王 瑩，徐小娜，馬紅竹

（1.咸陽職業(yè)技術(shù)學(xué)院 醫(yī)藥化工學(xué)院，陜西 咸陽 712000；2.陜西師范大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院，陜西 西安 710119）

β-取代硝基乙烯是一類非常重要的有機(jī)合成原料及中間體，由于其結(jié)構(gòu)中乙烯雙鍵受到硝基的強(qiáng)吸電子作用，使得硝基乙烯的β-缺電子，而顯示出較強(qiáng)的親電活性，容易受到親核試劑的進(jìn)攻，具有Michael受體活性，而當(dāng)硝基β位受到親核試劑進(jìn)攻后，會形成硝基α位碳負(fù)離子中間體，又可以作為親核試劑，扮演Michael供體的角色[1,2]。作為有機(jī)合成中一種非常有效的合成砌塊，β-取代硝基乙烯被廣泛地應(yīng)用于多種結(jié)構(gòu)新穎的有機(jī)化合物骨架的構(gòu)建及天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的合成，如吲哚骨架[3]、吲哚啉骨架[4]、1-取代四氫萘酮骨架[5]、天然產(chǎn)物（+）-Physostigmine[6]、1,2,3-三氮唑骨架[7,8]、3-乙烯基吲哚骨架[9]、3-氨基吲哚啉骨架[10]、噁唑骨架等[11]，在合成化學(xué)及藥物化學(xué)等領(lǐng)域具有重要的應(yīng)用價值。近年來，基于β-取代硝基乙烯的多組分反應(yīng)也成為了研究熱點(diǎn)[12-15]，這也對β-取代硝基乙烯種類的多樣性提出了更高的要求。而開發(fā)一種操作簡便、反應(yīng)時間短、底物適應(yīng)性廣的合成β-取代硝基乙烯的合成方法具有重要的意義。

由于β-取代硝基乙烯化合物在合成中具有廣泛的應(yīng)用，本研究報道β-取代硝基乙烯化合物的合成工藝。以硝基甲烷為原料，在NH4Ac的作用下，在HAc溶液中，分別和各種不同的醛（包括芳香醛、脂肪醛）發(fā)生Henry反應(yīng)并消除得到一系列β-取代硝基乙烯化合物（1a～1r），目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR表征。并重點(diǎn)考察了物料比、反應(yīng)溫度及反應(yīng)時間對產(chǎn)物產(chǎn)率的影響，確定最佳反應(yīng)條件。合成路線見圖1。

圖1 目標(biāo)化合物（1）的合成路線Fig.1 Synthetic route for target compound（1）

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

硝基甲烷、NH4Ac、4-氟苯甲醛、4-氯苯甲醛、4-溴苯甲醛、4-三氟甲基苯甲醛、4-氰基苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛、2-氯苯甲醛、2-溴苯甲醛、2-羥基苯甲醛、2-甲氧基苯甲醛、2,4-二氯苯甲醛、3-硝基苯甲醛、3-甲氧基苯甲醛、糠醛、2-噻吩甲醛、吲哚-3-甲醛、環(huán)己基甲醛、正戊醛，阿拉丁生物科技有限公司；柱層析硅膠（300～400目，青島海洋化工廠）；所有試劑均為市售分析純。

AV400型核磁共振儀（CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)，德國Bruker公司）；LC-10AT型高效液相色譜儀（檢測器：SPD-10A vp Plus,UV-vis Detector；手性柱為：DAICEL Chiralpak AD-H column 250×4.6mm日本島津公司）；PSL-1810型低溫磁力攪拌反應(yīng)儀（東京理化）；RE-52AA型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（上海亞榮生化儀器廠）。

1.2 合成方法

向100mL單口瓶中加入醛（10mmol）、HAc（40mL）、2.31g（30mmol）NH4Ac，攪拌均勻后加入1.83g（30mmol）硝基甲烷。然后在120℃下（回流）反應(yīng)2h，反應(yīng)結(jié)束后，攪拌下，將反應(yīng)液傾入冰水中，有固體生成，然后減壓抽濾，濾餅經(jīng)水洗得到粗產(chǎn)品，然后重結(jié)晶得到目標(biāo)化合物。

2 結(jié)果與討論

以硝基甲烷（3）與4-氟苯甲醛（2a）制備（E）-1-氟-4-（2-硝基乙烯）苯（1a）的反應(yīng)為模型，考察物料比、反應(yīng)溫度及反應(yīng)時間對反應(yīng)產(chǎn)率的影響。

2.1 物料比對產(chǎn)物1a產(chǎn)率的影響

硝基甲烷（3）與4-氟苯甲醛（2a）制備（E）-1-氟-4-（2-硝基乙烯）苯（1a），兩者物料摩爾比對產(chǎn)率影響較大，考慮原料成本選擇硝基甲烷（3）過量。首先，固定反應(yīng)溫度為回流溫度，反應(yīng)時間2h，研究物料比即n3∶n2a對1a產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表1。

表1 物料比對產(chǎn)物1a產(chǎn)率的影響Tab.1 Effect of mole ratio on the yield of product 1a

由表1可見，當(dāng)物料比為2.0∶1時，產(chǎn)率僅為74.3%，當(dāng)兩者物料比增加到3.0∶1時，產(chǎn)率最高達(dá)到87.1%，而繼續(xù)增加物料比，產(chǎn)物產(chǎn)率基本不變。因此，確定最佳物料比為n3∶n2a=3.0∶1。

2.2 反應(yīng)溫度對產(chǎn)物1a產(chǎn)率的影響

當(dāng)確定物料比為n3∶n2a=3.0∶1后，固定反應(yīng)時間為2h，再考察反應(yīng)溫度對產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表2。

表2 反應(yīng)溫度對產(chǎn)物1a產(chǎn)率的影響Tab.2 Effect of reaction temperature on the yield of product 1a

由表2可見，反應(yīng)溫度對該反應(yīng)影響較大，當(dāng)反應(yīng)溫度為50℃時，反應(yīng)體系中產(chǎn)物較少而沒有分離純化，當(dāng)反應(yīng)溫度為80℃，產(chǎn)率為52.2%，反應(yīng)溫度增加產(chǎn)率明顯升高，當(dāng)達(dá)到HAc的回流溫度時，產(chǎn)率達(dá)到最高為87.1%。所以確定最佳反應(yīng)溫度為120℃（回流溫度）。

2.3 反應(yīng)時間對產(chǎn)物1a產(chǎn)率的影響

在確定了物料比和反應(yīng)溫度后，繼續(xù)研究反應(yīng)時間對產(chǎn)物1a產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表3。

表3 反應(yīng)時間對產(chǎn)物1a產(chǎn)率的影響Tab.3 Effect of reaction time on the yield of product 1a

由表3可見，當(dāng)反應(yīng)進(jìn)行1.0h時，產(chǎn)率為62.2%，延長反應(yīng)時間，產(chǎn)率明顯提高，當(dāng)反應(yīng)時間延長至2.0h，產(chǎn)率達(dá)到最高，繼續(xù)延長反應(yīng)時間，產(chǎn)率沒有明顯變化。所以，確定最佳反應(yīng)時間為2h。

2.4 反應(yīng)底物拓展

在最佳反應(yīng)條件下，對反應(yīng)底物進(jìn)行拓展發(fā)現(xiàn)，該反應(yīng)條件適用于各種取代的苯甲醛（1a～1m）與硝基甲烷反應(yīng)，無論苯環(huán)上連接有供電子基團(tuán)還是吸電子基團(tuán)均能得到較高產(chǎn)率的目標(biāo)化合物，其中產(chǎn)物1e產(chǎn)率較低（76.4%）的可能原因是，氰基在酸性條件下發(fā)生水解，導(dǎo)致副產(chǎn)物生成，產(chǎn)率較低。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，該反應(yīng)也適用于芳雜醛（糠醛、2-噻吩甲醛、吲哚-3-甲醛）與硝基甲烷的反應(yīng)，得到高產(chǎn)率的芳雜環(huán)取代β-硝基乙烯化合物（1n～1p）。而反應(yīng)條件同樣適用于脂肪醛與硝基甲烷的反應(yīng)，得到脂肪環(huán)/鏈取代的β-硝基乙烯化合物（1q～1r）。

表4 目標(biāo)化合物1a～1r的結(jié)果及表征Tab.4 Results and characterization of target compound 1a～1r

2.5 反應(yīng)機(jī)理討論

硝基甲烷（3）和醛（2）發(fā)生Henry反應(yīng)，再經(jīng)過消除過程得到目標(biāo)化合物——β-取代硝基烯（1），其反應(yīng)機(jī)理見圖2。

圖2 反應(yīng)機(jī)理Fig.2 Reaction mechanism

首先，在堿性條件下，硝基甲烷（3）失去一分子α-H，得到碳負(fù)離子中間體（4），中間體（4）作為親核試劑進(jìn)攻醛（2）的羰基碳原子，得到氧負(fù)離子中間體（5），中間體（5）在酸性溶液中得到質(zhì)子形成醇，然后在加熱條件下發(fā)生消除反應(yīng)得到β-取代硝基烯（1）。

2.6 產(chǎn)物在Michael加成反應(yīng)中的應(yīng)用

研究β-取代硝基烯（1）在有機(jī)合成中的應(yīng)用，以1a為例，在有機(jī)堿三乙胺的作用下，1a與乙酰丙酮發(fā)生Michael加成反應(yīng)得到3-[1-（4-氟苯基）-2-硝基乙基]戊-2,4-二酮（6）（圖3）。

圖3 產(chǎn)物在Michael加成反應(yīng)中的應(yīng)用Fig.3 Application of product in Michael addition reaction

化合物6的合成方法 在10mL的圓底燒瓶中加入硝基烯1a（0.2mmol），二氯甲烷（1.5mL），三乙胺3D，攪拌均勻后加入乙酰丙酮（0.4mmol），室溫攪拌12h，反應(yīng)結(jié)束后旋干，粗品柱層析（洗脫劑∶石油醚與乙酸乙酯體積比=10∶1），分離得到白色固體，產(chǎn)率77.4%。1H NMR（400MHz,CDCl3）δ7.18（dd,J=8.6,5.2Hz,2H）,7.03（t,J=8.6Hz,2H）,4.62（d,J=6.3Hz,2H）,4.34（d,J=10.8Hz,1H）,4.29～4.21（m,1H）,2.29（s,3H）,1.97（s,3H）。13C NMR（100MHz,CDCl3）δ201.52,200.80,131.82,131.79,129.76,129.68,116.48,116.26,78.14,70.66,42.06,30.44,29.68。化合物6消旋體的液相色譜圖見圖4，Chiralpak AD-H column（250×4.6mm）,10%i-PrOH/hexane;1mL·min-1,230nm。

圖4 化合物6消旋體的液相譜圖Fig.4 HPLC of racemic compound 6

3 結(jié)論

本研究報道了β-取代硝基乙烯化合物的合成工藝。在NH4Ac的作用下，硝基甲烷分別和各種不同的醛（包括芳香醛、脂肪醛）在HAc溶液中發(fā)生Henry反應(yīng)，并消除得到一系列β-取代硝基乙烯化合物（1a～1r），產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR表征確認(rèn)。并以硝基甲烷與4-氟苯甲醛的反應(yīng)為模型，重點(diǎn)考察了物料比、反應(yīng)溫度及反應(yīng)時間對反應(yīng)的影響，確定最佳反應(yīng)條件。對于β-取代硝基乙烯在Michael加成反應(yīng)中的應(yīng)用進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，在有機(jī)堿三乙胺的作用下，1a與乙酰丙酮在室溫下發(fā)生Michael加成反應(yīng)得到3-[1-（4-氟苯基）-2-硝基乙基]戊-2,4-二酮（6），產(chǎn)率達(dá)到77.4%。該β-取代硝基乙烯化合物的合成工藝具有反應(yīng)時間短、產(chǎn)率高且產(chǎn)物不需要柱層析分離純化的特點(diǎn)，為β-取代硝基乙烯的合成提供了一種可行的方法，具有重要的應(yīng)用價值。