劉 涵 方 樺 魏雅萍

首都醫(yī)科大學(xué)附屬復(fù)興醫(yī)院腫瘤科(北京 100038)

肺癌是全球最常見的癌癥之一，且發(fā)病率及死亡率均位居世界首位。肺癌有不同類型，其中非小細(xì)胞肺癌比較常見，占比約為83%[1]。肺腺癌是非小細(xì)胞肺癌的主要組織學(xué)亞型，主要通過淋巴及血行轉(zhuǎn)移傳播[2]。目前，肺癌治療主要措施是外科手術(shù)，但臨床上大部分肺腺癌患者在首次確診時(shí)已為晚期或發(fā)生轉(zhuǎn)移，臨床治療效果及預(yù)后均較差。射頻消融術(shù)(radio frequency ablation，RFA)是近年來興起的微創(chuàng)治療新技術(shù)，主要治療中晚期或因各種原因無法手術(shù)的原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性肺癌，其安全性和有效性得到廣大臨床醫(yī)生和患者的肯定[3]。目前臨床上主要通過CT檢查進(jìn)行肺癌診斷，但該方法仍無法準(zhǔn)確及時(shí)對腫瘤治療療效進(jìn)行預(yù)測評價(jià)。影像組學(xué)主要是利用相關(guān)軟件對影像學(xué)影像進(jìn)行更進(jìn)一步挖掘，將肉眼不可見的圖像信息轉(zhuǎn)換為可見的計(jì)算機(jī)信息，并結(jié)合診斷醫(yī)師的主觀診斷，進(jìn)行高通量運(yùn)算，從而獲取更有價(jià)值的影像學(xué)信息[4]。本研究使用影像組學(xué)技術(shù)，獲取CT圖像的紋理特征，建立影像組學(xué)模型，探討該模型對RFA治療晚期肺腺癌療效的評估價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 病例資料收集我院2016年6月至2019年5月期間收治的80例晚期肺腺癌患者為研究對象。

納入標(biāo)準(zhǔn)：病理分型為肺腺癌，腫瘤分期Ⅲ期~Ⅳ期；單側(cè)肺病灶數(shù)小于3個(gè)，且病灶3~6cm；美國東部腫瘤協(xié)作組(eastern cooperative oncology group，ECOG)評分≤2分，預(yù)期生存>3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)全身感染性疾病或其他部位原發(fā)性腫瘤患者；凝血功能障礙或肝腎功能異常患者；嚴(yán)重高血壓、肺心病、糖尿病等慢性疾病患者。本研究已經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)，患者及家屬知情同意，并簽署同意書。

1.2 患者基線資料記錄患者性別、年齡、身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、吸煙史及舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)、收縮壓(systolic blood pressure，SBP)和心率(heart rate，HR)等一般臨床資料。

1.3 RFA治療所有患者術(shù)前4h禁食、禁水。給予患者吸氧、心電監(jiān)護(hù)、貼電極片。CT掃描并進(jìn)行三維重建，顯示病變部位和周圍組織關(guān)系。根據(jù)事先測得的角度和方向迅速將射頻針置于病變部位，操作時(shí)避開肋骨、大血管與肺大泡。射頻針進(jìn)入，針尖處于最佳位置，推下射頻針尾端，再次掃描電極在病灶中所處位置，調(diào)整電極到適當(dāng)位置，殺死腫瘤生長最活躍的邊緣部分。開始消融。一般消融溫度設(shè)定為90℃，并依據(jù)病灶大小設(shè)定消融時(shí)間。消融后，觀察患者情況，并進(jìn)行CT復(fù)查，明確患者是否存在氣胸、出血等并發(fā)癥。

1.4 療效評定及分組根據(jù)改良實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(modified response evaluation criteria in solid tumors，mRECIST)[5]評價(jià)患者療效。具體評定標(biāo)準(zhǔn)見表1。

表1 療效評定

將完全緩解和部分緩解病例納入緩解組(40例)，病情穩(wěn)定和病情進(jìn)展的病例納入未緩解組(40例)。

1.5 影像資料

1.5.1 獲取圖像 使用西門子64層螺旋CT掃描儀對所有受試對象進(jìn)行平掃。選取RFA術(shù)前的CT檢查圖像，使用ITKSNAP(version 3.6.0，來源：http://www.itksnap.org)分割肺腺癌感興趣區(qū)，避開壞死囊變區(qū)，選擇病灶最大層面，勾畫時(shí)距離病灶邊緣約5mm。為確保腫塊勾畫一致性，首先由1名主治醫(yī)師(A)分割病灶2次，再由另一名副主任醫(yī)師(B)確認(rèn)1次，2名醫(yī)師均有8年以上胸部影像診斷經(jīng)驗(yàn)。

1.5.2 影像特征提取 分割感興趣區(qū)后，為了提高紋理特征計(jì)算的速度并降低噪音干擾，以1mm×1mm×1mm規(guī)格對圖像進(jìn)行重采樣，并調(diào)整圖像灰度值到64個(gè)灰階。然后使用AK(analysis-Kit，GE healthcare)分割圖像中的病灶，獲取游長矩陣特征(run Length，RL)和灰度共生矩陣(gray level cooccurrence matrix，GLCM)等定量影像組學(xué)特征。GLCM表示CT圖像上灰度值的分布。RL表示每個(gè)游程中包含點(diǎn)數(shù)數(shù)量。每個(gè)病灶提取出396個(gè)二維特征。由于每例受試者有3個(gè)感興趣區(qū)，同樣每例受試者有3組特征值。

1.5.3 影像組學(xué)特征篩選及分析 將所有受試者按照比例7∶3分為驗(yàn)證組和訓(xùn)練組，利用訓(xùn)練組進(jìn)行特征篩選并構(gòu)建模型，再使用驗(yàn)證組對模型進(jìn)行驗(yàn)證。觀測者內(nèi)與觀測者間均進(jìn)行一致性檢驗(yàn)以保證影像組學(xué)特征的重復(fù)性。計(jì)算A勾畫的兩次感興趣區(qū)提取的特征之間的組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(interclass correlation coefficient，ICC)以及A第一次勾畫與B勾畫的感興趣區(qū)提取的特征之間的(ICC)，保留ICC>0.75的特征，并選擇A第一次勾畫感興趣區(qū)提取的體征用于后續(xù)分析。使用Spearman相關(guān)分析，剔除ICC>0.9的特征。然后通過套索方法(the least absolute shrinkage and selection operator method，LASSO)對剩余的特征降維，篩選LASSO模型誤差最小的超參數(shù)λ，利用系數(shù)不為0的特征計(jì)算影像組學(xué)評分(radscore)。Radscore為特征與對應(yīng)系數(shù)乘積之和。

1.5.4 決策曲線(decision curve analysis，DCA) 本研究通過DCA方法計(jì)算閾值范圍來評估建立的診斷預(yù)后模型。計(jì)算公式如下：

其中a-c表示未進(jìn)行有效治療的結(jié)果，即與真實(shí)陽性結(jié)果相比，假陰性結(jié)果造成的傷害。d-b表示不必要治療的影響。Pt表示預(yù)期收益等于預(yù)期治療效果。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法利用R軟件(version 3.5.1)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析及作圖；計(jì)數(shù)資料和計(jì)量資料分別以百分比和(±s)表示，組間比較分別使用χ2檢驗(yàn)和獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。利用wilcoxon檢驗(yàn)分析不同分類及不同集合之間的紋理特征。利用方差分析及LASSO降維對緩解組和未緩解組提取的紋理特征進(jìn)行分析，獲得組間顯著紋理特征，通過受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)評價(jià)驗(yàn)證組和訓(xùn)練組的評估效能。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基本資料緩解組和未緩解組的基本資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說明2組間患者的基線資料不存在影響后續(xù)試驗(yàn)結(jié)果的重要因素，具有可比性，見表2。

表2 基本資料

2.2 影像組學(xué)特征的一致性檢驗(yàn)基于醫(yī)師A兩次測量的組內(nèi)ICC值為0.812~0.951，基于醫(yī)師A第一次測量和醫(yī)師B之間的組間ICC值為0.794~0.934，提示特征提取在組內(nèi)和組間有較高的一致性。

2.3 影像組學(xué)模型構(gòu)建緩解組和未緩解組患者數(shù)量以smote過采樣技術(shù)進(jìn)行平衡，以7∶3比例將所有受試者分為訓(xùn)練組和驗(yàn)證組，其中訓(xùn)練組(56例)包括緩解組和未緩解組患者各28例，驗(yàn)證組(24例)包括緩解組和未緩解組患者各12例。去冗余后，使用LASSO建模，獲得最簡單模型lambda值，LASSO選擇變量，最終從396個(gè)影像組學(xué)特征中選出12個(gè)具有顯著預(yù)測價(jià)值的特征，見圖1。

圖1 影像組學(xué)模型的構(gòu)建。1A：Lasso模型中調(diào)節(jié)參數(shù)lambda的選擇，橫軸為logλ，縱軸為曲線下面積，每個(gè)λ對應(yīng)一個(gè)曲線下面積；1B：橫軸為logλ，縱軸為396個(gè)影像組學(xué)特征；1C：選取的12個(gè)紋理特征。

2.4 訓(xùn)練組和驗(yàn)證組基本資料比較訓(xùn)練組和驗(yàn)證組的性別、年齡、BMI、吸煙史等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表3。

表3 訓(xùn)練組和驗(yàn)證組間基本資料比較

2.5 組間差異分布首先經(jīng)預(yù)測概率計(jì)算Radscore值，然后根據(jù)閾值獲得分類結(jié)果，通過wilcoxon檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，緩解組和未緩解組間的影像組學(xué)評分差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見圖2。

圖2 緩解組與未緩解組間Radscore值差異分布。圖3 影像組學(xué)模型評估。圖4 晚期肺腺癌預(yù)測模型決策曲線

2.6 影像組學(xué)模型評估在緩解組和未緩解組之間建立診斷模型，在訓(xùn)練組中AUC=0.846 (95%CI：0.735~0.924)，靈敏度和特異度分別為70.68%和80.57%；在驗(yàn)證組中AUC=0.725(95%CI:0.712~0.893)，靈敏度和特異度分別為72.55%和82.29%。圖3、表4。

表4 肺腺癌預(yù)后評估模型的診斷正確率

2.7 影像組學(xué)模型臨床應(yīng)用價(jià)值建立晚期肺腺癌預(yù)測模型決策曲線，橫坐標(biāo)為閾值概率，綠色曲線代表接受干預(yù)的肺腺癌患者，藍(lán)色曲線代表無任何干預(yù)的肺腺癌患者，紅色曲線代表閾值在0.17~0.75范圍內(nèi)。該模型的凈收益大于另外兩種情況，提示在0.17~0.75范圍內(nèi)利用該影像組學(xué)模型分類更加安全，見圖4。

3 討 論

每年全球有約180萬肺癌新增病例，其病死率在世界各國均位居首位且逐年遞增[1]。對于不耐受手術(shù)的早期肺癌患者以及需降低瘤負(fù)荷和緩解病情的晚期肺癌患者，CT引導(dǎo)下RFA是一種值得考慮的局部治療手段。RFA是近年來興起的一種針對腫瘤治療的新技術(shù)。其以一定頻率的射頻電流使靶腫瘤內(nèi)的極性分子發(fā)生高速振蕩產(chǎn)生熱能，從而殺死癌細(xì)胞[6]。大量臨床研究發(fā)現(xiàn)，RFA治療具有操作時(shí)間短、耐受性較強(qiáng)，并發(fā)癥較低，療效顯著等優(yōu)勢，當(dāng)患者被確診為晚期腫瘤后，已錯過完全切除腫瘤的時(shí)機(jī)，更多的患者選擇RFA治療[7]。以往RFA技術(shù)主要針對肝腎及骨骼等實(shí)體瘤，隨著對RFA技術(shù)研究的深入，大量研究發(fā)現(xiàn)，肺部正常組織通過肺部大血管血液循環(huán)進(jìn)行呼氣，散熱較快，相比較而言，肺部病變部位血流量較小，散熱困難，使得病變部位溫度升高快，形成一個(gè)儲熱庫，因此肺部腫瘤適合RFA治療[8]。馮沛貝等[9]研究發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)CT引導(dǎo)下RFA治療肺腺癌療效佳，安全性高，可延長患者生存期。

在癌癥診療中使用的傳統(tǒng)CT檢查一般為定性的，且定量測量僅局限于一維或二維長軸測量來估計(jì)腫瘤大小，無法反映腫瘤形態(tài)和行為的復(fù)雜性，不能有效進(jìn)行療效和預(yù)后的早期評估[10]。而CT圖像除包括肉眼可見的描述性特征，還包括大量潛在影響特征，若能獲得這些影像數(shù)據(jù)，對于引導(dǎo)疾病診療及預(yù)測疾病預(yù)后將有重要意義[11]。影像組學(xué)通過自動化數(shù)據(jù)的特征化算法從感興趣區(qū)獲取定量特征，進(jìn)一步分析腫瘤異質(zhì)性[12]。國外已有研究報(bào)道，影像組學(xué)和臨床參數(shù)聯(lián)合診斷模型的評估能力明顯優(yōu)于臨床參數(shù)模型[13]。也有研究證實(shí)利用肺癌患者化療前CT圖像的影像組學(xué)特征構(gòu)建的模型可準(zhǔn)確預(yù)測化療后腫瘤情況[14]。本研究通過訓(xùn)練組數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)RFA治療前的影像組學(xué)特征提取及建模對晚期肺腺癌RFA治療療效有一定的預(yù)測價(jià)值，并進(jìn)一步通過驗(yàn)證組數(shù)據(jù)進(jìn)行確認(rèn)。

本研究使用套索方法獲取并篩選了灰度共生矩陣及游程矩陣的12種紋理特征，其中5個(gè)紋理特征屬于共生矩陣，可說明圖像的相鄰像素灰度級的相似點(diǎn)，相似性越高，惡性程度越低；另外7個(gè)紋理特征屬于游程矩陣，可說明紋理方向性及粗糙程度。本研究通過該12種紋理特征建立了晚期肺腺癌預(yù)測模型決策曲線，在0.17~0.75范圍內(nèi)，此模型的凈收益均較好，對臨床評估預(yù)后有很大實(shí)用性。此外，本研究建立的影像組學(xué)模型在評估RFA治療療效時(shí)，訓(xùn)練組和驗(yàn)證組的ROC曲線AUC均在0.7~0.9范圍內(nèi)，具有良好的診斷價(jià)值，而且可通過影像組學(xué)模型獲得更全面的信息，為預(yù)后診療提供更有價(jià)值的信息。

綜上所述，晚期肺腺癌患者的CT影像組學(xué)可對RFA診療預(yù)后進(jìn)行預(yù)測評估，便于指導(dǎo)臨床實(shí)踐，對患者實(shí)現(xiàn)個(gè)性化診療，值得臨床推薦。