劉莉，左瑋

(1.西藏自治區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，拉薩 850000；2.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院藥劑科，北京 100730)

1 病例介紹

患者，男，54歲。因“胸痛8 h”于2020年11月14日13：00入院。入院前8 h平躺睡覺(jué)時(shí)出現(xiàn)胸痛，以胸前區(qū)為主，可向正后背及雙上肢放射，疼痛呈壓榨性疼痛，發(fā)作時(shí)伴大汗淋漓、心慌、視物模糊、惡心，無(wú)嘔吐、腹痛腹瀉、反酸等不適，疼痛呈持續(xù)性，自訴6 h前疼痛較前緩解，呈燒灼樣疼痛。后于4 h前來(lái)西藏自治區(qū)人民醫(yī)院急診，血常規(guī)：紅細(xì)胞(RBC) 6.05×1012·L-1，血紅蛋白(HGB) 197 g·L-1；心電圖提示：Ⅱ、Ⅲ、aVF ST段抬高，V1-V6 ST段壓低，V3R、V4R呈QS型，心肌標(biāo)志物未見(jiàn)升高，考慮急性ST段抬高型心肌梗死，遂給予阿司匹林腸溶片(300 mg，st)+替格瑞洛片(180 mg，st)+阿托伐他汀鈣片(40 mg，st)口服后，行急診冠狀動(dòng)脈造影術(shù)+經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)手術(shù)，術(shù)后以“急性心肌梗死”收住院。既往間斷口服阿司匹林腸溶片，否認(rèn)食物與藥物過(guò)敏史，定居西藏2年。體檢：體溫 36.3 ℃，脈搏112次·min-1，呼吸 22 次·min-1，血壓102/68 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，頸靜脈無(wú)充盈，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音，心界叩診正常，心率 145次·min-1，心律絕對(duì)不齊，第一心音強(qiáng)弱不等，各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及病理性雜音，雙下肢無(wú)水腫，右側(cè)橈動(dòng)脈搏動(dòng)可，穿刺處未見(jiàn)出血、血腫。術(shù)后給予去甲腎上腺素，繼續(xù)口服阿司匹林腸溶片(100 mg，qd)，替格瑞洛片(阿斯利康制藥有限公司，批號(hào)：YABH2001061)(90 mg，bid)，阿托伐他汀鈣片(40 mg，qn)。術(shù)后超聲心動(dòng)圖示：室壁瘤形成？節(jié)段性室壁運(yùn)動(dòng)異常，左心室射血分?jǐn)?shù)51%。

患者入院后心率較慢，最慢35次·min-1，凌晨較為明顯，無(wú)特殊不適；血壓偏低，將去甲腎上腺素調(diào)整為多巴胺靜脈泵入，8 d后停用。心肌酶標(biāo)志物、尿酸變化見(jiàn)表1。2020年11月17日患者訴右手中指腫痛，壓痛陽(yáng)性，風(fēng)濕科會(huì)診后考慮痛風(fēng)急性發(fā)作，給予復(fù)方倍他米松2 mg，肌內(nèi)注射，3 d。2020年11月22日訴右手中指疼痛較前減輕。2020年11月25日24 h動(dòng)態(tài)心電圖提示：竇性心動(dòng)過(guò)緩，心率48～87次·min-1，平均58次·min-1；竇性停搏>2.0 s，4次，最長(zhǎng)間歇2.8 s；偶發(fā)房性期前收縮。分析患者當(dāng)前用藥，考慮替格瑞洛引起心動(dòng)過(guò)緩、痛風(fēng)發(fā)作的可能性大，右手中指疼痛較前減輕，建議密切觀(guān)察，繼續(xù)應(yīng)用替格瑞洛，同時(shí)加用別嘌醇片(50 mg，bid)。2020年11月26日—12月1日患者心率維持在60～87次·min-1，2020年12月1日患者病情好轉(zhuǎn)出院，隨訪(fǎng)患者1個(gè)月后24 h動(dòng)態(tài)心電圖無(wú)異常，血尿酸281 μmol·L-1，痛風(fēng)未發(fā)作。

表1 患者住院期間心肌酶標(biāo)志物、血尿酸變化情況

2 討論

2.1替格瑞洛致心動(dòng)過(guò)緩的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)、作用機(jī)制及處置 本例患者入院期間未應(yīng)用可致心動(dòng)過(guò)緩的藥物，PCI手術(shù)后因血壓較低同時(shí)應(yīng)用可致心率增快的血管活性藥后仍出現(xiàn)竇性心動(dòng)過(guò)緩，竇性心動(dòng)過(guò)緩的出現(xiàn)替格瑞洛的使用時(shí)間順序合理。心動(dòng)過(guò)緩為替格瑞洛說(shuō)明書(shū)中已知的不良反應(yīng)。研究顯示，使用替格瑞洛1周內(nèi)發(fā)生室性停搏多于氯吡格雷，多為夜間發(fā)生，較短暫，無(wú)暈厥等臨床癥狀，1個(gè)月后兩者無(wú)顯著差異[1]。下壁心肌梗死患者更易出現(xiàn)竇性心動(dòng)過(guò)緩，但大多24 h內(nèi)緩解，故可排除自身疾病因素[2]。綜上所述，考慮替格瑞洛與心動(dòng)過(guò)緩的藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果為可能。

目前，其發(fā)生機(jī)制尚不明確，有研究[1]認(rèn)為替格瑞洛會(huì)直接影響心臟的自律性和傳導(dǎo)性。也有研究[3-4]認(rèn)為替格瑞洛可通過(guò)抑制1型平衡型核苷轉(zhuǎn)運(yùn)體，抑制紅細(xì)胞對(duì)腺苷的再攝取，從而增加血漿中腺苷濃度，延長(zhǎng)其半衰期；而腺苷通過(guò)激活A(yù)受體，降低竇房結(jié)自律性、抑制房室結(jié)的傳導(dǎo)從而引起房室傳導(dǎo)阻滯和增強(qiáng)迷走神經(jīng)介導(dǎo)的夜間心動(dòng)過(guò)緩。

針對(duì)替格瑞洛所致的緩慢性心律失常，替格瑞洛臨床應(yīng)用中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)建議[6]：①對(duì)于發(fā)生心動(dòng)過(guò)緩事件風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，替格瑞洛臨床經(jīng)驗(yàn)有限，應(yīng)慎用；②尚無(wú)證據(jù)顯示替格瑞洛不能與引起心動(dòng)過(guò)緩的藥物聯(lián)用；③替格瑞洛引發(fā)的心室停搏?？勺孕芯徑?，通常無(wú)需特殊處理，但應(yīng)密切關(guān)注。本例患者需定期復(fù)查動(dòng)態(tài)心電圖。

2.2替格瑞洛致急性痛風(fēng)的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)、作用機(jī)制及處置 該患者入院時(shí)血尿酸水平偏高，給予替格瑞洛后血尿酸水平進(jìn)一步升高致急性痛風(fēng)，時(shí)間順序合理。研究顯示，替格瑞洛治療期間的血尿酸水平較基線(xiàn)增幅大于氯吡格雷，但停藥1個(gè)月后血尿酸水平恢復(fù)至基線(xiàn)值[1]?；颊咄瑫r(shí)服用阿司匹林腸溶片，小劑量阿司匹林(60～300 mg·d-1)會(huì)使尿酸重吸收增加、排泄減少，從而導(dǎo)致高尿酸血癥，誘發(fā)痛風(fēng)[7]，患者既往服用阿司匹林腸溶片期間雖未發(fā)作痛風(fēng)，但不能完全排除小劑量阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛兩者共同作用誘發(fā)痛風(fēng)的可能。另外，患者長(zhǎng)期身處高海拔缺氧地區(qū)及自身較高的紅細(xì)胞與血紅蛋白水平均可導(dǎo)致尿酸水平升高[8-9]，此次痛風(fēng)發(fā)作與長(zhǎng)期尿酸控制不佳也存在一定關(guān)聯(lián)。上述因素均可能參與患者此次急性痛風(fēng)發(fā)作，但替格瑞洛所致可能性最大，替格瑞洛導(dǎo)致痛風(fēng)急性發(fā)作的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果為可能。其主要發(fā)生機(jī)制可能是替格瑞洛的嘌呤代謝產(chǎn)物AR-C124910XX蓄積、對(duì)尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體的攝取和對(duì)重吸收轉(zhuǎn)運(yùn)體1的抑制、腺苷濃度增加并參與嘌呤氧化形成尿酸這三者的共同作用[10-11]。

替格瑞洛相關(guān)的高尿酸血癥通常程度較輕且可逆，對(duì)于既往有高尿酸血癥或痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的患者，需慎用替格瑞洛[6]。對(duì)于該患者，因病情需要服用替格瑞洛，期間應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血尿酸水平，應(yīng)<300 μmol·L-1[12]，同時(shí)應(yīng)長(zhǎng)期服用降尿酸藥物。

綜上所述，替格瑞洛導(dǎo)致的緩慢性心律失常、高尿酸血癥或痛風(fēng)的不良反應(yīng)一般可自行緩解，可根據(jù)患者具體臨床表現(xiàn)進(jìn)行適當(dāng)處置。建議臨床醫(yī)師在應(yīng)用替格瑞洛時(shí)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，尤其對(duì)心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)異常或同時(shí)服用影響竇房結(jié)、房室結(jié)功能藥物以及既往有痛風(fēng)史的患者密切關(guān)注。另外，還需關(guān)注替格瑞洛引起的呼吸困難等其他不良反應(yīng)、藥物相互作用等，以促進(jìn)臨床用藥安全、有效和合理。