誘導(dǎo)多能干細(xì)胞具有近乎無(wú)限自我更新和分化能力，且不會(huì)涉及胚胎倫理問題。自2006年重編程技術(shù)出現(xiàn)以來(lái)，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞就掀起一股研究和產(chǎn)業(yè)熱潮，最近在臨床上更是好消息不斷，日益成為細(xì)胞治療領(lǐng)域的重要?jiǎng)?chuàng)新方向。

以誘導(dǎo)多能干細(xì)胞為關(guān)鍵詞，在CB Insights查詢，近5年來(lái)，該領(lǐng)域共發(fā)生47起融資事件，申請(qǐng)122件專利，出現(xiàn)4192條相關(guān)新聞。

不久前，國(guó)內(nèi)較早成立的一家誘導(dǎo)多能干細(xì)胞創(chuàng)業(yè)公司霍德生物完成了由高瓴創(chuàng)投領(lǐng)投的數(shù)億元B輪融資，此前該公司已相繼完成4輪融資。這是一家成立近5年的公司，擁有多項(xiàng)專利技術(shù)，正在開發(fā)創(chuàng)新性的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞治療產(chǎn)品。

霍德生物創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官范靖博士

“我們?cè)谡T導(dǎo)多能干細(xì)胞治療產(chǎn)品的CMC開發(fā)和臨床前研究上有非常好的積累。目前霍德生物正在進(jìn)入快速發(fā)展期，很高興看到許多優(yōu)秀的產(chǎn)業(yè)人才加入霍德，一起加速為患者開發(fā)更多具有重大價(jià)值的臨床產(chǎn)品?！被舻律飫?chuàng)始人兼首席執(zhí)行官范靖說(shuō)。

范靖曾在約翰霍普金斯大學(xué)從事神經(jīng)科學(xué)博士后研究，她本人擁有17年神經(jīng)疾病模型和神經(jīng)疾病機(jī)制的研究經(jīng)驗(yàn)以及近10年的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞和定向分化研究及產(chǎn)業(yè)經(jīng)驗(yàn)。2016年，范靖與Dawson lab研究伙伴在科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)雜志上發(fā)表了創(chuàng)新的多能干細(xì)胞神經(jīng)分化方法及疾病模型研究。在已公開的研究成果基礎(chǔ)上，范靖回國(guó)落地公司并進(jìn)行進(jìn)一步的產(chǎn)業(yè)研發(fā)。

談及公司的核心競(jìng)爭(zhēng)力，范靖告訴生輝，霍德生物的優(yōu)勢(shì)在于擁有誘導(dǎo)多能干細(xì)胞及定向分化非常好的底層技術(shù)和多項(xiàng)可自由實(shí)施的核心專利，已實(shí)現(xiàn)了從GMP細(xì)胞庫(kù)構(gòu)建、細(xì)胞規(guī)?；a(chǎn)工藝、質(zhì)量體系、非臨床研究、合規(guī)性等多項(xiàng)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞產(chǎn)品開發(fā)的平臺(tái)化實(shí)力的閉環(huán)。

獨(dú)創(chuàng)mRNA+小分子重編程技術(shù)，已開啟全球化專利布局

范靖在其博士及博士后期間的研究是圍繞中風(fēng)及神經(jīng)退行性疾病，包括基于多能干細(xì)胞的神經(jīng)定向分化工作。

“2016年前后，在JHU Ted Dawson實(shí)驗(yàn)室所進(jìn)行的中風(fēng)動(dòng)物移植實(shí)驗(yàn)中，我們就觀察到通過(guò)我們特有的RONA方法從多能干細(xì)胞分化得到的神經(jīng)元可以整合到小鼠腦部神經(jīng)環(huán)路中，并幫助小鼠的癥狀得以改善。通過(guò)體內(nèi)外細(xì)胞組成、功能與成人皮層數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)比，我們制備的前腦神經(jīng)細(xì)胞是最接近體內(nèi)真實(shí)前腦組織的細(xì)胞群體，真正有可能實(shí)現(xiàn)細(xì)胞替代治療。”范靖說(shuō)。

彼時(shí)，國(guó)際上很多基于誘導(dǎo)多能干細(xì)胞進(jìn)行藥物篩選以及治療性藥物開發(fā)的公司也開始紛紛成立。“當(dāng)時(shí)，我認(rèn)為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞重編程和神經(jīng)定向分化技術(shù)已比較成熟，我覺得如果能建立產(chǎn)業(yè)化誘導(dǎo)多能干細(xì)胞平臺(tái)并開發(fā)臨床產(chǎn)品，對(duì)社會(huì)的意義和對(duì)患者的價(jià)值會(huì)非常大，于是萌生了創(chuàng)業(yè)轉(zhuǎn)化的想法?！?/p>

2017年初，范靖正式回國(guó)創(chuàng)業(yè)，首要方向選擇了神經(jīng)系統(tǒng)疾病。成立之初，主要用天使輪資金搭建了GMP細(xì)胞研發(fā)平臺(tái)和進(jìn)行了產(chǎn)業(yè)化研發(fā)，一些公司重要的發(fā)明專利都是在早期建立的，目前已經(jīng)獲得中國(guó)授權(quán)和PCT進(jìn)入海外國(guó)家及地區(qū)。該公司早期業(yè)務(wù)包括基于誘導(dǎo)多能干細(xì)胞疾病模型和類腦器官的產(chǎn)品和CRO服務(wù)等，在獲得A輪資金后正式開始進(jìn)行細(xì)胞藥物的CMC研發(fā)。

技術(shù)平臺(tái)

隨著公司的快速發(fā)展，目前公司的主要業(yè)務(wù)重點(diǎn)聚焦于自主開發(fā)多種細(xì)胞治療產(chǎn)品的管線上，但也通過(guò)專利授權(quán)和合作開發(fā)加速一些管線的開發(fā)。范靖指出，獲得B輪融資后，在既有的神經(jīng)疾病治療方向上進(jìn)行平臺(tái)化的拓展，引進(jìn)了不同領(lǐng)域的產(chǎn)業(yè)人才，也是希望充分利用現(xiàn)有誘導(dǎo)多能干細(xì)胞技術(shù)平臺(tái)、專利和團(tuán)隊(duì)，為更多難治性疾病提供安全、有效和可負(fù)擔(dān)的治療。

根據(jù)專利查詢，該公司的成體細(xì)胞重編程方法為mRNA+小分子組合的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞重編程方法。范靖指出，這種重編程方法不會(huì)整合基因組，而且mRNA降解速率更快，不用擔(dān)心殘留，能夠顯著提高人體細(xì)胞重編程的安全性。

建立誘導(dǎo)多能干細(xì)胞庫(kù)后，技術(shù)團(tuán)隊(duì)利用專有的定向分化技術(shù)誘導(dǎo)工作庫(kù)細(xì)胞分化成為目標(biāo)神經(jīng)細(xì)胞類型。據(jù)范靖介紹，霍德生物現(xiàn)在采用的是2.0版RONA神經(jīng)分化方法，由2016年公開發(fā)表的1.0方法基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái)，即通過(guò)促進(jìn)神經(jīng)分化和成熟的小分子篩選而得到的專利方法。

據(jù)悉，這種分化方法可以把神經(jīng)細(xì)胞的分化和成熟時(shí)間縮短到大約7天～14天，而此前的分化方式需要在神經(jīng)祖細(xì)胞 (NPC) 分化大約30天才能出現(xiàn)相對(duì)成熟的電生理現(xiàn)象。

“我們擁有從誘導(dǎo)多能干細(xì)胞定向分化為多種神經(jīng)細(xì)胞的領(lǐng)先的平臺(tái)性技術(shù)，在細(xì)胞純度、功能性、成熟度、長(zhǎng)期存活率等方面具有明顯的優(yōu)勢(shì)?！狈毒缚偨Y(jié)道。

基于分化技術(shù)中的特殊物理純化步驟，該公司目前在研的其他非神經(jīng)類產(chǎn)品，也能達(dá)到更高純度和分化完全度。

移植細(xì)胞可長(zhǎng)期存活并形成新的神經(jīng)連接，“全球新”腦卒中管線預(yù)計(jì)今年申報(bào)中美IND

官網(wǎng)顯示，霍德生物針對(duì)腦卒中、顱腦損傷、漸凍癥、帕金森病等神經(jīng)疾病已搭建了8條在研的通用型細(xì)胞療法管線，其中腦卒中管線進(jìn)展最快。

腦卒中，即腦中風(fēng)，是一種由于腦部血管突然發(fā)生破裂或因血管堵塞造成大腦缺血、缺氧的急性腦血管疾病，可分為出血性和缺血性兩大類。此類疾病具有發(fā)病率高、死亡率高和致殘率高的特點(diǎn)。根據(jù)Lancet Neurol的數(shù)據(jù)，2019年，全球新發(fā)腦卒中1220萬(wàn)例，有1億腦卒中患者，其中655萬(wàn)人因腦卒中死亡，腦卒中成為了全球第二大死因。

急性缺血性卒中所有卒中的60%～80%，對(duì)于急性缺血性卒中而言，藥物溶栓治療是目前公認(rèn)最有效的救治方法，常用的溶栓藥物包括阿替普酶、普佑克等。但有嚴(yán)格的時(shí)間窗要求（3小時(shí)～6小時(shí)），通常靜脈溶栓限定在4.5小時(shí)內(nèi)，動(dòng)脈溶栓可以適當(dāng)延長(zhǎng)；發(fā)病15天以內(nèi)，可以服用一些神經(jīng)保護(hù)類藥物，比如依達(dá)拉奉、恩必普，這些藥物可以減緩損傷和部分恢復(fù)功能；發(fā)病6個(gè)月內(nèi)，通常采用運(yùn)動(dòng)復(fù)健的方式促進(jìn)大腦的自我恢復(fù)。

“6個(gè)月之后，也就是偏癱穩(wěn)定期，在這一時(shí)期，不管是藥物還是運(yùn)動(dòng)復(fù)健幾乎沒可能明顯改善臨床癥狀。而這正是細(xì)胞替代療法發(fā)揮作用的時(shí)期?！狈毒刚f(shuō)。

范靖告訴生輝，霍德生物第一個(gè)hNPC01腦卒中管線將在今年進(jìn)行中美IND申報(bào)，預(yù)計(jì)2023年進(jìn)入臨床，可能在全球同類產(chǎn)品中進(jìn)展最快。

目前，霍德生物已經(jīng)完成hNPC01的藥學(xué)研究，臨床前24只猴子的藥效實(shí)驗(yàn)，以及主要的安評(píng)實(shí)驗(yàn)。臨床前數(shù)據(jù)顯示，即使只使用一個(gè)月的免疫抑制劑，在移植重度偏癱猴子模型六個(gè)月后，hNPC01細(xì)胞在顱內(nèi)仍能很好存活，并轉(zhuǎn)化成大腦神經(jīng)元；行為學(xué)結(jié)果顯示，給藥組猴子的多項(xiàng)指標(biāo)均較對(duì)照組猴子有更好的改善，且有明顯的劑量效應(yīng)。目前所移植的免疫缺陷鼠也沒有成瘤性和安全性問題。

按現(xiàn)有工藝，該公司首個(gè)產(chǎn)品的一批次小試產(chǎn)量按腦卒中的臨床劑量計(jì)算在300人份左右；以帕金森治療來(lái)說(shuō)，則是2000人～3000人份左右。范靖告訴生輝，正在進(jìn)行的全封閉自動(dòng)化工藝開發(fā)將進(jìn)一步提高產(chǎn)量和穩(wěn)定性，在保證質(zhì)量控制的基礎(chǔ)上確定商業(yè)生產(chǎn)規(guī)模。

此外，該公司正在開發(fā)的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的眼科細(xì)胞產(chǎn)品和其他產(chǎn)品也在快速推進(jìn)，并且由于公司的專利和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞株可以境外授權(quán)和使用，這些產(chǎn)品的商業(yè)前景并不僅限于國(guó)內(nèi)。

“誘導(dǎo)多能干細(xì)胞行業(yè)正處于蓬勃發(fā)展期”

2006年，日本京都大學(xué)山中伸彌團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞》上率先報(bào)道了誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的研究。五年后，這項(xiàng)技術(shù)獲得了2012年的諾貝爾生理學(xué)醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，同時(shí)也在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域掀起了一場(chǎng)革命，對(duì)發(fā)育生物學(xué)發(fā)展產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響。

“誘導(dǎo)多能干細(xì)胞是非常適合體外制備人的細(xì)胞和組織的種子細(xì)胞，它可以被多輪基因編輯并通過(guò)單細(xì)胞克隆挑選獲得工程化的穩(wěn)定細(xì)胞系，穩(wěn)定傳代和批量制備均一、一致的功能細(xì)胞產(chǎn)品并進(jìn)行凍存和完善的質(zhì)控。這些優(yōu)勢(shì)將有可能解決目前細(xì)胞治療產(chǎn)品的痛點(diǎn)。毋庸置疑，這是一個(gè)欣欣向榮的領(lǐng)域，發(fā)展?jié)摿薮??！狈毒笇?duì)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞領(lǐng)域的發(fā)展信心滿滿。

據(jù)悉，截止目前，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞能分化的人體細(xì)胞已經(jīng)達(dá)到了20種～30種，包括神經(jīng)細(xì)胞、心肌細(xì)胞、免疫細(xì)胞、胰島β細(xì)胞、皮膚細(xì)胞、精子、卵子等，且很多已經(jīng)達(dá)到產(chǎn)業(yè)化水平。

“這種分化的細(xì)胞在臨床細(xì)胞和組織移植替代上將發(fā)揮重要的作用。不過(guò)，需要認(rèn)識(shí)到誘導(dǎo)多能干細(xì)胞技術(shù)出現(xiàn)的時(shí)間還是比較晚，以及定向分化技術(shù)的逐步成熟和新型技術(shù)的產(chǎn)業(yè)化需要比較長(zhǎng)的時(shí)間。目前，該行業(yè)只能說(shuō)上下游剛剛發(fā)展起來(lái)，在做好扎實(shí)的CMC和臨床前評(píng)價(jià)基礎(chǔ)上，還需按照監(jiān)管的指導(dǎo)原則，在臨床探索中繼續(xù)不斷的理解和完善這些產(chǎn)品?！狈毒钢赋?。

目前，最早一批誘導(dǎo)多能干細(xì)胞公司主要集中在美日國(guó)家，F(xiàn)ate、BlueRock、Vertex等已陸續(xù)將誘導(dǎo)多能干細(xì)胞衍生的細(xì)胞療法推進(jìn)臨床階段，已有的臨床數(shù)據(jù)初步證明了誘導(dǎo)多能干細(xì)胞衍生細(xì)胞產(chǎn)品的安全性和有效性。2021年8月，F(xiàn)ate Therapeutics完成了首個(gè)iPSCCAR-T細(xì)胞療法的首例患者給藥。此前，該公司還拿到了FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)由誘導(dǎo)多能干細(xì)胞通用型CAR-T細(xì)胞療法的IND。