治的不明原因膽汁淤積肝病患者的資料， 對(duì)肝臟病理檢測(cè)明確診斷的疾病譜特征、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果進(jìn)行總結(jié)。

資料與方法

一、研究對(duì)象

回顧性分析 2017 年 12 月至 2021 年 11 月安徽省7 所三級(jí)甲等醫(yī)院收治的行肝臟穿刺活檢術(shù)的不明原因肝病患者1 081 例，回顧性分析其中表現(xiàn)為膽汁淤積性肝病患者139 例，其中中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)50 例，安慶市立醫(yī)院27 例，阜陽(yáng)市第二人民醫(yī)院27 例，蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院17 例，安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院12 例，黃山市人民醫(yī)院5 例，亳州市人民醫(yī)院1 例。 所有患者均行肝臟穿刺活檢術(shù)。 膽汁淤積性肝病參照膽汁淤積性肝病診斷和治療共識(shí)(2015)制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：肝臟生化檢查發(fā)現(xiàn)ALP 超過(guò)1.5 倍參考上限，且GGT 超過(guò)3 倍參考上限；排除乙型肝炎及丙型肝炎病毒感染患者，合并肝、膽、胰惡性腫瘤。本研究通過(guò)中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。

二、研究方法

對(duì)患者基本信息、臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果進(jìn)行回顧性分析。收集的信息包括年齡、性別、臨床癥狀等基本信息；流行病學(xué)史、既往史、飲酒史、用藥史等病史；病毒學(xué)標(biāo)志物(甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒等)，自身免疫相關(guān)抗體，免疫球蛋白，肝功能[丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、ALP、GGT、總膽紅素(total bilirubin，TBIL)、直接膽紅素 (direct bilirubin，DBIL)、總 膽汁酸 (total bile acid，TBA)]， 血常規(guī) [白細(xì)胞 (white blood cell,WBC)、 血 紅 蛋 白 (hemoglobin，Hb)、 血 小 板(platelet，PLT)]，凝血功能[凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)、 國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值 (international normalized ratio，INR)]等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)；肝臟 CT、磁共振胰膽管成像 (magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP)和(或)腹部超聲等影像學(xué)結(jié)果及肝穿刺病理結(jié)果。根據(jù)病理結(jié)果是否符合自身免疫性肝病相關(guān)病理表現(xiàn)將患者分為2 組，對(duì)2 組基本資料及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果進(jìn)行對(duì)比。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。 對(duì)于計(jì)量資料符合正態(tài)分布的以表示，2 組間采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)進(jìn)行比較；不符合正態(tài)分布的用中位數(shù)四分位計(jì)數(shù) [M (Q1，Q3)]表示，2 組間采用Mann-Whitney U 非參數(shù)檢驗(yàn)進(jìn)行比較。 計(jì)數(shù)資料采用例(%)表示，2 組間采用 χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較。 P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、患者的一般臨床資料及臨床特征

139 例患者中女性 105 例(75.5%)，男性 34 例(24.5%)，年齡 14～73 歲，平均年齡(50.2±11.5)歲。有57 例患者無(wú)明顯不適， 因反復(fù)肝功能異常就診。其他患者主要表現(xiàn)為乏力、腹脹、納差及尿黃不適，部分患者有瘙癢不適。其中合并高血壓者21 例，合并糖尿病者11 例。 肝穿刺病理檢查后，明確診斷者121 例(87.1%)，病因仍不明確者 18 例(12.9%)，1 例患者符合糖原累積病病理表現(xiàn)，進(jìn)一步完善基因檢測(cè)， 結(jié)果發(fā)現(xiàn)糖原脫支酶AGL 基因存在突變(見(jiàn)表 1)。

表1 患者肝穿刺病理診斷結(jié)果性別分布情況[n(%)]

二、自身免疫性肝病與非自身免疫性肝病患者血清學(xué)結(jié)果對(duì)比

自身免疫性肝病85 例， 非自身免疫性肝病54 例。自身免疫性肝病患者的ALP 中位數(shù)為291.0(225.0～387.0) U/mL， 高于非自身免疫性肝病患者的236.0 (181.0～293.5) U/mL， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002)。自身免疫性肝病組患者的Hb 水平較非自身免疫性肝病組低 [(113.84±21.88) g/L 比(121.50±15.56) g/L，P=0.027]， 其余指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＞0.05)(見(jiàn)表2 )。

表2 自身免疫肝病患者與非自身免疫性肝病患者基本情況及實(shí)驗(yàn)室結(jié)果對(duì)比[/n（%）/M（Q1，Q3）]

表2 自身免疫肝病患者與非自身免疫性肝病患者基本情況及實(shí)驗(yàn)室結(jié)果對(duì)比[/n（%）/M（Q1，Q3）]

＃：2 組均存在數(shù)據(jù)缺失情況，自身免疫性肝病組患者缺失17 例，非自身免疫肝病組患者缺失12 例。

實(shí)驗(yàn)室檢查 自身免疫性肝病(n=85) 非自身免疫性肝病(n=54) χ2/t/Z P女性[n(%)]68(80.0) 37(68.5) 2.356 0.125年齡(歲) 49.89±10.29 50.59±13.26 -0.329 0.743 ALT(U/mL) 111.0(52.0，210.0) 136.5(62.8，304.8) 1.453 0.146 AST(U/mL) 95.0(50.5，156.5) 80.5(50.0，193.8) 0.013 0.990 ALP(U/mL) 291.0(225.0，387.0) 236.0(181.0，293.5) -3.107 0.002 GGT(U/mL) 308.0(201.5，622.0) 286.0(195.3，438.0) -0.901 0.368 TBIL(U/mL) 19.3(12.1，34.6) 20.8(14.3，64.3) 1.468 0.142 DBIL(U/mL) 10.0(5.3，21.6) 9.8(4.9，44.1) 0.664 0.507白蛋白(U/mL) 38.35±6.01 39.32±5.56 -0.954 0.342 TBA＃(U/mL) 21.9(9.0，55.0) 16.5(7.2，52.6) -0.456 0.648 WBC(×109/L) 4.85±1.75 5.08±1.76 -0.757 0.450 Hb(g/L) 113.84±21.88 121.50±15.56 -2.236 0.027 PLT(×109/L) 166.0(113.5，211.0) 174.0(127.5，229.3) 0.715 0.475 PT(s) 12.44±1.74 12.46±1.41 -0.098 0.930 INR 1.02±0.15 1.03±0.13 -0.227 0.821

三、自身免疫性肝病患者免疫指標(biāo)檢測(cè)情況

在85 例自身免疫性肝病患者中， 符合AIH 病理表現(xiàn)的患者15 例， 其中抗核抗體(antinuclear antibody，ANA) 陽(yáng)性 13 例，9 例 ANA 1∶100，3 例ANA 1∶320，1 例 ANA 1∶1 000， 合并血管炎抗體陽(yáng)性3 例。 符合PBC 病理表現(xiàn)的患者56 例，抗線粒體抗體 (anti-mitochondrial antibody，AMA) 陰性的PBC 25 例(44.6%)；gp210 陽(yáng)性 6 例(10.7%)，弱陽(yáng)性 2 例(3.6%)；sp100 陽(yáng)性 8 例(14.3%)，弱陽(yáng)性2 例(3.6%)；2 例(3.6%)抗可溶性肝抗原抗體(antisoluble liver antigen, SLA)陽(yáng)性；1 例(1.8%)抗肝細(xì)胞溶質(zhì)抗原1 型抗體 (anti-liver cytosolic antigen-1 antibody，LC-1 抗體)陽(yáng)性；合并 ANA 陽(yáng)性患者 43 例(76.8%)，免疫球蛋白 IgM 升高 25 例(44.6%)，免疫球蛋白IgG 高于參考范圍上限者11 例(19.6%)。 符合 AIH 合并 PBC 病理表現(xiàn)者 11 例，ANA 陽(yáng)性者9 例 (3 例 1∶1 000)， 抗平滑肌抗體(anti-smooth muscle antibody，ASMA)陽(yáng)性者 4 例，AMA-M2 陽(yáng)性3 例，SLA、gp210、LC-1 陽(yáng)性各 1 例，IgG 及 IgM 增高各5 例。 符合PSC 病理表現(xiàn)者1 例，各免疫抗體均為陰性，免疫球蛋白未測(cè)。 符合IgG4-SC 病理表現(xiàn)的2 例，ANA 均為陽(yáng)性， 其中1 例抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體 (antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)陽(yáng)性，且 2 例 IgG 均升高(見(jiàn)圖 1)。

圖1 自身免疫性肝病病理學(xué)析因及血清免疫學(xué)指標(biāo)檢測(cè)情況

四、致藥物性肝損傷的藥物使用情況

在21 例考慮藥物性肝損傷患者中， 服用中草藥類藥物 5 例(23.8%)，抗菌藥物 4 例(19.0%)，保健 品 3 例 (14.3%)， 降 糖 降 壓 類 藥 物 3 例(14.3%)，解熱鎮(zhèn)痛藥2 例(9.5%)，他汀類調(diào)脂藥物2 例(9.5%)，護(hù)胃藥 1 例(4.8%)，抗抑郁類藥物1 例(4.8%)。

討 論

由于臨床中符合膽汁淤積診斷標(biāo)準(zhǔn)的肝穿刺病例數(shù)較少，故本研究為多所醫(yī)院協(xié)作，收集足夠病例，以避免樣本量太少導(dǎo)致數(shù)據(jù)不可靠；在地域上囊括皖南、 皖北及皖中的多所教學(xué)醫(yī)院或較大的市級(jí)醫(yī)院。 回顧分析膽汁淤積起病不明原因肝損害的相關(guān)臨床資料，結(jié)果提示約3/4 的患者為女性。 進(jìn)一步探索其疾病譜分布情況，發(fā)現(xiàn)61.2%的患者病理符合自身免疫性肝病表現(xiàn)，尤其是PBC。臨床中PBC 男女發(fā)生比例接近 1∶10[5]，與本研究結(jié)果相符。 自身抗體作為診斷自身免疫性肝病的重要指標(biāo)，其陽(yáng)性具有重要的診斷意義[6]。 而本研究中自身免疫性肝病患者合并多種免疫指標(biāo)陽(yáng)性或免疫抗體為陰性，無(wú)法給出準(zhǔn)確診斷，由于臨床診斷依據(jù)不足， 需要肝穿刺病理檢測(cè)提供診斷依據(jù)。 隨著亞專科的不斷細(xì)化，?？漆t(yī)師對(duì)于疑難疾病的鑒別能力極大提升，然而對(duì)于不明原因肝功能異常的診斷仍存在一定困難，肝穿刺病理作為多種肝臟疾病診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。

藥物性肝損傷為本研究中膽汁淤積性肝病的第二大類病因，膽汁淤積型藥物性肝損傷雖然較肝細(xì)胞型少見(jiàn)，但發(fā)生率仍在20%左右[7]。在導(dǎo)致肝功能損傷的藥物中，中草藥為首位，其次為抗菌藥物及保健品， 且發(fā)生藥物性肝損傷的患者以女性為主，可能與女性對(duì)中草藥及保健品類藥物的依賴程度高于男性有關(guān)。

本研究按患者病理符合自身免疫性肝病病理表現(xiàn)與否將患者臨床資料進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)自身免疫性肝病患者ALP 水平明顯高于非自身免疫性肝病患者。該結(jié)果可能與自身免疫性疾病患者ALP指標(biāo)相對(duì)較高有關(guān)[8]，提示ALP 可以作為安徽地區(qū)不明原因膽汁淤積性肝病是否為自身免疫性肝病的參考指標(biāo)之一。其次，自身免疫性肝病組患者Hb水平較非自身免疫性肝病組患者偏低，這可能與自身免疫性肝病組患者的女性占比較高有關(guān)，因女性人群的Hb 水平整體低于男性；此外，可能與并存的免疫相關(guān)性紅細(xì)胞破壞有一定關(guān)系。

本研究的不足之處有以下幾點(diǎn)：①為回顧性研究， 部分患者的資料收集及記錄存在一定缺陷，或許對(duì)結(jié)果的分析產(chǎn)生一定影響。 ②樣本量偏小，可能與臨床中膽汁淤積性肝病的發(fā)病率較低，在10.26%左右有關(guān)[9]；臨床中當(dāng)患者AMA-M2 等特異性抗體陽(yáng)性時(shí)， 可不依賴肝穿刺病理直接診斷，因此需要依賴肝穿刺確診的膽汁性淤積性肝病患者相對(duì)少見(jiàn)。故本研究從安徽省內(nèi)多所省市級(jí)醫(yī)院的1 000 余例不明原因肝損害患者中， 遴選了進(jìn)行肝穿刺活檢的139 例患者進(jìn)行病理學(xué)析因分析。