王思雄

人體的免疫系統(tǒng)不是越強越好，如免疫系統(tǒng)過于強大，它可能會攻擊自身的器官組織，導致自身免疫性疾病的產生（如甲狀腺功能亢進癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等）。因此人體有制約免疫系統(tǒng)的“剎車系統(tǒng)”：當人體不需要免疫系統(tǒng)工作時，免疫系統(tǒng)將會被暫時性關閉，其中一個“關閉開關”是一種在免疫細胞表面上的蛋白質，稱為程序性死亡配體1（PD-L1）。當PD-L1與免疫細胞表面上的另一種蛋白質PD-1結合，免疫細胞會被告知“停止攻擊”，從而避免免疫系統(tǒng)攻擊自身。

人體每時每刻都有新的細胞產生和老化細胞的死亡，有些細胞在基因突變及內外環(huán)境的影響下，其生長過程出現(xiàn)了失控，發(fā)生了癌變，免疫系統(tǒng)在正常情況下會清除這些癌變的細胞而不會進一步發(fā)生癌癥。但癌細胞也很“狡猾”，它為了逃避免疫細胞的攻擊，會產生PD-L1蛋白質與免疫細胞的PD-1蛋白質結合，相當于踩下了免疫系統(tǒng)的“剎車”，與癌細胞接觸的免疫細胞就被“蒙住雙眼”，從而放棄攻擊癌細胞，使得癌細胞存活下來繼續(xù)禍害人體。

因此科學家設想，阻止腫瘤細胞產生的PD-L1蛋白質與免疫細胞的PD-1蛋白質結合，就能讓免疫細胞“擦亮雙眼”，重新識別癌細胞，對癌細胞產生殺滅作用。目前在臨床上廣泛使用的PD-1/PD-L1抗體就是通過阻止上述結合過程而發(fā)揮作用的（以下免疫治療均指PD-1/PD-L1單抗抑制劑治療）。

了解了原理之后，我們再通過10個問題來深入認識免疫治療。

1.哪些腫瘤患者適合免疫治療？

目前除了白血病等血液系統(tǒng)惡性腫瘤，幾乎所有的實體惡性腫瘤如肺癌、食管癌、胃癌、結直腸癌、胰腺癌、肝癌等，都可以使用免疫治療。

以發(fā)病率和死亡率最高的肺癌為例，患者確診為中晚期肺癌（包括腺癌、鱗癌等），不適合手術治療，需要先進行基因檢測。如果基因檢測無敏感突變，即不適合使用靶向藥物，就可考慮使用免疫治療。同時可以使用病理活檢標本進行PD-L1水平表達或腫瘤突變負荷（TMB）的檢測，如果PD-L1表達水平達到50%以上或TMB呈高表達，患者單獨使用PD-1/PD-L1抑制劑的效果可能較好。但一般情況下，PD-L1表達在50%以上的情況比較少，因此對于中晚期肺癌患者來說，PD-1/PD-L1抑制劑需要聯(lián)合化療效果更好。

2.適合靶向治療的腫瘤患者可以使用免疫治療嗎？

惡性腫瘤患者如果沒有明確的敏感突變靶點，但適合使用抗血管生成的靶向藥物，是可以使用免疫治療的。以原發(fā)性肝細胞癌為例，可以使用索拉非尼/侖伐替尼/貝伐珠單抗等抗血管生成的靶向藥物，也可以使用卡瑞利珠單抗/阿替利珠單抗等免疫治療藥物。

但惡性腫瘤如果有明確的敏感突變靶點，則適合靶向治療，而免疫治療可能效果欠佳。以非小細胞肺癌為例，研究顯示，基因敏感突變的非小細胞肺癌患者，其靶向治療效果往往較好，適合靶向治療，免疫治療的效果大多不佳。

因此，適合靶向藥物的肺癌患者不適合免疫治療，但這部分患者如果是多線治療（靶向治療、多種方案化療）后病情進展的晚期肺癌患者，如沒有更好的治療方案，可以嘗試免疫治療。

3.使用免疫治療后病灶增大就是無效嗎？

如果腫瘤患者使用免疫治療一段時間出現(xiàn)病灶增大，但患者癥狀比治療前減輕，那么有可能是假性進展，不能輕易放棄免疫治療，可繼續(xù)鞏固治療一段時間后復查。當然，有少部分患者在免疫治療后短期內病情迅速進展，病情惡化，即稱為超進展，這種情況下就是免疫治療效果不佳，需要更換治療方案。

4.免疫治療PD-1/PD-L1抑制劑種類繁多，如何選擇？

由于不同癌癥的腫瘤細胞均可以產生PD-L1蛋白質來逃避免疫細胞的追殺，理論上PD-1/PD-L1抑制劑可以適用于多種癌癥。如國外的帕博利珠單抗等可以適用于肺癌、肝癌、胃癌、淋巴瘤、宮頸癌等10余種腫瘤，但價格較為昂貴。國產的多款PD-1/PD-L1抑制劑目前也已獲批，可用于肺癌、食管癌、肝癌、淋巴瘤、黑色素瘤等腫瘤，價格較為親民，并取得了良好的療效。因此，臨床上應該根據(jù)患者的病理診斷、分期以及經濟狀況，結合PD-1/PD-L1抑制劑的獲批適應癥等情況，選擇適合的PD-1/PD-L1抑制劑。

5.免疫治療老年人能使用嗎？

一般來說，對于老年人，如果沒有嚴重的心肺等基礎疾病，能夠承受抗癌治療，是可以使用免疫治療的。而且，可以按照PD-1/PD-L1抑制劑的標準劑量進行使用，一般情況下不需要調整劑量。

6.什么情況下使用免疫治療效果較好？

惡性腫瘤患者在初次診斷時，如腫瘤體積不大、轉移不廣泛的情況下，早期使用免疫治療聯(lián)合化療，效果較好；如果經過了多種方案治療，病灶轉移較多，患者身體狀況不佳，這時候使用免疫治療則效果不佳。因此，在患者初次確診中晚期癌癥的時候，如果適合免疫治療且沒有禁忌癥，應盡早使用免疫治療。

7.免疫治療的不良反應有哪些，該如何處理？

一般情況下，免疫治療的副反應是重新激活的免疫細胞在攻擊癌細胞的同時無差別攻擊自身器官、組織和細胞所導致的，其副反應大部分較輕，大多數(shù)患者均能承受。常見的包括甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進、淀粉酶脂肪酶升高、免疫性肺炎、免疫性皮炎等。如果無明顯癥狀，可以繼續(xù)免疫治療，密切觀察隨訪；如果癥狀較重，可能需要停止免疫治療，并使用激素治療。

8.哪些藥物可能會影響免疫治療效果？

有研究發(fā)現(xiàn)，在免疫治療前和免疫治療中，如果使用抗生素、激素、奧美拉唑等質子泵抑制劑，可能會對免疫治療效果產生一定負面影響，但這些研究多數(shù)是回顧性的，可靠性需要進一步驗證?？傮w來說，在免疫治療過程中，這些藥物在非必要情況下應避免和免疫治療藥物同時使用；若病情需要，這些藥物是臨床必需使用的，那么需要臨床醫(yī)師仔細判斷后，慎重決定。

9.使用免疫治療的同時可以口服中藥治療嗎？

一般來說，針對腫瘤治療，中藥有“攻”和“守”兩種策略，其中“攻”即抗腫瘤治療，但有出現(xiàn)肝腎功能負擔加重、導致肝腎功能損害等副反應的可能；而“守”即在靶向藥物抗腫瘤治療出現(xiàn)副反應的時候，給予中藥調理，改善患者癥狀。因此，患者在免疫治療的時候是可以適當服用一些中藥調理的，但應避免使用抗腫瘤作用較強的中藥，以免加重患者肝腎等器官負擔，導致副反應加重的情況出現(xiàn)。

10.免疫治療過程中飲食起居需要注意些什么？

腫瘤患者在免疫治療過程中，應注意飲食均衡，可食用蛋白質含量較高的食物，多食用新鮮蔬菜水果，避免食用過于辛辣的、不易消化的食物，作息規(guī)律，不宜熬夜及過度勞累，戒煙酒，適當文化娛樂和體育鍛煉，保持良好心態(tài)。