余 露，胡漢金

（安徽醫(yī)科大學(xué)附屬安慶醫(yī)院影像科，安徽 安慶 246003）

乳腺癌（breast cancer）是全世界最常見(jiàn)的癌癥之一，在女性惡性腫瘤中發(fā)病率高居首位，病死率位居第2，嚴(yán)重威脅女性健康[1]。乳腺癌具有高度異質(zhì)性，因基因表型的多樣性，使其臨床生物學(xué)行為有較大差異。目前主要通過(guò)手術(shù)或穿刺活檢獲取部分腫瘤組織，用免疫組化方法來(lái)判定分子亞型，但由于腫瘤生長(zhǎng)過(guò)程中存在時(shí)間和空間的異質(zhì)性，該部分組織并不能完全代表腫瘤的生物學(xué)行為。且該類方法有創(chuàng)，易引起其他并發(fā)癥，如手術(shù)后可能會(huì)引起感染、血腫、縫合膿腫等[2]。MRI 具有無(wú)創(chuàng)、多方位、多角度及多功能成像的優(yōu)點(diǎn)，目前利用乳腺癌MRI 影像特征預(yù)測(cè)腫瘤的分子亞型及遠(yuǎn)期預(yù)后已成為國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)[3-5]。本研究旨在探討MRI 影像學(xué)特征與乳腺癌不同分子分型的相關(guān)性，期望通過(guò)MRI 影像特征間接區(qū)分分子亞型，為乳腺癌的早期診斷、個(gè)性化治療以及預(yù)后評(píng)估提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019 年1 月-2021 年4月就診于安徽醫(yī)科大學(xué)附屬安慶醫(yī)院160 例乳腺癌患者的臨床資料，均為女性、單側(cè)乳腺單發(fā)病灶，年齡30～74 歲，平均年齡（51.58±8.35）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)手術(shù)證實(shí)為乳腺癌，且具有完整的免疫組化結(jié)果；②在手術(shù)前行乳腺M(fèi)RI 檢查，所有掃描參數(shù)一致；③MRI 檢查前未行穿刺活檢等有創(chuàng)檢查及任何治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①M(fèi)RI 圖像質(zhì)量差，如偽影較大，不能進(jìn)行圖像分析；②哺乳期或月經(jīng)期患者。

1.2 MRI 圖像采集 采用西門子MAGNETOM SKYRO 3.0T 超導(dǎo)磁共振掃描系統(tǒng)和乳腺專用四通道相控陣線圈?；颊呷「┡P位，雙乳自然懸垂定位于專用線圈內(nèi)。常規(guī)MRI 掃描序列包括：SE 序列T1WI，F(xiàn)SE 序列T2WI，脂肪抑制T2WI及DWI-EPI 序列。DCE-T1WI 采用乳腺容積成像動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描（volume imaging for breast assessment，VIBRANT）技術(shù)，對(duì)比劑采用Gd-DTPA，注射劑量0.2 mmol/kg，速度為2.5 ml/s，對(duì)比劑注入后用生理鹽水溶液20 ml 以2 ml/s 速度沖洗導(dǎo)管。注射造影劑前掃描一次獲得蒙片，開(kāi)始注射30 s 后重復(fù)掃描5 期，單期掃描時(shí)間為1 min。

1.3 圖像分析 將圖像傳送到后處理工作站（德國(guó)Siemens 3.0 T MRI Verio），由2 名高年資醫(yī)師進(jìn)行閱片，并根據(jù)BI-RADS MRI（2013 版）標(biāo)準(zhǔn)分析病灶成像特征，意見(jiàn)不一時(shí)商討后達(dá)成一致。①乳腺背景實(shí)質(zhì)強(qiáng)化程度（background parenchymal enhancement，BPE）：極少、輕度、中度、顯著；②形態(tài)學(xué)特征：病灶大小、類型（非腫塊或腫塊樣）、腫塊樣病灶的形態(tài)、邊緣和內(nèi)部強(qiáng)化方式；③瘤周水腫和血管異常：當(dāng)患病側(cè)乳內(nèi)血管長(zhǎng)度≥3 cm 或最大徑≥2 mm 時(shí)，作為有意義的異常血管[6]；④繪制時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)度曲線（time-signal intensity curve，TIC）計(jì)算早期強(qiáng)化率（early enhancement rate，EER），TIC 分為漸進(jìn)型、平臺(tái)型、廓清型；EER=（SIpost-SIpre）/SIpre×100%，其中SIpost 為增強(qiáng)后第1 期的病灶信號(hào)強(qiáng)度，SIpre 為增強(qiáng)前的信號(hào)強(qiáng)度；⑤表觀擴(kuò)散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）值測(cè)量：于ADC 圖（b=800 s/mm2）上勾畫形狀、大?。?5～35 mm2）均勻一致的感興趣區(qū)（region of interest，ROI），避免囊變壞死區(qū)及血管等結(jié)構(gòu)，重復(fù)測(cè)量3 次取平均值。

1.4 病理檢查 對(duì)所有患者的組織標(biāo)本進(jìn)行免疫組織SP 法檢測(cè)并記錄雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）和增殖標(biāo)記物Ki-67的表達(dá)情況。判斷標(biāo)準(zhǔn)：①ER/PR 陽(yáng)性定義為陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞核≥1%，＜1%為ER/PR 陰性；②HER-2 陽(yáng)性定義為HER-2 表達(dá)評(píng)分（+++），（-）和（+）為HER-2 陰性，（++）為不確定病例，需要進(jìn)一步行熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）基因檢測(cè)來(lái)判斷HER-2 是否存在擴(kuò)增，若基因擴(kuò)增記為陽(yáng)性，不擴(kuò)增則為陰性；③Ki-67 采用20%作為判斷高低的界值。參照2017 年St.Gallen 乳腺癌國(guó)際會(huì)議專家共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)[7]，將乳腺癌分為L(zhǎng)uminal A 型、Luminal B 型、HER-2 過(guò)表達(dá)型及三陰性型。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以（n，%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法；相關(guān)性分析采用交叉列聯(lián)表，并依據(jù)Cramer's V 系數(shù)的值進(jìn)行判斷，當(dāng)Cramer's V值＜0.25 時(shí)為不相關(guān)，0.25～0.5 為低度相關(guān)，0.5～0.8為中度相關(guān)，＞0.8 時(shí)為高度相關(guān)。計(jì)量資料以（）表示，比較采用單因素方差（ANOVA）分析；采用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic，ROC）進(jìn)一步分析其診斷乳腺癌分子分型的價(jià)值。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本情況 160 例患者中119 例為乳腺浸潤(rùn)性癌（非特殊類型），23 例為乳腺浸潤(rùn)性癌（特殊類型）伴導(dǎo)管原位癌，8 例導(dǎo)管原位癌、6 例浸潤(rùn)性小葉癌、其他病理類型4 例（黏液癌1 例、浸潤(rùn)性乳頭狀癌2例、鱗狀細(xì)胞癌1 例）。Luminal A 型44 例（27.50%）、Luminal B 型66 例（41.25%）、HER-2 過(guò)表達(dá)型26 例（16.25%）、三陰性型24 例（15.00%）。

2.2 乳腺癌分子分型與臨床病理特征的關(guān)系 不同分子分型乳腺癌患者年齡、絕經(jīng)狀態(tài)及病理類型分布比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；不同分子分型乳腺癌患者淋巴結(jié)情況比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中Luminal B 型較Luminal A 型淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高，見(jiàn)表1。

表1 不同分子分型乳腺癌患者臨床病理資料比較[，n（%）]

表1 不同分子分型乳腺癌患者臨床病理資料比較[，n（%）]

2.3 乳腺癌分子分型與MRI 形態(tài)學(xué)特征的關(guān)系 不同分子分型乳腺癌患者病灶大小、病灶類型、腫塊樣病灶的形態(tài)、邊緣及內(nèi)部強(qiáng)化方式、瘤周水腫及瘤周血管異常比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中Luminal A 型病灶大小多≤2 cm，其所占比例高于HER-2 過(guò)表達(dá)型、三陰性型；非腫塊樣強(qiáng)化更常見(jiàn)于HER-2 過(guò)表達(dá)型；三陰性型較Luminal A 型和Luminal B 型多表現(xiàn)為圓形腫塊，邊緣常清晰，以環(huán)形強(qiáng)化為主；三陰性型及HER-2 過(guò)表達(dá)型乳腺癌常伴隨瘤周水腫及異常血管（圖1、圖2），而Luminal A型較少出現(xiàn)以上征象，見(jiàn)表2。

表2 不同分子分型乳腺癌患者M(jìn)RI 影像特征比較[n（%）]

圖1 三陰性型乳腺癌的MRI 影像學(xué)特征

圖2 HER-2 過(guò)表達(dá)型乳腺癌的MRI 影像學(xué)特征

2.4 乳腺癌分子分型與ADC 值、EER 值的關(guān)系 經(jīng)單因素方差分析發(fā)現(xiàn)，不同分子分型乳腺癌ADC 值及EER 值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中HER-2 過(guò)表達(dá)型的ADC 值及EER 值高于Luminal A 型、Luminal B 型及三陰性型，見(jiàn)表3。通過(guò)繪制ROC 曲線，ADC及EER 兩者聯(lián)合診斷HER-2 過(guò)表達(dá)型乳腺癌的效能較單一ADC 值、EER 值的效能高，其ROC 曲線下面積最大（AUC=0.835），其特異性及準(zhǔn)確率均高于兩者單獨(dú)診斷，見(jiàn)表4、圖3。

圖3 ADC、EER及兩者聯(lián)合鑒別HER-2過(guò)表達(dá)型乳腺癌的ROC 曲線

表3 不同分子分型乳腺癌的MRI 參數(shù)比較（）

表3 不同分子分型乳腺癌的MRI 參數(shù)比較（）

注：與Luminal A 型比較，*P＜0.05；與Luminal B 型比較，△P＜0.05；與三陰性型比較，▲P＜0.05

表4 ADC、EER及兩者聯(lián)合對(duì)HER-2 過(guò)表達(dá)型乳腺癌的診斷價(jià)值

表2（續(xù)）

3 討論

乳腺癌的每種分子亞型在基因表達(dá)模式、臨床特征、治療反應(yīng)和預(yù)后方面存在較大差異。Luminal A型乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低、預(yù)后最好，對(duì)內(nèi)分泌治療反應(yīng)良好；而Luminal B 型增殖性更強(qiáng)，組織學(xué)分級(jí)更高，且與早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高和無(wú)病生存率更低相關(guān)，對(duì)內(nèi)分泌治療有效，但對(duì)化療敏感性易變；HER-2過(guò)表達(dá)型有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移傾向，惡性程度高，對(duì)分子靶向治療反應(yīng)良好；三陰性型乳腺癌與BRCA 1 功能障礙相關(guān)，預(yù)后通常較差，對(duì)化療敏感[8]。

腫瘤大小及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響預(yù)后評(píng)估及全身治療的重要因素。本研究中乳腺癌患者總的淋巴轉(zhuǎn)移率約為44.37%，Luminal B 型和HER-2 過(guò)表達(dá)型淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高，與國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道一致[5]，這可能與其侵襲性較高有關(guān)。乳腺癌TNM 分期中區(qū)分T1、T2期的指標(biāo)主要是腫塊最大徑是否超過(guò)2 cm，本研究≤2 cm的病變中Luminal A 型所占比例最高，可能與其高生存率和低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

MRI 影像表現(xiàn)可能提示乳腺癌不同的分子亞型，例如與其他亞型相比，HER-2 過(guò)表達(dá)型易表現(xiàn)為非腫塊樣強(qiáng)化。有文獻(xiàn)報(bào)道[9]，HER-2 陽(yáng)性乳腺癌早期易伴隨導(dǎo)管內(nèi)原位癌（ductal carcinoma in situ，DCIS），呈典型的小葉生長(zhǎng)模式，而DCIS 具有彌散性生長(zhǎng)特點(diǎn)，MRI 常呈非腫塊樣強(qiáng)化。此外，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[10，11]，三陰性型乳腺癌比其它亞型更多表現(xiàn)出圓形、清晰的腫塊邊界和邊緣強(qiáng)化等良性形態(tài)學(xué)特征，其它亞型以不均勻強(qiáng)化為主。本研究也發(fā)現(xiàn)三陰性型較較Luminal A 型和Luminal B 型多表現(xiàn)為圓形腫塊，邊緣常清晰，以環(huán)形強(qiáng)化為主，可能與三陰性乳腺癌惡性度高、中心易壞死，而病灶邊緣微血管密度高易纖維增生有關(guān)[12]。Luminal A 型、Luminal B 型腫塊邊緣多不清晰或呈毛刺樣改變，可能與ER 表達(dá)陽(yáng)性有關(guān)。有文獻(xiàn)指出[13]，ER 陽(yáng)性表達(dá)與乳腺癌毛刺狀邊緣呈正相關(guān)。本研究中TIC 曲線與分子亞型間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與大部分研究結(jié)果一致[4，10]。此外，在不同分子分型乳腺癌中BPE 并無(wú)明顯差異，可能與未根據(jù)患者年齡、月經(jīng)周期分組有關(guān)。

既往研究發(fā)現(xiàn)[14]，乳腺局灶性水腫與腫瘤惡性程度相關(guān)聯(lián)，其產(chǎn)生機(jī)制與新生的腫瘤血管通透性增加及腫瘤周圍細(xì)胞因子釋放有關(guān)。本研究中HER-2 過(guò)表達(dá)型和三陰性型較Luminal A 型容易出現(xiàn)瘤周水腫及血管異常。洪又佳等[15]通過(guò)對(duì)187 例乳腺癌患者M(jìn)RI 特征進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，HER-2 過(guò)表達(dá)型和三陰性型血管增多所占的比例是Luminal A 型的3.5 倍及4.3 倍，符合其侵襲性強(qiáng)、惡性程度高、預(yù)后差的臨床特征。

理論上，乳腺癌侵襲性或惡性程度越高，腫瘤細(xì)胞增殖旺盛、細(xì)胞外間隙小、水分子擴(kuò)散受限、ADC值減低。但本研究中具有侵襲性特征的HER-2 過(guò)表達(dá)型乳腺癌的ADC 值及EER 值均高于其它亞型，且經(jīng)組間多重比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而預(yù)后較好的Luminal A 型乳腺癌的ADC 值及EER 值相對(duì)較低，與多項(xiàng)研究結(jié)果相似[16-18]，其原因可能是HER-2 可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子使血管生成增加，導(dǎo)致總的細(xì)胞外液量及癌灶內(nèi)微循環(huán)灌注增加，其增加程度超過(guò)腫瘤實(shí)質(zhì)細(xì)胞增加的程度，因此ADC 值相對(duì)增高；此外，新生血管通透性增加使對(duì)比劑流入速率增快，交換增加，故EER 高[17-20]。另有研究發(fā)現(xiàn)[21]，ER 陽(yáng)性表達(dá)能夠降低血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的水平，阻滯腫瘤血管生成，降低微血管灌注，分子擴(kuò)散相對(duì)受限，ADC 值降低。通過(guò)ROC 曲線分析發(fā)現(xiàn)，ADC 值聯(lián)合EER 值在預(yù)測(cè)HER-2 過(guò)表達(dá)型乳腺癌的AUC、特異性及準(zhǔn)確率上均高于兩者，提示兩者聯(lián)合診斷對(duì)HER-2 過(guò)表達(dá)型有一定評(píng)估價(jià)值。本研究存在一定的局限性，因非腫塊樣強(qiáng)化總病例數(shù)較少且組間分布不均衡，分析ADC及EER 時(shí)將非腫塊樣及腫塊樣統(tǒng)一研究，可能會(huì)造成一定的偏倚，今后將擴(kuò)大非腫塊樣樣本量，進(jìn)一步深入研究。

綜上所述，不同分子亞型乳腺癌MRI 影像表現(xiàn)具有一定特征性，根據(jù)MRI 影像特征及ADC 值、EER 值有助于鑒別乳腺癌分子亞型。