朱春紅 陳向凡 陳霞

[摘要]目的評價托拉塞米短期應用于充血性心力衰竭的有效性和安全性。方法檢索PubMed、Cochrane Library、中國知網(wǎng)、萬方及維普數(shù)據(jù)庫從建庫至2021年4月托拉塞米治療充血性心力衰竭的研究，經(jīng)文獻篩選和資料提取后，使用RevMan 5.4軟件對納入研究進行meta分析。結(jié)果共納入9個隨機對照試驗，meta 分析結(jié)果顯示：與呋塞米相比，托拉塞米治療充血性心力衰竭總有效率提高（RR=1.32，95%CI：1.21～1.43，P<0.000 01），24 h 尿量增量提高（MD=283.26，95%CI：255.08～311.43，P<0.000 01），降血鉀作用較弱（MD=0.67，95%CI：0.42～0.91，P<0.000 01），不良反應發(fā)生率降低（RR=0.31，95%CI：0.12～0.82，P=0.02）。結(jié)論托拉塞米治療充血性心力衰竭使總有效率提高，利尿效果更好，同時安全性較好。

[關鍵詞]托拉塞米;充血性心力衰竭;有效性;安全性;系統(tǒng)評價

[中圖分類號]R541.6??? [文獻標識碼]A??? [文章編號]2095-0616（2022）02-0038-05

A systematic review of the short-term application of torasemide in the treatment of congestive heart failure

ZHU Chunhong??? CHEN Xiangfan??? CHEN Xia

Department of Pharmacy，the First People's Hospital of Nantong，Jiangsu，Nantong 226001，China

[Abstract] Objective To evaluate the efficacy and safety of short-term application of torasemide in congestive heart failure （CHF）. Methods The researches on torasemide in the treatment of CHF in PubMed，Cochrane Library，China National Knowledge Internet （CNKI），Wanfang and VIP Metabases were searched from the establishment of the database to April 2021. After literature screening and data extraction，RevMan 5.4 software was used to carry out meta-analysis on the included studies. Results Nine randomized controlled trials were included. Meta analysis showed that compared with furosemide，the total effective rate of torasemide in the treatment of CHF was higher （RR =1.32，95%CI：1.21-1.43，P<0.000 01），and the increment of urine volume in 24 hours was higher （MD=283.26，95%CI：255.08-311.43，P<0.000 01）. Meanwhile，compared with furosemide，the effect of lowering blood potassium of torasemide was weaker （MD=0.67，95%CI：0.42-0.91，P<0.000 01），and the incidence of adverse reactions was lower （RR=0.31，95%CI：0.12-0.82，P=0.02）. Conclusion Torasemide can improve the total effective rate，with sound diuretic effect and higher safety in the treatment of CHF.

[Key words] Torasemide;Congestive heart failure;Efficacy;Safety;Systematic review

充血性心力衰竭，又稱為慢性心功能不全（congestive heart failure，CHF），是由于任何心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導致心室充盈或射血能力受損的一組復雜臨床綜合征，主要表現(xiàn)為呼吸困難和液體潴留[1]。利尿劑是心力衰竭藥物治療中的重要組成部分[2-3]，目的是減輕癥狀和改善功能。治療心力衰竭首選袢利尿劑，例如吠塞米、托拉塞米、布美他尼等[4]。托拉塞米作用于髓袢升支粗段，抑制Cl和Na的重吸收，管腔內(nèi)滲透壓增大，而發(fā)揮利尿及排鈉作用，減輕心臟前負荷[5]。本研究基于現(xiàn)有的托拉塞米臨床研究進行系統(tǒng)評價，旨在為臨床合理用藥提供循證依據(jù)。

1??? 資料與方法

1.1??? 納入及排除標準

1.1.1??? 研究類型??? 隨機對照試驗。

1.1.2??? 研究對象??? 所有病例均為充血性心力衰竭患者，與《心血管疾病防治指南和共識》[6]相關診斷標準相符。患者原發(fā)疾病包括冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、高血壓性心臟病、擴張性心肌病、高血壓、糖尿病等。

1.1.3??? 干預方案??? 所有患者均給予常規(guī)治療，包括吸氧、低鹽飲食、硝酸酯類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素II受體抑制劑、地高辛、醛固酮拮抗劑等抗心力衰竭基礎治療;根據(jù)患者具體情況給予抗感染、糾正電解質(zhì)紊亂、營養(yǎng)支持等基礎治療;根據(jù)患者合并疾病情況給予降糖、降脂等對癥治療。觀察組使用托拉塞米注射液（10～20 mg/次，1次/d），對照組使用吠塞米注射液（20～40 mg/次，1次/d），療程7 d。

1.1.4??? 結(jié)局指標??? 主要的結(jié)局指標分為療效指標和安全性指標。療效指標包括總有效率（根據(jù)《慢性心力衰竭診斷治療指南》[7]制訂評價心功能療效的標準，顯效：心功能分級恢復至I級，或提高≥2級;有效：心功能分級提高≥1級，但未達I級;無效：心功能分級無變化。總有效率為顯效率和有效率之和）、24 h尿量增量;安全性指標包括血鉀水平、不良反應發(fā)生率。

1.1.5??? 排除標準??? 原始文獻采用非隨機對照試驗;重復性文獻、綜述性文獻、動物實驗、細胞水平研究、藥效學及藥動學研究;原始文獻是對托拉塞米聯(lián)合其他藥物的研究，研究對象為非充血性心力衰竭患者;原始文獻內(nèi)容質(zhì)量低下、數(shù)據(jù)不完整。

1.2??? 檢索策略

收集托拉塞米短期治療充血性心力衰竭的隨機對照研究，檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普等中文數(shù)據(jù)庫，目標檢索詞為“托拉塞米”“充血性心力衰竭”，檢索PubMed、Cochrane Library等英文數(shù)據(jù)庫，目標檢索詞為“torasemide”“congestive heart failure”，檢索時限從建庫到2021年4月。

1.3??? 資料提取

檢索到的文獻由兩名研究人員獨立閱讀文獻標題、摘要，篩選出相關文獻，按照納入標準和排除標準初篩，下載全文仔細閱讀后，進一步篩選出符合條件的文獻，最終經(jīng)雙方討論確定納入研究，制作文獻基本信息表。

1.4??? 文獻方法學質(zhì)量評價

按照Cochrane Handbok 5.0推薦的“偏倚風險評估”工具對納入研究進行方法學質(zhì)量評價，包括：①隨機分配方法;②分配隱藏;③雙盲法;④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性;⑤選擇性報告研究結(jié)果;⑥其他偏倚來源。

1.5??? 統(tǒng)計學方法

采用RevMan 5.4軟件對納入研究的結(jié)局指標進行meta分析。首先進行異質(zhì)性檢驗，若統(tǒng)計學異質(zhì)性不明顯（P≥0.1，I≤50%），采用固定效應模型分析;否則采用隨機效應模型分析。結(jié)局指標中總有效率和不良反應發(fā)生率屬于二分變量指標，效應尺度選擇相對危險度（relative risk，RR）;24 h尿量增量和血鉀水平屬于連續(xù)性變量指標，效應尺度選擇均方差（mean difference，MD）。結(jié)果均給出95%置信區(qū)間（CI），P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義，使用漏斗圖評估發(fā)表偏倚。

2??? 結(jié)果

2.1??? 納入研究結(jié)果

本次共檢索到中文文獻137篇，英文文獻55篇，嚴格按照文獻篩選標準，見圖1，最終納入9個隨機對照研究[8-16]，見表1，總病例數(shù)共計768例，其中試驗組384例，對照組384例。

2.2??? 納入研究質(zhì)量標準

本次納入的9篇研究中，有2篇采用隨機數(shù)字表法分配，1篇按入院先后順序分配，其余6篇均提及隨機分配但是未描述具體分配方法;所有研究均未提及分配隱藏和雙盲情況;納入研究均詳細報告了結(jié)局指標且研究數(shù)據(jù)完整，無選擇性報告。見圖2。

2.3??? meta分析結(jié)果

2.3.1??? 總有效率??? 8篇研究對托拉塞米和吠塞米短期治療充血性心力衰竭的有效性做出比較。各研究間無明顯的統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.09，I=44%），采用固定效應模型。meta分析結(jié)果差異有統(tǒng)計學意義，RR=1.32，95%CI：1.21～1.43，P<0.000 01，顯示托拉塞米治療充血性心力衰竭的總有效率高于吠塞米。見圖3。

2.3.3??? 血鉀水平??? 9篇研究比較了充血性心力衰竭患者使用托拉塞米和吠塞米后的血鉀水平。各研究間存在明顯的統(tǒng)計學異質(zhì)性（P<0.000 01，I=92%），采用隨機效應模型。結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計學意義，其MD=0.67，95% CI：0.42～0.91，P<0.000 01，提示托拉塞米在治療充血性心力衰竭時降血鉀作用比吠塞米小，安全性更佳，見圖5。

2.3.4??? 不良反應發(fā)生率??? 5篇研究對比了托拉塞米和吠塞米治療充血性心力衰竭后不良反應的發(fā)生。各研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.07，I=54%），采用隨機效應模型。結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計學意義，其RR=0.31，95%CI：0.12～0.82，P=0.02，提示托拉塞米組患者發(fā)生不良反應事件的概率明顯低于吠塞米組，有更好的安全性，見圖6。

2.3.2??? 24h尿量增量??? 共7篇研究對比了托拉塞米與吠塞米治療充血性心力衰竭后24 h尿量增量。各研究間存在明顯的統(tǒng)計學差異（P<0.000 01，I=78%）。通過敏感性分析，逐一剔除文獻，剔除其中1篇文獻[11]后異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示P =1.00，I=0%，差異無明顯統(tǒng)計學意義，該研究中給藥劑量與其他研究有一定的差異，因此推測給藥劑量的差異可能是異質(zhì)性的來源。剔除此篇文獻后采用固定效應模型，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計學意義，其MD=283.26，95% CI：255.08～311.43，P<0.000 01，說明托拉塞米對充血性心力衰竭患者的24 h尿量增量明顯高于吠塞米。見圖4。

2.3.5??? 發(fā)表偏倚??? 以SE為縱坐標，MD為橫坐標，對9項納入研究的血鉀水平進行發(fā)表偏倚分析，漏斗圖結(jié)果顯示無明顯的發(fā)表偏倚，見圖7。

3??? 討論

充血性心力衰竭是一種常見的慢性綜合性疾病，往往伴隨著多病因、多種基礎疾病，各種誘因、病因?qū)е碌男呐K疾病進展到一定階段將發(fā)生CHF，是各種心臟疾病的嚴重和終末階段[17-18]。CHF患者發(fā)病時血流動力學發(fā)生改變，主要特點是中心泵功能減退和外周循環(huán)阻力增高，從而表現(xiàn)出心排出量降低、肺循環(huán)淤血等，進一步加重了心臟前、后負荷，應用利尿劑可有效緩解CHF患者的臨床癥狀，改善心功能。

托拉塞米通過抑制髓袢Cl、Na的重吸收產(chǎn)生利尿作用，有效消除水鈉潴留的癥狀，減輕心臟前負荷，改善患者心功能[19]。托拉塞米還具有另外兩種藥理作用[10，20-23]：一方面競爭性拮抗血栓素A2和血栓素B2，擴張血管，減輕心臟后負荷;另一方面拮抗醛固酮與其受體的結(jié)合，減少尿鉀的排泄，降低發(fā)生低血鉀的風險，有效防治心力衰竭的進展。

本系統(tǒng)評價以總有效率、24 h尿量增量、血鉀水平、不良反應發(fā)生率為主要結(jié)局指標，采用meta分析評價托拉塞米短期治療CHF的有效性和安全性，結(jié)果均差異有統(tǒng)計學意義。與吠塞米相比，托拉塞米短期治療CHF利尿作用更強，療效更顯著，同時降血鉀作用和不良反應發(fā)生率更低，具有安全性。

研究發(fā)現(xiàn)小劑量托拉塞米能夠使患者心功能得到改善，保證療效的同時提高安全性。Brater等[24]人體試驗也證實，10～20 mg托拉塞米的利尿作用與40 mg吠塞米相當。

袢利尿劑最常見的不良反應是發(fā)生水、電解質(zhì)紊亂，表現(xiàn)出低血容量、低血鉀、低血鈉、低氯性堿血癥，長期應用甚至還可引起低血鎂。有報道顯示，使用托拉塞米時鉀離子的排出率較低，可防范低鉀血癥的發(fā)生[25]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)托拉塞米的降血鉀作用明顯低于吠塞米，發(fā)生低鉀血癥的風險更低，短期應用安全性高。

本系統(tǒng)評價也存在不足，部分研究未提及具體的隨機方法，所有研究均未提及分配隱藏和雙盲，且未收集到外文文獻，納入研究方法學質(zhì)量不高，造成研究結(jié)果存在部分偏倚，期待有更多高質(zhì)量的、觀察標準一致的、多中心隨機對照試驗對此加以證明;納入研究均為托拉塞米的短期應用，未來還需要從托拉塞米的長期使用、再住院次數(shù)、病死率等方面進行更為可靠的全面評價。但現(xiàn)有證據(jù)表明，托拉塞米短期治療充血性心力衰竭安全有效。

[參考文獻]

[1]高艷紅.托拉塞米治療慢性心力衰竭急性期的臨床療效[J].中國合理用藥探索，2019，16（2）：96-100.

[2] Kruck F.Acute and long term effects of loop diuretics in heart failure[J].Drugs，1991，41（Suppl 3）：60-68.

[3] Tager T，F(xiàn)rohlich H，Grundtvig M，et al.Comparative effectiveness of loop diuretics on mortality in the treatment of patients with chronic heart failure - A multicenter propensity score matched analysis [J].International Journal of Cardiology，2019，289：83-90.

[4] Kido K，Shimizu M，Hashiguchi M.Comparing torsemide versus furosemide in patients with heart failure：A meta-analysis [J].Journal of the American Pharmacists Association，2019，59（3）：432-438.

[5]李靖玲.參麥注射液聯(lián)合托拉塞米治療慢性充血性心力衰竭的有效性評定[J].健康之路，2018，17（1）：187-188.

[6]胡大一.心血管疾病防治指南和共識2010[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2010.

[7]中華醫(yī)學會心血管病學分會，中華心血管病雜志編輯委員會.慢性心力衰竭診斷治療指南[J].中華心血管病雜志，2007，35（12）：1076-1095.

[8]汪亞蕓，陳曼華.托拉塞米短期治療充血性心力衰竭的療效觀察[J].臨床薈萃，2008，23（18）：1352-1353.

[9]梁偉東，曾波，杜國勇.托拉塞米治療慢性充血性心力衰竭的療效及對RAS的影響[J].廣西中醫(yī)學院學報，2008，11（3）：22-24.

[10]賀劍.托拉塞米治療慢性充血性心力衰竭的療效觀察[J].中國冶金工業(yè)醫(yī)學雜志，2010，27（4）：405-406.

[11]王洪浩，代莉，張麗萍，等.托拉塞米和呋塞米對心功能不全的療效比較研究[J].實用心腦肺血管病雜志，2010，18（10）：1412-1413.

[12]林振，黎法斌，馬廣隆.托拉塞米注射液對中重度心力衰竭患者的短期效果研究[J].吉林醫(yī)學，2012，33（34）：7425-7426.

[13]蘭青.托拉塞米與呋塞米治療充血性心力衰竭的臨床療效對比[J].臨床合理用藥，2015，8（9C）：75-76.

[14]劉宇亮.托拉塞米與呋塞米治療充血性心力衰竭的臨床療效比較[J].醫(yī)藥與保健，2015，23（10）：97.

[15]王洪濤.托拉塞米與呋塞米治療充血性心力衰竭患者的臨床療效比較觀察[J].中國民康醫(yī)學，2016，28（15）：39-40.

[16]余波.托拉塞米治療慢性充血性心衰患者的療效及對血醛固酮水平的影響評價[J].中西醫(yī)結(jié)合心血管病雜志，2019，7（23）：61-62.

[17]孫小燕，楊雷，趙東坡.自擬參桂保心湯對慢性心力衰竭的療效及心室重構(gòu)的影響[J].中國醫(yī)藥導報，2020，17（8）：72-75.

[18]李江平.黃芪聯(lián)合丹參川芎嗪治療慢性充血性心力衰竭療效觀察[J].中國醫(yī)藥科學，2020，10（18）：72-74.

[19] Liao Gc，Aisa Z，Ma J，et al. Levocarnitine and torasemide combination improved ventricular remodeling in patients with acute exacerbation of chronic heart failure [J]. International Journal of Clinical and Experimental Medicine，2019，12（5）：5614-5621.

[20]彭妍鈺，潘蓉蓉.托拉塞米治療充血性心力衰竭的安全性及對心功能的影響[J].中國醫(yī)藥導報，2011，8（15）：78-79.

[21] Ozieranski K，Balsam P，Kaplon-Cieslicka A，et al. Comparative analysis of Long-Term outcomes of torasemide and furosemide in heart failure patients in heart failure registries of the european society of cardiology[J].Cardiovascular Drugs and Therapy，2019，33（1）：77-86.

[22]寧國慶，劉廠輝，楊軍，等.托拉塞米對擴張性心肌病合并心力衰竭患者心功能及生活質(zhì)量的影響觀察[J].中國藥師，2019，22 （5）：867-870.

[23]歐巧云.托拉塞米治療射血分數(shù)中間值心衰的臨床療效分析[J].世界復合醫(yī)學，2019，5（11）：169-171.

[24] Brater DC，Leinfelder J，Anderson SA.Clinical pharmacology of torasemide，a new loop diuretic [J]. Clinical pharmacology and therapeutics，1987，42（2）：187-192.

[25]葉曦.托拉塞米注射液治療急性左心衰竭50例療效評價[J].中國醫(yī)藥科學，2012，2（8）：33-34.