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試析原料藥產(chǎn)地變更對(duì)藥品質(zhì)量的影響

2022-05-09 23:26:31夏永明孫雪潔商永嚴(yán)
關(guān)鍵詞:原料藥

夏永明?孫雪潔?商永嚴(yán)

摘要:原料藥產(chǎn)地變更是影響藥品質(zhì)量一致性的主要因素之一,無(wú)論是政府變更監(jiān)管,還是企業(yè)變更控制,其妥善管理都尤為重要。本文對(duì)原料藥產(chǎn)地變更對(duì)藥品質(zhì)量的影響進(jìn)行了綜述。

關(guān)鍵詞:原料藥;場(chǎng)地變更;藥品質(zhì)量

【中圖分類號(hào)】 F763 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A? ? ? 【文章編號(hào)】2107-2306(2022)08--01

一、原料藥場(chǎng)地變更原因分析

1.主動(dòng)變更

主動(dòng)變更主要是出于成本考慮。例如,制劑生產(chǎn)廠在藥品研究開(kāi)發(fā)的初始階段,原料藥尚未國(guó)產(chǎn)化,只能采用昂貴的進(jìn)口原料藥用于產(chǎn)品的注冊(cè)申報(bào)。一旦獲得批準(zhǔn)上市,企業(yè)會(huì)考慮用低價(jià)的國(guó)產(chǎn)原料藥來(lái)代替高價(jià)的進(jìn)口原料藥。而且,國(guó)產(chǎn)原料藥廠商在技術(shù)支持、售后服務(wù)、銷售渠道管理、物流配送、供貨穩(wěn)定性等方面,均比進(jìn)口原料藥代理商有優(yōu)勢(shì)。

2.被動(dòng)變更

被動(dòng)變更主要是出于環(huán)保、產(chǎn)能、意外停產(chǎn)等原因。例如,原料藥的生產(chǎn)通常包括幾至幾十個(gè)步驟,投入的起始物料、溶劑多達(dá)幾十種,產(chǎn)生大量的廢水、廢渣、及難以生化降解的中間體殘留,環(huán)保壓力可能導(dǎo)致原料藥廠的停產(chǎn)、搬遷。再有,制劑產(chǎn)品的銷售常經(jīng)歷從逐步開(kāi)拓到突然放量的過(guò)程,加之同一產(chǎn)品多家企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)的業(yè)內(nèi)常態(tài),造成原料藥供應(yīng)商斷貨,致使制劑企業(yè)不得不改變供應(yīng)商。

二、變更原料藥產(chǎn)地對(duì)藥品雜質(zhì)控制的影響

1.原料藥雜質(zhì)分類和來(lái)源

藥物雜質(zhì)按其理化性質(zhì)可分為三類:有機(jī)雜質(zhì)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)及殘留溶劑有機(jī)雜質(zhì)包括原料藥制備工藝中引入的工藝雜質(zhì)和儲(chǔ)存、生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生的降解產(chǎn)物等。有機(jī)雜質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)一般與活性成分類似或具淵源關(guān)系,故通常又可稱之為有關(guān)物質(zhì)。無(wú)機(jī)雜質(zhì)是指在原料藥及制劑生產(chǎn)或傳遞過(guò)程中產(chǎn)生的雜質(zhì),這些雜質(zhì)通常是已知的。殘留溶劑是指在原料藥及制劑生產(chǎn)過(guò)程中使用的,未能完全去除的有機(jī)揮發(fā)性化合物。無(wú)機(jī)雜質(zhì)和殘留溶劑一般由生產(chǎn)過(guò)程中引入,貯存過(guò)程不容易引入,而且一般是已知和確定的,按性質(zhì)分為信號(hào)雜質(zhì)及有害雜質(zhì)。信號(hào)雜質(zhì)一般無(wú)害,其含量多少能反映藥物純度水平,如硫酸鹽、氯化物等;有害雜質(zhì)一般容易在體內(nèi)蓄積,主要指重金屬、砷鹽等。由于藥物降解產(chǎn)生無(wú)機(jī)雜質(zhì)的可能性比較小,在穩(wěn)定性研究中一般不做考察,標(biāo)準(zhǔn)中已有的檢驗(yàn)方法也可以有效分辨無(wú)機(jī)雜質(zhì)的變化情況,因此本文將原料藥產(chǎn)地變更帶來(lái)的雜質(zhì)變化討論的重點(diǎn),放在對(duì)有機(jī)雜質(zhì)(有關(guān)物質(zhì))的影響上。

2.原料藥雜質(zhì)對(duì)藥品質(zhì)量的影響

不同企業(yè)生產(chǎn)的原料藥,會(huì)采用不同的合成工藝和路線,即使采用相同的合成工藝和路線,其所用原料、中間體、試劑、生產(chǎn)設(shè)備、工藝參數(shù)等也很難保持完全一致,不同企業(yè)生產(chǎn)的原料藥在雜質(zhì)種類、數(shù)量和總量上會(huì)存在很大的差異。而藥品制劑是根據(jù)臨床治療的需要,在原料藥中加入輔料、溶劑等,采用混合、攪拌等制備工藝生產(chǎn),沒(méi)有分離、純化和重結(jié)晶的過(guò)程。因此,原料藥中帶入的雜質(zhì),無(wú)法通過(guò)后續(xù)的制劑工藝去除。

變更原料藥產(chǎn)地后,藥品中的雜質(zhì)是否能得到合理、有效的控制,直接關(guān)系到藥品的質(zhì)量可控性與安全性。但不同來(lái)源的雜質(zhì)其紫外或可見(jiàn)光吸收能力存在差異,且由于降解產(chǎn)物的量一般比較小,柱效、波長(zhǎng)選擇、流動(dòng)相及流動(dòng)相比例均會(huì)造成對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響。由于上述原因,使得更換原料藥產(chǎn)地后,采用原來(lái)的檢測(cè)方法,對(duì)新原料廠家產(chǎn)品中的雜質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)時(shí),雜質(zhì)的分離度不好,難以達(dá)到有效的檢測(cè)靈敏度和有效的分離,進(jìn)而影響雜質(zhì)檢查和含量測(cè)定的專屬性和準(zhǔn)確度。從圖譜看起來(lái),表面上看雜質(zhì)個(gè)數(shù)少了,簡(jiǎn)單認(rèn)為其質(zhì)量比變更前的質(zhì)量更好了,但實(shí)際上可能是多個(gè)組分未得到有效分離的結(jié)果。

藥品制劑穩(wěn)定性和臨床使用中的不良反應(yīng)除與藥品本身的藥理活性有關(guān)外,還與藥品中的雜質(zhì)種類及含量相關(guān)。尤其是潛在基因毒性雜質(zhì),會(huì)導(dǎo)致致癌、致畸、致突變等嚴(yán)重有害反應(yīng)。因此,變更原料藥產(chǎn)地后,由于雜質(zhì)檢查和含量測(cè)定的專屬性和準(zhǔn)確度不夠,造成對(duì)新增雜質(zhì)不能有效的檢出,從而導(dǎo)致藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。

3.變更原料藥產(chǎn)地對(duì)藥品溶出行為等質(zhì)量特性的影響

不同原料藥企業(yè),其合成工藝中均涉及到將原料藥粗品溶解到合適的溶劑中,再通過(guò)結(jié)晶或沉淀來(lái)分離純化,通常這一步操作與原料藥的物理性質(zhì)相關(guān),會(huì)帶來(lái)原料藥不同的粉體學(xué)特征。

原料藥的粉體學(xué)特征包括粒度分布、粒子形態(tài)、粒子的比表面積、密度和孔隙率、粉體的流動(dòng)性、粉體的潤(rùn)濕性等。原料藥的粒度粗細(xì)、密度、形態(tài)會(huì)影響制劑生產(chǎn)過(guò)程中的混合均勻性,其堆密度、流動(dòng)性、粒度粗細(xì)會(huì)影響制劑分劑量準(zhǔn)確性,其顆粒大小、粒度分布會(huì)影響制劑可壓性,而原料藥的比表面積會(huì)影響難溶性藥物的溶解性。

對(duì)于口服固體制劑藥物來(lái)說(shuō),原料藥粒徑大小,直接決定了藥物的溶出行為。如果藥物從制劑中釋放速度或溶解速度過(guò)快或過(guò)慢,則會(huì)影響該藥物在人體內(nèi)的吸收速度或程度。對(duì)某些藥理作用劇烈、治療窗窄的藥物如果溶出速度太快,可能會(huì)產(chǎn)生明顯的不良反應(yīng),這一類治療安全指數(shù)低的藥物粒徑減小后,藥物的毒副作用也隨之增大,維持藥效的時(shí)間隨之縮短,此時(shí),制劑中藥物的溶出速率就應(yīng)予以控制。

藥物制劑要產(chǎn)生最佳療效,其藥物活性成分應(yīng)當(dāng)在預(yù)期時(shí)間段內(nèi)釋放吸收并被轉(zhuǎn)運(yùn)到作用部位達(dá)到預(yù)期的有效濃度。不同廠家的制劑樣品在溶劑中溶解度差異顯著。因此,原料藥的粒徑大小顯著影響難溶性藥物的溶出度。在一定的粒徑范圍內(nèi),粒徑越小,溶出速度越快;粒徑越大,溶出速度越慢,只有采用具有分辨力的溶出介質(zhì)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究,才能區(qū)分出不同廠家的原料藥對(duì)制劑造成的影響。

三、結(jié)論

介于以上分析可知,原料藥產(chǎn)地變更對(duì)藥品質(zhì)量、安全性和 有效性都有較大的影響,因此應(yīng)該全面客觀的進(jìn)行評(píng)價(jià)。企業(yè)在 決定是否變更時(shí),除了要考慮藥品生產(chǎn)制造成本外,更應(yīng)該充分 考慮藥品的質(zhì)量和療效。如果原料藥產(chǎn)地變更可能對(duì)藥劑質(zhì)量產(chǎn) 生不良影響時(shí),藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)該技術(shù)與原料藥供貨企業(yè)進(jìn)行溝 通,對(duì)原料藥的質(zhì)量進(jìn)行提升,保證藥品質(zhì)量前后一致性。另外, 各地不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心應(yīng)該加大對(duì)原料藥產(chǎn)地發(fā)生改變藥品的 抽查力度,從根本上促進(jìn)制藥企業(yè)維護(hù)藥品的質(zhì)量。

參考文獻(xiàn):

[1] 施擁軍. 淺析化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究常見(jiàn)問(wèn)題[J]. 醫(yī)藥, 2016, 000(005):P.310-310.

[2] 王潔. 化學(xué)原料藥變更管理問(wèn)題研究[M].? 2014.

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