楊 松， 李 玥

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院肝病中心，北京 100015）

原發(fā)性硬化性膽管炎 (primary sclerosing cholangitis，PSC) 是一種以多灶性膽管狹窄和進(jìn)展性肝病為特征的膽汁淤積性肝病[1-2]。 PSC 好發(fā)于男性患者，確診年齡在20～57 歲，歐美國(guó)家報(bào)道患病率3.85/10 萬～16.2/10 萬，亞洲報(bào)道患病率0.95/10 萬～3.85/10 萬不等[3-4]。 PSC 臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，除肝臟受累外， 還可合并炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)，發(fā)生膽管癌及結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)升高[5-6]。 PSC 診斷上缺乏特異性診斷標(biāo)志物，特別需要和IgG4 相關(guān)硬化性膽管炎(IgG4-related sclerosing cholangitis，IgG4-SC)及其他繼發(fā)性硬化性膽管炎(secondary sclerosing cholangitis，SSC)等相鑒別。近年來相關(guān)學(xué)會(huì)先后發(fā)布了PSC 診療相關(guān)指南規(guī)范，微生態(tài)及組學(xué)研究用于PSC 的診斷與鑒別診斷也不斷進(jìn)展[7-8]，本文擬就相關(guān)內(nèi)容闡述如下。

PSC 的診斷

PSC 的診斷需要綜合患者癥狀、體征、化驗(yàn)、影像與病理等檢查及合并疾病來進(jìn)行診斷。PSC 常見癥狀為黃疸、瘙癢、乏力等；部分患者首發(fā)癥狀可為膽系梗阻感染； 部分患者診斷時(shí)可無臨床癥狀，僅在體檢中發(fā)現(xiàn)堿性磷酸酶 (alkaline phosphatase，ALP) 與γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶 (gamma-glutamyl transferase，GGT)升高。PSC 患者免疫學(xué)檢查中 8%～77%患者可出現(xiàn)抗核抗體 (antinuclear antibody，ANA)、0 ～83%抗平滑肌抗體 (smooth muscle antibody，SMA)，PSC 合并潰瘍性結(jié)腸炎 (ulcerative colitis，UC)患者中41%～73%合并核周型抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(perinuclear antineutrophil cytoplasmic antibody, pANCA) 陽性，PSC 合并克羅恩病(Crohn’s disease)患者中 6%～38%可出現(xiàn) pANCA 陽性[9]。

PSC 患者的特征性改變?yōu)榇殴舱衲懝茉煊?magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP)或內(nèi)鏡逆行膽管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)表現(xiàn)為肝內(nèi)外膽管多灶性、短節(jié)段性、環(huán)狀狹窄，膽管壁僵硬缺乏彈性，可伴有狹窄上段膽管擴(kuò)張；患者病情進(jìn)展可顯示為長(zhǎng)段狹窄和膽管囊狀或憩室狀擴(kuò)張，肝內(nèi)膽管廣泛受累，可表現(xiàn)為枯樹枝樣改變。 考慮診斷PSC患者一般建議行MRCP 檢查評(píng)估膽管情況；ERCP作為有創(chuàng)檢查手段，僅在需進(jìn)行內(nèi)鏡下治療如放置支架等或需在內(nèi)鏡下取樣本活檢時(shí)才考慮[10-11]。

在組織病理學(xué)上，PSC 的特征表現(xiàn)為膽管系統(tǒng)的纖維化改變，可累及整個(gè)肝內(nèi)外膽管系統(tǒng)，典型改變?yōu)楦蝺?nèi)膽管周圍纖維組織圍繞小膽管呈同心圓樣排列的“洋蔥皮樣”改變。 但僅有不足20%的PSC 患者肝組織檢查發(fā)現(xiàn)這種典型改變。 對(duì)于大膽管PSC，肝活檢并非明確診斷必需的檢查。 但肝組織活檢在明確小膽管型PSC、PSC-自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)重疊綜合征及在排除部分SSC 中有參考價(jià)值[12-13]。

PSC 包括大膽管型PSC、小膽管型PSC 與PSCAIH 重疊綜合征等多種類型。參照相關(guān)指南[1,7-8,14-15]，大膽管型PSC 的確診標(biāo)準(zhǔn)如下。 ①膽管成像具備PSC 典型特征，即肝內(nèi)和(或)肝外膽管的多灶性狹窄和(或)節(jié)段性擴(kuò)張；②至少滿足膽汁淤積的臨床表現(xiàn)及生物化學(xué)改變(成人ALP 升高、兒童GGT 升高)、 存在IBD 的臨床或組織學(xué)證據(jù)和存在典型PSC 肝臟組織學(xué)改變3 條標(biāo)準(zhǔn)中的1 條；③除外其他因素引起的SSC。 對(duì)于膽管成像無PSC 典型表現(xiàn)，但滿足上述標(biāo)準(zhǔn)第 2 條中 2 條以上的患者，排除SSC 也可疑似診斷PSC；另外存在PSC 典型膽道影像學(xué)特征，排除SSC，即使無上述標(biāo)準(zhǔn)2 中表現(xiàn)也可疑似診斷PSC。

小膽管型PSC 診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①近1 年內(nèi)MRCP或ERCP 未見膽管異常。②排除其他原因引起的膽汁淤積性肝病， 肝組織學(xué)符合典型 PSC 肝臟組織病理學(xué)改變，但近期膽管影像學(xué)無明顯異常改變。③ 肝組織活檢存在特征性PSC 改變， 即存在纖維性膽管病表現(xiàn)，包括膽管周圍纖維化與纖維閉塞性膽管病變。 符合上述①+②+③可診斷小膽管型PSC。 如符合上述①+②， 但無特征性PSC 病理改變， 需同時(shí)滿足下面3 條才能診斷小膽管型PSC，即：④肝組織活檢表現(xiàn)符合PSC 改變，但不存在上述特征性病變(包括膽管缺失、膽管反應(yīng)性增生、因膽管病變引起的界面炎癥，肝細(xì)胞淤膽性改變等)。⑤臨床或病理診斷IBD。 ⑥血清ALP 升高(或在患兒中需GGT 升高)，即同時(shí)符合①+②+④+⑤+⑥也可診斷[1,7-8,14-16]。

PSC-AIH 重疊綜合征是指PSC 患者同時(shí)具有AIH 的生化、血清學(xué)和組織病理學(xué)特征。 目前對(duì)于PSC-AIH 重疊綜合征的認(rèn)識(shí)傾向于存在AIH 特征的PSC。 其診斷標(biāo)準(zhǔn)尚不太明確，一般需首先符合PSC 的診斷，在此基礎(chǔ)上肝組織學(xué)提示中重度界面炎癥，并合并AIH 其他特征時(shí)可考慮診斷[17-18]。

PSC 與 IgG4-SC 的鑒別

PSC 的診斷關(guān)鍵是排除其他原因引起的硬化性膽管炎改變，其中需重點(diǎn)排除IgG4-SC。 IgG4-SC是全身性IgG4 相關(guān)性疾病 (IgG4-related disease，IgG4-RD)在膽道系統(tǒng)的一種臨床表型。 IgG4-SC 多見于60 歲以上的老年男性， 約20%的患者合并支氣管哮喘、鼻竇炎、藥物過敏等過敏性疾病。 作為IgG4-RD 的一個(gè)組分，患者可合并自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)等其他器官受累的表現(xiàn)， 患者多對(duì)糖皮質(zhì)激素等治療應(yīng)答良好，預(yù)后較好[19]。 對(duì)于硬化性膽管炎患者，如果符合IgG4-SC 的診斷即可排除PSC。 目前國(guó)內(nèi)外針對(duì)IgG4-RD 的診斷有多個(gè)指南[20-23]，其中以日本Nakazawa等[22]提出的IgG4-SC 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用最為廣泛。該標(biāo)準(zhǔn)首先根據(jù)膽管影像將IgG4-SC 分成4 型(見圖1、表1)，不同分型的IgG4-SC 相應(yīng)診斷標(biāo)準(zhǔn)也有所不同。 如圖所示，1 型僅存在膽總管下段狹窄，因此需要與膽管癌和胰腺癌鑒別；2 型表現(xiàn)為膽總管及肝內(nèi)外膽管的多處狹窄，如肝內(nèi)膽管狹窄的上游膽管存在擴(kuò)張則為2a 型， 如不存在狹窄處上游膽管擴(kuò)張則為2b 型；3 型主要為肝門部膽管和膽總管下段狹窄；4 型僅表現(xiàn)為肝門部膽管狹窄。

圖1 日本IgG4-SC 根據(jù)膽管影像分型示意圖[22]

表1 IgG4-SC 診斷標(biāo)準(zhǔn)（2020 日本標(biāo)準(zhǔn)）[22]

PSC 與IgG4-SC 在臨床特征、化驗(yàn)檢查及合并疾病等方面均存在一定差異[24]：①?gòu)陌l(fā)病年齡上來講，PSC 平均確診年齡為 20～57 歲， 有 2 個(gè)發(fā)病高峰，分別為 15 歲和 35 歲左右；IgG4-SC 多見于 60 歲以上男性患者。 ②從合并疾病來講，PSC 患者多合并 IBD， 而 IgG4-SC 患者多合并其他 IgG4-RD 如AIP 等。 ③從合并自身抗體角度來講，PSC 約有40%患者合并 pANCA 陽性， 而 IgG4-SC 多無特異性自身抗體。 ④從IgG4 檢測(cè)角度來講，PSC 患者也可能出現(xiàn)IgG4 升高， 但很少超過2 倍參考范圍上限；IgG4-SC 患者血清 IgG4 水平可升高至＞5 600 mg/L， 有研究提示 IgG4:IgG1＞0.25 對(duì)于診斷有特異性。 另外有研究提示IgG4/IgG RNA 比值對(duì)于鑒別IgG4-SC 有一定價(jià)值， 但由于臨床上不常規(guī)檢測(cè)IgG RNA，目前臨床應(yīng)用價(jià)值尚有限。⑤從膽管影像角度來講，PSC 患者特征性膽管狹窄為短帶狀狹窄與連續(xù)性狹窄，IgG4-SC 的狹窄特征性為較長(zhǎng)的狹窄，狹窄處的上游有膽管擴(kuò)張，狹窄多呈“跳躍”式。 ⑥從肝組織學(xué)角度而言，PSC 特異性的組織學(xué)改變?yōu)椤把笫[皮樣”纖維化，而IgG4-SC 為席紋樣纖維化與閉塞性靜脈炎、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)； 肝組織學(xué)每高倍鏡視野IgG4 陽性漿細(xì)胞≥10 個(gè)可作為IgG4-SC 的參考， 但部分PSC 患者肝組織學(xué)中IgG4 陽性漿細(xì)胞也能達(dá)到這一水平， 典型IgG4-SC 患者肝切除標(biāo)本中IgG4 陽性漿細(xì)胞每高倍鏡視野下可≥50 個(gè)，且IgG4/IgG 陽性漿細(xì)胞比例可＞40%。 ⑦對(duì)于部分考慮IgG4-SC 患者在排除腫瘤性疾病及激素禁忌證后可考慮激素治療， 對(duì)于激素治療的應(yīng)答也可作為IgG4-SC 與PSC 的鑒別點(diǎn)之一。

近年來腸道微生態(tài)和蛋白組學(xué)等研究逐漸用于 PSC 與 IgG4-SC 等的鑒別。 Lapidot 等[25]報(bào)道 PSC患者腸道及口腔原生菌數(shù)量減少并特定有害菌數(shù)量增加， 其菌群特征有助于PSC 的早期診斷。 Liu等[26]報(bào)道PSC 與IgG4-SC 患者存在不同的腸道菌群及菌群代謝產(chǎn)物的特征。此外近年來如Moon 等[27]構(gòu)建了一個(gè)包含年齡、 其他臟器受累及膽管影像中帶狀狹窄3 個(gè)變量的評(píng)分系統(tǒng)來鑒別PSC 與IgG4-SC， 但這些評(píng)分系統(tǒng)在臨床上的應(yīng)用有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

PSC 與 SSC 的鑒別診斷

PSC 診斷的難點(diǎn)是要排除其他原因所導(dǎo)致的SSC。 臨床上可導(dǎo)致硬化性膽管炎改變的疾病多達(dá)數(shù)十種， 如未能排除這些可能的原因而貿(mào)然診斷PSC，可能會(huì)耽誤患者的診治。臨床醫(yī)師需熟知可能導(dǎo)致SSC 的病因。 表2 匯總了SSC 的大部分疾病。在這些疾病中，反復(fù)發(fā)作膽囊膽管炎、膽囊切除術(shù)后膽道損傷等是最常見SSC 的病因。膽總管結(jié)石合并反復(fù)輕度膽管炎是造成SSC 的一個(gè)原因，而PSC本身可增加膽管結(jié)石的發(fā)生率，因此要注意鑒別膽總管結(jié)石SSC 與PSC 繼發(fā)膽管結(jié)石。

表2 SSC 的病因分類

膽管癌與PSC 的鑒別是臨床上PSC 鑒別診斷的重點(diǎn)， 兩者在影像學(xué)表現(xiàn)上易混淆， 且約2%的PSC 患者合并膽管癌，膽管癌的診斷需膽管刷檢或膽管內(nèi)活檢來確定。 熒光原位雜交技術(shù)(fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH) 可提高膽管刷檢細(xì)胞學(xué)檢查的陽性率[28]。 超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細(xì)針穿刺可提高對(duì)惡性膽管狹窄診斷的敏感性[29-30]。 近年來二代測(cè)序技術(shù)在腫瘤診斷中的應(yīng)用不斷推廣。Scheid 等[31]報(bào)道在膽管刷檢樣本的同時(shí)進(jìn)行細(xì)胞學(xué)、FISH 及二代測(cè)序分析有助于提高膽管癌診斷陽性率。

PD-1 抑制劑在腫瘤治療中日益推廣， PD-1 抑制劑相關(guān)硬化性膽管炎近年來不斷被報(bào)道。 其中Onoyama 等[32]系統(tǒng)綜述了 31 例 PD-1 抑制劑相關(guān)的SSC， 包括 19 例使用納武利尤單抗(nivolumab)和10 例使用帕博利珠單抗(pembrolizumab)的患者。 出現(xiàn)硬化性膽管炎的平均時(shí)間是在用藥的第5.5 個(gè)周期，對(duì)此需要引起臨床的重視。

在SSC 中，SSC-CIP 是容易被臨床忽視的SSC病因。 SSC-CIP 可發(fā)生于因各種原因入住重癥監(jiān)護(hù)室(intensive care unit，ICU)患者，患者可無基礎(chǔ)肝膽系統(tǒng)疾病，病情進(jìn)展較快，往往預(yù)后不佳[33-34]。尤其是近來Klindt 等[35]與Durazo 等[36]分別報(bào)道了新型冠狀病毒 (新冠) 肺炎患者入住ICU 后發(fā)生SSC-CIP 需要引起臨床關(guān)注。

綜上所述，PSC 在我國(guó)是臨床少見的膽汁淤積性疾病，典型患者往往有相對(duì)特異的臨床及影像學(xué)表現(xiàn)，可依據(jù)相關(guān)指南進(jìn)行診斷。 對(duì)于臨床表現(xiàn)不典型的患者要注意與IgG4-SC 及SSC 相鑒別。尤其是SSC 病因復(fù)雜，部分罕見疾病及新發(fā)疾病如新冠肺炎等也可出現(xiàn)SSC 表現(xiàn)， 在臨床上要加強(qiáng)甄別。需要進(jìn)一步明確PSC 的病因與發(fā)病機(jī)制，從分子生物學(xué)、多組學(xué)及腸道微生態(tài)等多角度尋找PSC 的標(biāo)志物，有助于PSC 的診斷。