劉玉秀

0 引 言

長期以來，臨床研究一直是我國醫(yī)學科技發(fā)展的薄弱環(huán)節(jié)。近年來，從國家到地方各級政府部門不斷加強頂層設(shè)計，完善發(fā)展戰(zhàn)略，推進在政策導向、保障支持上更加凸顯臨床研究的醫(yī)學科技創(chuàng)新體系建設(shè)。例如，由國家科技部等主導的國家臨床醫(yī)學研究中心建設(shè)工作自2012年啟動后，已建設(shè)4批、共涉及20個領(lǐng)域、50家國家臨床醫(yī)學研究中心，初步形成我國重大臨床醫(yī)學研究的“國家隊”[1]。2016年，國家衛(wèi)計委等五部委聯(lián)合出臺的《關(guān)于全面推進衛(wèi)生與健康科技創(chuàng)新的指導意見》中提出“要加強臨床醫(yī)學研究體系與能力建設(shè)、全面加強臨床醫(yī)學研究；將加大穩(wěn)定支持臨床研究投入的力度；今后將著重加強三類科研人員的培養(yǎng)，首先是臨床或公共衛(wèi)生研究型人才等”[2]。2017年中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳印發(fā)《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，為改革臨床試驗管理指明方向[3]。2019年上海市衛(wèi)生健康委員會等印發(fā)《關(guān)于加強本市醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)臨床研究支持生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的實施方案》的通知，將臨床研究工作納入市級醫(yī)院及院長績效考核指標，鼓勵臨床醫(yī)師、公共衛(wèi)生醫(yī)師和藥師等參與臨床研究，還明確在市級醫(yī)院推進臨床研究機構(gòu)建設(shè)，所有市級醫(yī)院均內(nèi)設(shè)專門的臨床研究機構(gòu)[4]。2021年國家衛(wèi)生健康委發(fā)布《醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)開展研究者發(fā)起的臨床研究管理辦法(試行)》并開始在北京市、上海市、廣東省和海南省先行試點實施(國衛(wèi)科教函〔2021〕155號)。這些都昭示著我國一個新的臨床研究時代正在到來。政策固然重要，但歸根結(jié)蒂只有讓開展臨床研究主陣地的醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)、承擔臨床研究主任務(wù)的臨床醫(yī)務(wù)工作者真正重視起來、落到實處才是關(guān)鍵。本研究擬與臨床醫(yī)務(wù)工作者交流探討一些關(guān)于臨床研究的認識觀和方法學問題。

1 正確樹立臨床研究認識觀

臨床醫(yī)務(wù)工作者的天職固然是治病救人，然而，開展臨床研究同樣也是其職責和義務(wù)。因為只有通過臨床研究才能探索、認識臨床上的未知世界，解決臨床上的現(xiàn)實問題，推動臨床學科的進步發(fā)展。

1.1 臨床研究認識中的兩極化錯誤目前，醫(yī)師仍存在對臨床研究的兩極認識。有的醫(yī)師認為每天忙于臨床事務(wù)，沒有時間做研究，這種心態(tài)在基層醫(yī)院醫(yī)師中占多數(shù)。而另有些醫(yī)師為了“影響因子”，脫離臨床熱衷實驗研究，這種在高等級醫(yī)院的醫(yī)師中較為常見。以上“醫(yī)者不研”和“研者不醫(yī)”的認識都存在危害，長此以往，必然出現(xiàn)臨床能力難提高、研究進步缺后勁、學科發(fā)展難升級的病態(tài)。英國學者Robert H. Riffenburgh曾經(jīng)在回答臨床醫(yī)師太忙而沒有時間做研究(I’m too busy treating patients to do research)的問題時指出“When you treat a patient, you have treated 1 patient. When you do research, you treat 10,000 patients”(救人再多總有限，唯有研究千千萬)[5]。其高度提煉了臨床研究的重要性。反觀人類醫(yī)學發(fā)展歷史，西醫(yī)發(fā)展至今形成循證醫(yī)學，“證”從何來？唯有臨床研究；中醫(yī)藥學流傳至今并發(fā)揚光大，也正是臨床研究成果的傳承與創(chuàng)新。

1.2 臨床研究本應(yīng)是臨床問題驅(qū)動的研究臨床研究面向的是臨床上尚未解決的問題，彌合的是臨床上尚未滿足的需求。作為研究者的醫(yī)師必須要善于發(fā)現(xiàn)問題并解決問題。臨床醫(yī)師首先要有強烈臨床研究意識，然后去發(fā)現(xiàn)問題，進而再研究解決問題。目前，以臨床問題驅(qū)動的研究(clinic-driven research，CDR)范式正在悄然興起[6]，它從臨床實踐中發(fā)現(xiàn)問題，進而定義出其中的科學問題和技術(shù)問題，通過開展臨床研究、轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究或轉(zhuǎn)化科學研究產(chǎn)出診療標準、實踐指南、創(chuàng)新藥品、醫(yī)療設(shè)備等解決方案和診療產(chǎn)品，最終再回饋到臨床進行驗證、評價和優(yōu)化。臨床研究一定要倡導“為患者做研究”的價值觀，把研究做在病房里，把論文寫在臨床上，把成果轉(zhuǎn)化于臨床實踐中。

1.3 臨床世界中總有適合的臨床研究臨床研究有各種各樣的研究分類和設(shè)計類型，常見的如表1所示。也可根據(jù)研究所處場景分為理想世界研究、真實世界研究和二次研究三大類。其中，理想世界研究、真實世界研究屬于原創(chuàng)性研究，而二次研究則屬于非原創(chuàng)性研究，包括各類文獻綜述、系統(tǒng)評價/meta分析、專家共識、臨床實踐指南等。

表1 臨床研究分類及其設(shè)計類型

在臨床研究實際中，最重要的是把臨床問題轉(zhuǎn)化為科學問題、針對科學問題找到合適的研究設(shè)計方式和可行性路徑。筆者建議臨床研究新手醫(yī)師針對研究問題，先選擇較為容易實施的橫斷面研究、病例對照研究或回顧性隊列研究。其次，在實施方法上可以開展me-too研究，然后再逐步到me-better研究、me-best研究，甚至me-first研究。另外，對于青年醫(yī)師還有一種高效可行的策略是圍繞臨床問題開展系統(tǒng)評價/meta分析，或基于醫(yī)學公共數(shù)據(jù)庫進行臨床研究，為進一步開展研究奠定基礎(chǔ)。需注意的是，不可因為這些研究不需要自己收集病例數(shù)據(jù)、相對容易發(fā)表文章就樂此不彼，甚至影響了研究的“初衷”。

2 充分應(yīng)用臨床研究方法學

2.1 醫(yī)學公共資源獲取和利用的方法學在醫(yī)學領(lǐng)域，公共數(shù)據(jù)庫資源建設(shè)蓬勃發(fā)展，大量向全球開放的醫(yī)學文獻資源數(shù)據(jù)庫、醫(yī)學公共數(shù)據(jù)庫在醫(yī)學研究中發(fā)揮越來越重要的作用。這些豐富的文獻和數(shù)據(jù)資源是醫(yī)學科研取之不盡、用之不竭的源泉，如果不加以利用則將陷入“資源不足”和“資源浪費”并存的矛盾境地。

2.1.1 醫(yī)學文獻資源利用的方法學開展一項研究之前，不僅需要有一定的實踐經(jīng)驗積累和相關(guān)的知識準備，還要進行最新的、廣泛的文獻檢索。醫(yī)學科技的發(fā)展帶來文獻量的動態(tài)激增，面對海量的各類醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)，如何利用不同的途徑在檢索文獻時能查全、查準感興趣的文獻，如何借助文獻管理軟件高效管理手頭的文獻，如何實現(xiàn)信息提取與知識發(fā)現(xiàn)等，都需要一定的方法和技能。

2.1.2 醫(yī)學公共數(shù)據(jù)庫利用的方法學目前，國際上已經(jīng)有一些知名醫(yī)學公共數(shù)據(jù)庫，例如SEER數(shù)據(jù)庫(腫瘤領(lǐng)域，美國)、MIMIC系列數(shù)據(jù)庫(重癥醫(yī)學領(lǐng)域，美國)、CHNS數(shù)據(jù)庫(中國居民健康與營養(yǎng)調(diào)查項目，中國)、eICU合作研究數(shù)據(jù)庫(重癥醫(yī)學領(lǐng)域，美國)等，為醫(yī)學專業(yè)人員提供了研究開采的巨大空間。除了醫(yī)學公共數(shù)據(jù)庫，其他一些專題科研數(shù)據(jù)庫、疾病隊列數(shù)據(jù)庫不斷涌現(xiàn)。

關(guān)于醫(yī)學研究數(shù)據(jù)庫的應(yīng)用，美國的JAMA Surgery期刊發(fā)現(xiàn)許多作者使用數(shù)據(jù)庫時存在嚴重的方法學缺陷，為了幫助作者提高對數(shù)據(jù)庫的利用質(zhì)量，開發(fā)了一份含有10個條目的檢查清單，見表2[7-8]。建議基于現(xiàn)成數(shù)據(jù)庫開展研究的作者在投稿之前，借助本檢查清單，結(jié)合所選數(shù)據(jù)庫的使用指南，采用分析大數(shù)據(jù)的統(tǒng)計要訣[9]，從這三個方面進行研究的實施。事實上，此核查清單和數(shù)據(jù)分析要訣對于不是以數(shù)據(jù)庫為基礎(chǔ)的臨床研究也具有重要的參考價值。

2.1.3 臨床研究數(shù)據(jù)共享近年來，及時公布和共享臨床研究數(shù)據(jù)還作為一項道德責任逐步在國際范圍內(nèi)成為共識[10]。2017年，國際醫(yī)學期刊編輯委員會(ICMJE)在其成員期刊新英格蘭醫(yī)學雜志、柳葉刀雜志、美國醫(yī)學會雜志、英國醫(yī)學會雜志等雜志上面同時刊出“臨床研究數(shù)據(jù)共享”聲明[11]。在實現(xiàn)了臨床試驗數(shù)據(jù)共享的將來，我們可以通過整合、挖掘、分析這些數(shù)據(jù)來解決更多的臨床問題、產(chǎn)出更大的臨床價值。

2.2 數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析的方法學在臨床研究尤其是醫(yī)藥產(chǎn)品研發(fā)的臨床試驗階段，越來越離不開數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計分析方法的支撐，其貫穿了研究的全周期、全流程。

2.2.1 臨床研究數(shù)據(jù)管理方法學一項臨床研究從研究方案的設(shè)計開始，到病例報告表(CRF)的形成、數(shù)據(jù)庫的構(gòu)建，再到數(shù)據(jù)采集、入庫、清理，直至數(shù)據(jù)庫鎖定，每一步都應(yīng)該有標準操作規(guī)程(SOP)予以規(guī)范，并在全面質(zhì)量管理理論的指導下完成。然而，在實際的臨床研究中，臨床研究相關(guān)方對數(shù)據(jù)管理的投入明顯偏低，甚至將數(shù)據(jù)管理簡單地等同為就是數(shù)據(jù)錄入，嚴重影響到數(shù)據(jù)的質(zhì)量。低質(zhì)量的數(shù)據(jù)是無法產(chǎn)生高質(zhì)量證據(jù)的。當今時代，臨床研究的數(shù)據(jù)管理已經(jīng)從生物統(tǒng)計學中逐漸分離出來，并成為大數(shù)據(jù)時代的一門新興學科在蓬勃發(fā)展[12]。

2.2.2 臨床研究統(tǒng)計分析方法學有關(guān)統(tǒng)計學在實驗研究中的作用，現(xiàn)代統(tǒng)計學的奠基人、Fisher RA爵士指出：實驗完成后再找統(tǒng)計學家無異于請統(tǒng)計學家進行“尸體解剖”，他所告訴您的也許只能是死亡的原因。統(tǒng)計學在臨床研究中并不是萬能的，但如果沒有統(tǒng)計學則是萬萬不能的。臨床試驗各階段中的統(tǒng)計學相關(guān)工作包括四個階段：設(shè)計階段包括參與試驗方案的起草，參與估計目標(estimand)的制定，擬定統(tǒng)計設(shè)計方法，估計樣本量、制定隨機分配及盲法方案，指導病例報告表(CRF)設(shè)計和/或數(shù)據(jù)庫設(shè)計，制定統(tǒng)計分析計劃(SAP)及相應(yīng)的標準操作規(guī)程(SOP)等；實施階段包括隨機分配實施及盲法保持，指導數(shù)據(jù)的邏輯核查與清理，安全性監(jiān)測、期中分析(按需)，參與試驗方案的調(diào)整、樣本量的再估計等(按需)等；分析階段包括研究的描述與質(zhì)量評估，分析數(shù)據(jù)集的定義，指導程序員編寫分析程序并按計劃進行統(tǒng)計分析，撰寫統(tǒng)計分析報告等；總結(jié)階段包括參與撰寫總結(jié)報告并確保所有表述符合統(tǒng)計學要求，為進一步研究提出建議等[13]。事實上，其中的每一項工作都蘊含著豐富的統(tǒng)計方法學內(nèi)涵，例如僅僅是隨機分配實施就涉及許多的隨機化方法和技術(shù)問題[14-15]。

表2 提升外科數(shù)據(jù)庫研究科學性的10條檢查清單

2.2.3 醫(yī)藥研發(fā)臨床試驗監(jiān)管中的數(shù)據(jù)管理及統(tǒng)計分析管理規(guī)范在對臨床試驗的監(jiān)管中，有關(guān)法規(guī)中越來越多地體現(xiàn)了數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計分析方法的重要地位。特別是，2017年我國成為國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會(ICH)的正式成員后，積極與國際接軌，推動落實ICH相關(guān)指導原則在我國的應(yīng)用。近兩年來，我國藥品監(jiān)管和審評機構(gòu)密集頒布了與數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計分析有關(guān)的一系列法規(guī)和技術(shù)性指導文件[16]，標志著我國醫(yī)藥研發(fā)和管理進入了科學化、規(guī)范化、法律化、國際化時代。

2.3 臨床研究方案制定、注冊及報告發(fā)表的方法學臨床研究分為設(shè)計、實施、分析和總結(jié)/報告四個階段。其中，臨床研究者需要重點把握好臨床研究方案制定、注冊及報告發(fā)表的方法學。

2.3.1 臨床研究方案制定的方法學臨床研究是否具有高質(zhì)量，研究設(shè)計是關(guān)鍵環(huán)節(jié)，而臨床研究方案則是臨床研究設(shè)計的核心基礎(chǔ)。針對臨床試驗研究方案的制定，2013年國際上已發(fā)表“SPIRIT 2013聲明：定義臨床試驗方案的標準條目”[17]，以及與之配套的“SPIRIT 2013聲明的解釋與詳述”[18]。

在藥物臨床試驗的方案制定上，美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)、美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)和非盈利組織三方合作2017年推出II和III期IND/IDE臨床試驗方案模板。該模板可幫助研究者撰寫出符合監(jiān)管要求的、格式一致、結(jié)構(gòu)規(guī)范的臨床試驗方案。NIH和非盈利組織還開發(fā)了撰寫試驗方案的電子工具“e-Protocol Writing Tool”。用戶可以通過協(xié)作方式撰寫/審閱研究方案，可組建一個“方案撰寫團隊”，并分配不同的撰寫和審閱角色。還可輕松跟蹤方案進度，在團隊內(nèi)部共享意見并保持準確的版本控制。

2.3.2 臨床研究注冊的方法學臨床研究注冊主要是醫(yī)學研究倫理的需要。按照國際慣例，臨床試驗必須注冊；所有在人體中和采用取自人體的標本進行的研究，均需注冊并公告；觀察性研究不強制注冊，但推薦注冊。中國臨床試驗注冊中心網(wǎng)站(http://www.chictr.org.cn)和美國國立醫(yī)學圖書館臨床試驗注冊中心網(wǎng)站(https://ClinicalTrials.gov)等眾多平臺均為ICMJE認可，但不建議多頭重復注冊。需要特別強調(diào)，研究注冊前應(yīng)獲得所在機構(gòu)倫理委員會的批準，這是一種不可規(guī)避的程序性工作，必須嚴格執(zhí)行。另外建議，要趕在納入第1例研究對象前完成注冊，以避免后期不必要的麻煩。當然，隨著研究的進行，需要對注冊內(nèi)容進行及時的更新，研究結(jié)束后還需要報告試驗結(jié)果以及相關(guān)數(shù)據(jù)共享事宜等。

2.3.3 臨床研究報告發(fā)表的方法學隨機試驗報告的CONSORT聲明(1996年)、診斷性研究報告的STARD聲明(2003年)、觀察性研究報告的STROBE聲明(2004年)、臨床預測模型研究報告的TRIPOD聲明(2015年)等為臨床研究提供了規(guī)范模板并在臨床應(yīng)用中不斷完善升級，大大促進了研究的質(zhì)量和透明性。匯聚全球衛(wèi)生研究報告規(guī)范指南的網(wǎng)絡(luò)平臺EQUATOR(http://www.equator-network.org)也應(yīng)運而生。該平臺收納的各類研究報告規(guī)范，可為臨床研究者撰寫研究報告提供充分的參考。

此外，對于臨床研究工作涉及到的發(fā)表問題，不應(yīng)僅僅局限于最終研究結(jié)果的發(fā)表，還應(yīng)鼓勵和提倡研究前期的研究方案發(fā)表，以及研究后期的Post-hoc分析發(fā)表，乃至統(tǒng)計分析計劃的發(fā)表等。

3 結(jié) 語

綜上所述，本文運用辯證唯物主義的觀點，系統(tǒng)論述了做好臨床研究工作的主觀認識及客觀做法。在認識層面上，要克服對臨床研究認識的兩極化錯誤觀念，應(yīng)倡導以臨床問題驅(qū)動的臨床研究范式，要相信總有適合你的臨床研究。在實踐層面上，強調(diào)了臨床研究方法學的重要性，并對醫(yī)學公共資源獲取和利用、數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析，以及臨床研究方案的制定、注冊及報告發(fā)表等環(huán)節(jié)涉及到的方法學進行闡述。臨床研究是醫(yī)務(wù)工作者的基本職能，本身就應(yīng)該融入到日常的臨床工作中；臨床研究是有方法可循的系統(tǒng)工程，應(yīng)提倡臨床專業(yè)主導的專業(yè)協(xié)作分工。我們每一位臨床醫(yī)務(wù)工作者都應(yīng)積極投身于臨床研究中。期望本文能為臨床醫(yī)務(wù)工作者開展臨床研究提供宏觀的認識上的啟發(fā)和方法學上的指引。