黃 燕 李云玲

1 病例資料

患兒，女，4歲,因頭發(fā)卷曲、生長緩慢4年就診?；純撼錾鷷r胎發(fā)為稀疏的黃色卷發(fā)，長度約1 cm左右，質(zhì)地粗糙；1月齡大時，剃發(fā)后發(fā)現(xiàn)頭發(fā)生長緩慢，明顯稀疏、卷曲，顏色發(fā)黃，粗糙無光澤，易打結(jié)，生長至5～7 cm停止生長。就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，診斷為“維生素缺乏？”，查微量元素均提示正常，未治療?；颊邽榍筮M(jìn)一步診治，就診于浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院皮膚科門診，初步診斷為羊毛狀發(fā)?；純撼錾篌w格及智力發(fā)育正常?；純合底阍马槷a(chǎn)，母親孕期產(chǎn)檢正常，其父母非近親結(jié)婚，家族成員無類似疾病史。體格檢查：發(fā)育正常，各系統(tǒng)無異常，無全身出汗異常。皮膚科查體：整個頭皮頭發(fā)稀疏、卷曲蓬松，類似燙發(fā)，呈淡黃色，表面無光澤，觸之有綿羊毛感，頭發(fā)長度約5～7 cm，拉發(fā)試驗(yàn)(-)。眉毛、睫毛、體毛正常(見圖1)。指甲及牙齒正常，未見掌跖角化過度。實(shí)驗(yàn)室檢查：血微量元素正常?；驒z測：獲得受試者知情并簽署同意書后，抽取患兒及其父母外周血，行外顯子組測序進(jìn)行突變篩查發(fā)現(xiàn)患兒存在LIPH基因第6外顯子c.742C>A(p.H248N)純合突變，且患兒父母均為該突變位點(diǎn)的雜合變異(見圖2)。診斷：常染色體隱性遺傳羊毛狀發(fā)。治療：無特殊治療，建議隨訪觀察。

注：患兒頭發(fā)稀疏，卷曲，顏色發(fā)黃，表面無光澤，眉毛、睫毛正常。

注：患兒LIPH 基因發(fā)生了c.742C>A(p.H248N)純合變異，其父母為雜合變異。

2 討論

羊毛狀發(fā)是臨床罕見的毛發(fā)疾病，特點(diǎn)是頭發(fā)纖細(xì)卷曲、低色素黃顏色，類似綿羊毛，生長緩慢，兒童期最嚴(yán)重，成年后可緩解減輕。此病一般分為常染色體顯性遺傳羊毛狀發(fā)、常染色體隱性遺傳羊毛狀發(fā)、羊毛狀發(fā)痣[1]。它可單獨(dú)發(fā)生，也可以合并毛發(fā)角化病、掌跖角化病以及心臟或感官異常，是一些綜合征的毛發(fā)表現(xiàn)形式，如Naxos綜合征和Carvajal綜合征。

常染色體隱性遺傳羊毛狀發(fā)(autosomal recessive woolly hair, ARWH)是羊毛狀發(fā)中一種罕見的遺傳類型，表現(xiàn)為頭發(fā)粗糙、干燥，卷曲似羊毛，特點(diǎn)是出生時頭發(fā)稀疏，隨后頭發(fā)生長極其緩慢，最終頭發(fā)稀少、短，眉毛、睫毛、胡須、腋毛、陰毛及體毛正常、稀疏或缺如，不伴其他系統(tǒng)疾病。本例患兒出生時即出現(xiàn)頭發(fā)稀疏，生長緩慢，基因測序存在LIPH基因第6外顯子c.742C>A(p.H248N)純合突變，其父母是攜帶者，符合ARWH的診斷。

ARWH目前主要以高加索和亞洲人群高發(fā)，目前已證實(shí)的ARWH相關(guān)致病基因包括C3ORF52基因、LIPH基因、LPAR6 基因(亦稱P2RY5 基因)以及KRT25 基因，其中LIPH基因和LPAR6 基因突變是主要致病基因[2]。本例患者的LIPH基因發(fā)生了c.742C>A(p.H248N)純合突變，即位于cDNA的第742 位核苷酸發(fā)生C→A純合突變，此堿基變化使得LIPH蛋白第248號氨基酸由組氨酸變?yōu)樘於０贰?/p>

LIPH基因位于3q27.2染色體上，包含10個外顯子，編碼451個氨基酸，它編碼脂肪酶 H，也被稱為膜相關(guān)性磷脂酸-選擇性磷脂酶A1α(membrane-associated phosphatidic acid-preferring phospholipase A1α，PA-PLA1α)，是一種調(diào)節(jié)脂質(zhì)生物活性的酶，該酶可以催化水解磷脂酸產(chǎn)生2-?；?溶血磷脂酸(2-acyl lysophosphatidic acid，LPA)和游離脂肪酸。LPA會激活G蛋白偶聯(lián)受體LPAR6，通過調(diào)節(jié)表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)信號通路調(diào)控毛囊內(nèi)毛根鞘細(xì)胞的增殖和分化，影響毛囊發(fā)育及毛發(fā)的生長[3-5]。LIPH 蛋白在氨基末端催化區(qū)有3個催化作用的殘基即Ser154、Asp178、His248，其N末端結(jié)構(gòu)域具有一個β9回路和一個蓋結(jié)構(gòu)域，兩者在底物識別中都起著至關(guān)重要的作用。本例患者的LIPH基因發(fā)生了c.742C>A(p.H248N)純合突變，His248 在不同物種和人類其他脂肪酶中均高度保守，此位點(diǎn)堿基改變將嚴(yán)重影響 LIPH蛋白的生物功能，明顯地破壞 LIPH 蛋白活性，導(dǎo)致其編碼的PA-PLA1α催化水解能力下降，LPA生成減少，激活受體LPAR6相應(yīng)減少，影響EGFR信號通路，使毛囊發(fā)育異常，從而產(chǎn)生羊毛狀發(fā)的臨床表現(xiàn)。LIPH基因c.742C>A(p.H248N)突變在日本人群 ARWH 患者中被頻繁發(fā)現(xiàn)，占所有LIPH基因突變的32%。目前統(tǒng)計(jì)報(bào)道的中國人群ARWH病例發(fā)現(xiàn)，其主要致病基因也是LIPH基因，且突變位點(diǎn)及報(bào)道頻率如下：c.742C>A(p.H248N)(50%)、c.736T>A(p.C246S)(7%), c.973C>T(p.P325S)(7%)、c.614A>G(p.H205R)(14%)、c.454G>A(p.G152R)(21%)[6-11]。所以，LIPH基因c.742C>A(p.H248N)也是目前發(fā)現(xiàn)的中國人群ARWH 最常見的致病性突變位點(diǎn)。

綜上所述，本研究報(bào)道了1例因LIPH基因c.742C>A(p.H248N)純合突變導(dǎo)致的ARWH，提示PA-PLA1α/LPA/LPAR6(P2RY5)信號通路與羊毛狀發(fā)的發(fā)病機(jī)制有關(guān)聯(lián)。對于先天頭發(fā)稀疏卷曲的患兒，可盡早行基因檢測，以明確診斷。