張顯濤 何偉 田水林

代謝相關(guān)脂肪性肝病是指除酒精外其他明確因素導(dǎo)致肝細(xì)胞脂肪過多沉積為主要病理特征的臨床綜合征[1]。在中國代謝相關(guān)脂肪性肝病的患病人群逐年增長，男性明顯高于女性[2]。目前臨床對代謝相關(guān)脂肪性肝病的發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，經(jīng)典的二次打擊學(xué)說也無法完全解釋該病的發(fā)病機(jī)制[3]。中醫(yī)將代謝相關(guān)脂肪性肝病歸為“積聚”“肥氣”的病灶范疇，主要病因?yàn)榛颊呦忍旆A賦不足，飲食不調(diào)，勞逸失度，情志失調(diào)等因素，導(dǎo)致肝脾腎失調(diào)，肝郁氣滯，濕濁、痰瘀留滯于肝臟，濕熱蘊(yùn)結(jié)，發(fā)為此癥[4]。本文對代謝相關(guān)脂肪性肝病患者在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)常規(guī)治療基礎(chǔ)上，運(yùn)用郁香調(diào)肝方治療，以期獲得更佳效果。

1 對象與方法

1.1 對象

選擇2019年11月至2021年5月六安市中醫(yī)院肝病科收治病例，總共87例代謝相關(guān)脂肪性肝病濕熱內(nèi)蘊(yùn)證患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組中44例，脫落1例，剩余43例，男女比為24/19，年齡33～62歲，平均(49.72±6.89)歲，病程0.6～6年，平均(3.27±0.93)年，腰臀圍比(1.10±0.28)%，病情程度分為輕度13例、中度19例、重度11例。 對照組中43例，脫落1例，剩余42例，男女比為22/20，年齡35～61歲，平均(49.06±6.35)歲，病程0.7～6年，平均(3.50±0.98)年，腰臀圍比(1.03±0.31)%，病情程度分為輕度15例、中度19例、重度8例。兩組在臨床資料比較無明顯差異(P>0.05)，具有可比性。本文所有措施經(jīng)六安市中醫(yī)院倫理委員會相關(guān)規(guī)定(倫理號：20190714)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)滿足代謝相關(guān)脂肪性肝病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；(2)滿足濕熱內(nèi)蘊(yùn)證的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，主癥為胸脅脹痛，次癥為惡心、黃疸、嘔吐、胸脘痞滿、納呆、周身困重，舌紅苔黃膩，脈滑數(shù)；(3)臨床資料完整；(4)患者簽訂知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)易過敏體質(zhì)，對本文的藥物過敏；(2)機(jī)體主要器官組織嚴(yán)重功能不全；(3)精神障礙，不能有效溝通；(4)自身免疫系統(tǒng)病變；(5)合并其他部位的感染病變；(6)酒精、病毒、激素、甲減等其他因素引起的脂肪肝；(7)伴有肝腫瘤、肝硬化、肝腹水等病變。

1.4 脫落標(biāo)準(zhǔn)

(1)各種原因主動(dòng)退出本研究；(2)發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，需要改變治療方案；(3)失訪者。

1.5 治療方法

對照組：給予常規(guī)基礎(chǔ)治療，包括控制飲食、適當(dāng)身體鍛煉，口服多烯磷脂酰膽堿膠囊(賽諾菲北京制藥有限公司，規(guī)格：228 mg，國藥準(zhǔn)字H20059010，生產(chǎn)批號：20191009,20200208,20210115)，3次/天，456 mg/次。治療組：在對照組基礎(chǔ)上，采用郁香調(diào)肝方治療，方中郁金15 g、木香15 g、陳皮10 g、黃芪30 g、焦三仙20 g、丹參10 g、當(dāng)歸15 g、赤芍15 g、茯苓15 g、廣藿香10 g、炒梔子10 g、桔梗10 g、半夏10 g、炙香附15 g、虎杖15 g、白芍15 g、炒枳殼15 g，隨癥加減，腹脹者加砂仁6 g、蒼術(shù)6 g；肝區(qū)刺痛明顯者加半夏10 g、厚樸6 g；痛處固定者加紅花6 g、川芎15 g；由六安市中醫(yī)院藥劑科煎制，每劑煎煮2次后取汁300 mL，平均分2次口服。兩組在連續(xù)治療12周后統(tǒng)計(jì)療效。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 臨床療效 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中癥狀量化評分標(biāo)準(zhǔn)擬定[6]，對患者癥狀進(jìn)行評分，各癥狀評分總和為證候總積分。規(guī)定：(1)臨床痊愈，癥狀基本消失，肝功能指標(biāo)正常，證候總積分降低≥95%；(2)顯效，癥狀顯著減輕，肝功能指標(biāo)恢復(fù)>50%，證候總積分降低≥70%且<95%；(3)有效，癥狀減輕，肝功能指標(biāo)恢復(fù)>30%，證候總積分降低≥30%且<70%；(4)無效，癥狀無改變，肝功能指標(biāo)恢復(fù)≤30%，證候總積分降低<30%?？傆行?(有效+顯效+臨床痊愈)/各組總病例數(shù)。

1.6.2 肝功能指標(biāo) 獲取患者在治療前后的空腹的手臂外周靜脈血5～7 mL，運(yùn)用全自動(dòng)生化分析儀(海力孚HF-240型)進(jìn)行血常規(guī)檢查，記錄主要肝功能指標(biāo)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate transaminase，AST)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-glutamyltranspeptidase, γ-GT)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)的水平變化。

1.6.3 肝纖維化指標(biāo) 在酶標(biāo)儀(Tecan Infinite M1000 PRO型)上運(yùn)用酶聯(lián)免疫法測定血清層粘連蛋白(laminin, LN)、細(xì)胞角蛋白(cytokeratin，CK)-18、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metallo protein, MMP)-9的水平，武漢伊萊瑞特生物公司生產(chǎn)。

1.6.4 肝臟硬度 使用超聲診斷儀(麥迪遜HS70A型)測定患者的肝臟硬度—肝臟脂肪變數(shù)受控衰減參數(shù)(controlled attenuation parameter, CAP)值，正常值低于238 db/m，分值越大則硬度越大。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效對比

治療組總有效率88.37%，高于對照組69.05%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組代謝相關(guān)脂肪性肝病濕熱內(nèi)蘊(yùn)證患者臨床療效對比

2.2 兩組的肝功能對比

兩組在治療前的AST、γ-GT、ALP無明顯差異(P>0.05)；治療后，兩組的AST、γ-GT、ALP明顯降低，且治療組的降低更明顯(P<0.05)。見表2。

表2 兩組代謝相關(guān)脂肪性肝病濕熱內(nèi)蘊(yùn)證患者的肝功能對比

2.3 兩組的肝纖維化指標(biāo)對比

治療前，兩組的LN、CK-18、MMP-9無明顯差異(P>0.05)；兩組治療后的LN、CK-18、MMP-9明顯降低(P<0.05)；治療后，治療組的LN、CK-18、MMP-9比對照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組代謝相關(guān)脂肪性肝病濕熱內(nèi)蘊(yùn)證患者的肝纖維化指標(biāo)對比

2.4 兩組的肝臟硬度對比

治療后，兩組的CAP值顯著降低，治療組降低更明顯(P<0.05)。見表4。

表4 兩組代謝相關(guān)脂肪性肝病濕熱內(nèi)蘊(yùn)證患者的CAP值對比

3 討論

代謝相關(guān)脂肪性肝病已成為中國慢性肝病的重要組成部分，其發(fā)病率可高達(dá)30%，且10年內(nèi)發(fā)生肝硬化的病例可高達(dá)四分之一[7]。代謝相關(guān)脂肪性肝病在發(fā)病早期無特異性臨床表現(xiàn)，且個(gè)體間差異性較大，部分患者會有肝區(qū)隱痛，食欲不振，全身乏力，大便不調(diào)等癥狀[8]。代謝相關(guān)脂肪性肝病不僅可引起失代償性肝硬化、肝癌等，還與肝硬化、心血管疾病、糖尿病、癌癥的發(fā)生密切相關(guān)[9]。

中醫(yī)認(rèn)為代謝相關(guān)脂肪性肝病的病位在肝，與脾胃關(guān)系密切，根本病機(jī)為濕熱內(nèi)蘊(yùn)，患者先天稟賦不足，飲食不節(jié)損傷脾胃，導(dǎo)致脾失健運(yùn)，升清降濁失職，內(nèi)生濕濁，郁化成熱，濕熱內(nèi)蘊(yùn)，形成痰濁、瘀血阻礙氣機(jī)，發(fā)為積聚[10]。本文選用郁香調(diào)肝方治療，方中郁金能疏肝解郁，涼血；枳殼能寬中理氣，消腫行滯；木香能止痛行氣，導(dǎo)滯調(diào)中；三藥合用共同發(fā)揮調(diào)肝理氣之效。香附能理氣解郁，止痛調(diào)經(jīng)。茯苓能健脾益氣、利水滲濕，黃芪能健脾益氣、固澀，二藥合用，既能健脾養(yǎng)肝，還能防肝病傳脾。焦三仙入脾胃經(jīng)，能健脾養(yǎng)胃，疏肝行滯，消積消食。半夏能燥濕祛痰，散結(jié)消痞；藿香能醒脾化濕；陳皮能健脾理氣；三藥合用促使三焦之氣通調(diào)。梔子能清利三焦，清熱除濕；虎杖能泄熱導(dǎo)滯，二藥增強(qiáng)清肅之效。丹參能活血祛瘀，通經(jīng)止痛；當(dāng)歸能補(bǔ)血活血，柔肝；白芍能平肝柔肝，疏肝理氣；赤芍涼肝血、清肝熱，全方合用共同發(fā)揮疏肝理氣，清熱除濕，消腫散結(jié)，活血祛瘀，燥濕利水的作用，標(biāo)本兼顧，促使肝氣條達(dá)，脾氣健運(yùn)，促使氣機(jī)運(yùn)行正常，濕熱、痰瘀得以運(yùn)化。本文顯示，治療組的療效高于對照組，主要肝功能指標(biāo)AST、γ-GT、ALP低于對照組。結(jié)果提示，郁香調(diào)肝方治療代謝相關(guān)脂肪性肝病的療效確切，能有效改善患者的肝功能。

肝組織纖維化是所有肝損傷的主要病理進(jìn)程，由肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞、肝星狀細(xì)胞等多種細(xì)胞參與，同時(shí)涉及一系列的細(xì)胞因子相互作用，共同促進(jìn)代謝相關(guān)脂肪性肝病的病情發(fā)展[11]。CK-18在肝細(xì)胞代謝中發(fā)揮著重要作用，參與代謝相關(guān)脂肪性肝病的發(fā)生與發(fā)展，其水平與肝功能呈負(fù)相關(guān)，能有效反映患者的病情及肝纖維化程度[12]。LN是細(xì)胞外基質(zhì)的重要組成部分，其水平升高可加快局部纖維化進(jìn)程，促使肝組織增厚、變硬[13]。MMP-9能降解細(xì)胞外基質(zhì)的成分，是肝纖維化的始動(dòng)刺激因子，還能促使肝星形細(xì)胞增殖，加快肝纖維化進(jìn)程[14]。本文顯示，治療組的LN、CK-18、MMP-9、CAP值比對照組低。結(jié)果表明，郁香調(diào)肝方能有效延緩代謝相關(guān)脂肪性肝病患者肝纖維化進(jìn)程，降低肝臟硬度。

綜上所述，郁香調(diào)肝方治療代謝相關(guān)脂肪性肝病濕熱內(nèi)蘊(yùn)證的療效確切，能有效延緩肝纖維化進(jìn)程，改善肝功能。