尹 娣，陳國丹，盛玉瑞，李繼振，曾慶師

（1.山東大學(xué)齊魯醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250012；2.空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院放射科/陜西省功能與分子影像重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，陜西 西安 710038；3.山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院放射科，山東 濟(jì)南 250014；4.山東大學(xué)附屬山東省精神衛(wèi)生中心醫(yī)學(xué)影像科，山東 濟(jì)南 250014）

腦膠質(zhì)瘤是成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的原發(fā)性惡性腫瘤，約占腦惡性腫瘤的80%［1］，其中膠質(zhì)母細(xì)胞瘤占膠質(zhì)瘤的55.1%［2］，復(fù)發(fā)率及致死率較高。在2016 年WHO 中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中，膠質(zhì)瘤按組織病理學(xué)分為高級別膠質(zhì)瘤（high grade glioma，HGG）與低級別膠質(zhì)瘤（low grade glioma，LGG）［3］，級別不同，治療方式及預(yù)后也不同［4-5］，因此準(zhǔn)確的術(shù)前分級對選擇治療方案及評估預(yù)后具有重要意義［6］。本研究利用常規(guī)MRI 聯(lián)合擴(kuò)散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI），提取瘤體內(nèi)反映腫瘤異質(zhì)性的影像組學(xué)特征，通過支持向量機(jī)（support vector machine，SVM）算法建立多個預(yù)測膠質(zhì)瘤術(shù)前分級的影像組學(xué)模型，分析并選取預(yù)測效能最高的影像組學(xué)模型，為臨床提供更客觀、準(zhǔn)確的膠質(zhì)瘤分級方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析山東大學(xué)齊魯醫(yī)院2014 年6 月至2021 年4 月經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)的51 例腦膠質(zhì)瘤患者的臨床及影像資料，其中LGG 17 例（LGG 組），男13 例，女4 例，平均年齡（41.47±10.27）歲；HGG 34 例（HGG 組），男22 例，女12 例，平均年齡（51.35±10.91）歲。以病理檢查為膠質(zhì)瘤分級的金標(biāo)準(zhǔn)。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①為原發(fā)性腦膠質(zhì)瘤；②術(shù)后均經(jīng)病理確診；③術(shù)前均未接受放化療等治療。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①圖像質(zhì)量不佳或圖像不完整，影響圖像后處理；②復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤；③合并其他腦部疾病等。

1.3 儀器與方法 采用Siemens 3.0 T 超導(dǎo)型MRI成像儀，頭顱8 通道相控線圈進(jìn)行掃描。所有患者術(shù)前均行顱腦常規(guī)MRI 及DKI 序列掃描。掃描參數(shù)：T1WI TR 1 900 ms，TE 8.5 ms，視野220 mm×220 mm，矩陣256×256，層距1 mm，層厚6 mm；T2WI TR 4 000 ms，TE 93 ms，視野220 mm×220 mm，矩陣256×256，層距1 mm，層厚6 mm；T2FLAIR TR 6 600 ms，TE 94 ms，視野220 mm×220 mm，矩陣256×256，層距1 mm，層厚6 mm；T1WI 增強(qiáng)掃描（CE-T1WI），對比劑使用Gd-DTPA，劑量0.1 mmol/kg體質(zhì)量。TR 1 900 ms，TE 4.92 ms，視野250 mm×250 mm，矩陣256×256，翻轉(zhuǎn)角25°；DKI，TR 3 000 ms，TE 109 ms，視野256 mm×256 mm，矩陣128×128，層厚4 mm，激勵次數(shù)2，b 值為0、500、1 000、1 500、2 000、2 500 s/mm2，每個梯度場施加30 個擴(kuò)散敏感梯度場方向。

1.4 圖像分析與后處理

1.4.1 ROI 分割與特征提取 將所有患者術(shù)前常規(guī)MRI 圖像（包括T1WI、T2WI、T2FLAIR 及CE-T1WI）及由DKI 序列后處理得到的平均峰度（mean kurtosis，MK）參數(shù)圖上傳至放射組學(xué)云平臺（慧影醫(yī)療科技有限公司）。以CE-T1WI 序列為參照，由2 名經(jīng)驗(yàn)豐富的放射科醫(yī)師對各序列手動勾畫ROI，建立感興趣容積后進(jìn)行影像組學(xué)特征提取。

1.4.2 特征篩選 以膠質(zhì)瘤病理分級為標(biāo)簽，將51 例患者進(jìn)行5 折交叉驗(yàn)證分組。首先采用方差閾值法篩選方差>0.8 的特征進(jìn)行下一步分析。其次通過單變量選擇法對所選特征進(jìn)行單變量分析，選擇P＜0.05 的特征，剔除其他特征。最后運(yùn)用最小收縮與選擇算子法（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO），通過L1 正則化使得相關(guān)性較弱的特征系數(shù)為零，逐步得到最優(yōu)特征集。

1.4.3 模型建立與驗(yàn)證 采用SVM 算法建立腦膠質(zhì)瘤分級預(yù)測模型。通過5 折交叉驗(yàn)證的方法對預(yù)測模型進(jìn)行驗(yàn)證，以避免模型過擬合，將納入樣本隨機(jī)分為大小相等的5 個子集，訓(xùn)練集與測試集樣本比例為4∶1，確保每個子集有一次機(jī)會作為測試集。繪制ROC 曲線，在約登指數(shù)最大時作為最佳截止值，得到預(yù)測模型的敏感度及特異度。模型預(yù)測效能以AUC 值進(jìn)行評價，0.5＜AUC≤0.7 為模型預(yù)測效能較低，0.7＜AUC≤0.9 為預(yù)測效能中等，AUC>0.9 預(yù)測效能較高。在所有組合序列模型中選取最大平均AUC 值對應(yīng)的模型為最佳預(yù)測模型。特征篩選、模型建立與效能評價均在Python3.85 軟件中完成。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以±s 表示，分類變量以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05（雙尾）為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組一般資料比較 LGG 組平均年齡低于HGG 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.03）。2 組的性別組成差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.40）。

2.2 不同影像組學(xué)模型的預(yù)測效能

2.2.1 單一序列影像組學(xué)模型的預(yù)測效能（表1，2）每個序列分別提取1 409 個影像組學(xué)特征。采用5 折交叉驗(yàn)證，分別進(jìn)行特征篩選、模型建立與驗(yàn)證。從MK 序列篩選的特征建模在測試集中的預(yù)測效能最高，AUC 值為0.864，敏感度為0.800、特異度為0.857、約登指數(shù)為0.657（圖1a）。有15 個特征在5 次交叉驗(yàn)證中出現(xiàn)3 次以上。

2.2.2 組合序列影像組學(xué)模型的預(yù)測效能（表1，2）將T1WI、T2WI、T2FLAIR、CE-T1WI 及MK序列分別進(jìn)行組合，生成26 種組合序列模型。對所有組合序列模型采用5 折交叉驗(yàn)證，分別進(jìn)行特征篩選、模型建立與驗(yàn)證。由T1WI+T2FLAIR+CE-T1WI+MK 構(gòu)成的組合序列模型在測試集中的預(yù)測效能最高，AUC值為0.995，敏感度為0.867，特異度為0.905，約登指數(shù)為0.772（圖1b）。有13 個特征在5 次交叉驗(yàn)證中出現(xiàn)3 次以上。

圖1 平均峰度（MK）序列及最優(yōu)組合模型的ROC 曲線 圖1a MK 序列構(gòu)建的腦膠質(zhì)瘤分級預(yù)測模型測試集的ROC 曲線 圖1b 組合模型（T1WI+T2 FLAIR+CE-T1WI+MK）構(gòu)建的腦膠質(zhì)瘤分級預(yù)測模型測試集的ROC 曲線。在每個圖中，5 條彩色實(shí)線曲線分別代表了5 折交叉驗(yàn)證中各折的ROC 曲線，藍(lán)色虛線為均值ROC 曲線

表1 不同預(yù)測模型在訓(xùn)練集、測試集中的性能

3 討論

組織病理學(xué)檢查是確定腦膠質(zhì)瘤級別的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于病理標(biāo)本取樣誤差及觀察者間主觀性差異［7］，其誤診率高達(dá)23%［8］。影像組學(xué)作為一種新興的非侵入性診斷方法，基于醫(yī)學(xué)圖像中高維定量特征的提取，可提供視覺觀察難以獲取的病理生理信息［9］。目前已有大量臨床研究將影像組學(xué)與常規(guī)MRI結(jié)合，用于腦膠質(zhì)瘤的病理分級診斷［10-14］。

表2 MK 序列及最優(yōu)組合模型影像組學(xué)特征篩選結(jié)果

既往腦膠質(zhì)瘤的研究及臨床診斷多基于T1WI、T2WI、T2-FLAIR 及CE-T1WI 等常規(guī)MRI 序列，以上序列可直觀呈現(xiàn)病變的解剖結(jié)構(gòu)、占位效應(yīng)及血-腦脊液屏障破壞程度等。然而高低級別膠質(zhì)瘤在常規(guī)MRI 序列往往有較多重疊征象，傳統(tǒng)影像診斷模式對兩者的鑒別診斷能力無法滿足臨床需求［15-18］。常規(guī)MRI 序列診斷腦膠質(zhì)瘤準(zhǔn)確率僅55%～83%［19］。Hsieh等［18］利用CE-T1WI 圖像提取的全局和局部圖像特征集，建立Logistic 回歸分類器對腫瘤進(jìn)行分級，結(jié)果顯示模型的準(zhǔn)確度高達(dá)93%，高于基于傳統(tǒng)紋理特征預(yù)測模型的準(zhǔn)確率（84%）。周晶等［20］提取DWI 圖像特征，聯(lián)合影像組學(xué)標(biāo)簽特征與病理結(jié)果構(gòu)建評估腦膠質(zhì)瘤高、低級別的預(yù)測模型，并采用諾模圖反應(yīng)測試模型，結(jié)果顯示影像組學(xué)模型能較好地預(yù)測腦膠質(zhì)瘤級別，且高于未利用影像組學(xué)的決策曲線。Wang 等［21］分別構(gòu)建了基于SVM 算法的影像組學(xué)模型、基于臨床資料和形態(tài)學(xué)特征構(gòu)建的常規(guī)影像診斷模型，以及兩者的聯(lián)合模型，預(yù)測膠質(zhì)瘤IDH1突變狀態(tài)，結(jié)果顯示基于SVM 算法的影像組學(xué)診斷模型（AUC=0.880）的預(yù)測效能高于常規(guī)診斷模型（AUC=0.842），提示影像組學(xué)可改善傳統(tǒng)的膠質(zhì)瘤診斷模式。

本研究在常規(guī)MRI 序列的基礎(chǔ)上，引入功能序列DKI 的MK 參數(shù)，并與影像組學(xué)結(jié)合，從MK 序列圖中提取了1 409 個影像組學(xué)特征，使用LASSO 算法篩選得到最優(yōu)特征集，其中15 個特征在5 折交叉驗(yàn)證中出現(xiàn)3 次及以上，利用SVM 方法建立腦膠質(zhì)瘤預(yù)測模型，得到的測試集中AUC 值為0.864，優(yōu)于T1WI、T2WI、T2-FLAIR 及CE-T1WI。DKI 是DTI 的延伸，可反映腫瘤內(nèi)水分子的非高斯擴(kuò)散［22-24］。文獻(xiàn)研究顯示，MK 值的大小與組織微結(jié)構(gòu)復(fù)雜程度相關(guān)，結(jié)構(gòu)越復(fù)雜，MK 值越大［25-26］。HGG 膠質(zhì)瘤細(xì)胞數(shù)量增多，細(xì)胞核異型性增強(qiáng)，血管增生和壞死增多，微環(huán)境比LGG 復(fù)雜，因而異質(zhì)性增高，本研究結(jié)果顯示MK 值可有效預(yù)測腦膠質(zhì)瘤分級，這與Jiang等［23，27-28］結(jié)論一致。

相較于單一序列影像組學(xué)研究，本研究聯(lián)合多序列建模，通過比較最大平均AUC 值篩選出最好的組合模型，將5 個序列所提取的所有影像組學(xué)特征進(jìn)行5 折交叉驗(yàn)證，經(jīng)LASSO 算法降維篩選出最優(yōu)特征集，結(jié)果顯示最優(yōu)組合模型由T1WI+T2-FLAIR+CE-T1WI+MK 序列組成，在測試集得到AUC 值為0.995，敏感度0.867，特異度0.905，明顯高于單一序列模型，提示聯(lián)合多序列建模提取的影像組學(xué)特征能更全面反映腫瘤的異質(zhì)性信息，可彌補(bǔ)不同序列的圖像信息。筆者在篩選特征時，統(tǒng)計(jì)了單一序列模型及最優(yōu)組合模型在5 折交叉驗(yàn)證中出現(xiàn)3 次及以上的特征，篩選出的組學(xué)特征由一階統(tǒng)計(jì)量特征與紋理特征組成，其中90%以上為紋理特征，提示紋理特征更能反映膠質(zhì)瘤內(nèi)部異質(zhì)性和病理生理方面的信息［29-30］。梅東東等［31］提取腦膠質(zhì)瘤ADC 圖的多階紋理特征，使用Logistic 回歸分析證實(shí)，區(qū)域熵與膠質(zhì)瘤分級相關(guān)性最高，強(qiáng)調(diào)了紋理特征鑒別HGG 與LGG 腦膠質(zhì)瘤的重要性。本研究對篩選的紋理特征進(jìn)一步劃分，發(fā)現(xiàn)灰度級形狀矩陣（gray level size zone matrix，GLSZM）特征占比最大。GLSZM 特征是紋理特征的高級統(tǒng)計(jì)矩陣，通過量化病灶的復(fù)雜性及紋理粗細(xì)程度評估異質(zhì)性，其值越大，表示異質(zhì)性越高。Bogowicz 等［32］利用從CT 及PET 提取的放射組學(xué)特征建立頭頸部鱗狀細(xì)胞癌局部腫瘤控制的預(yù)測模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CT 的GLSZM 特征增加時，腫瘤預(yù)后較差，提示GLSZM 特征可能包含細(xì)胞增殖及微血管密度等異質(zhì)性信息。本研究雖未具體對紋理特征與膠質(zhì)瘤級別的差異性進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，但結(jié)果顯示紋理特征尤其是GLSZM 特征對預(yù)測腦膠質(zhì)瘤分級貢獻(xiàn)了較高的價值。

本研究尚存在的局限性：納入樣本量較小，且均來自單一機(jī)構(gòu)，研究的普適性不足，未來需進(jìn)行多中心研究；ROI 均為手動標(biāo)記，可能導(dǎo)致不同操作者間及不同序列間的主觀性差異，未來有望開發(fā)自動或半自動ROI 劃分，提高其勾畫及特征提取的一致性。

綜上所述，利用多參數(shù)MRI 序列提取大量影像組學(xué)特征，建立機(jī)器學(xué)習(xí)模型，提供了一種較傳統(tǒng)影像學(xué)方法更為全面、客觀的腦膠質(zhì)瘤預(yù)測模型。

致謝本文所納入的病例資料來自山東大學(xué)齊魯醫(yī)院放射科。特此感謝！