鄧永寧 張萌 王瑾 曹紅梅 屈秋民

路易體癡呆(dementia with Lewy bodies，DLB)是繼阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)之后第二位引起癡呆的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，以波動性認知障礙、帕金森癥、快速眼動期睡眠行為紊亂(rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD)及視幻覺等為核心臨床特征[1]。DLB診斷須首先須符合癡呆診斷標準，在此基礎上依據(jù)DLB臨床特征和生物標志物等判斷癡呆是否由DLB所致[2]。

DLB病因和發(fā)病機制目前尚不清楚，其特征病理改變是大腦皮層廣泛路易小體(Lewy body，LB)形成，其主要成分是α-synuclein聚集。研究證明，在DLB癡呆發(fā)生前十余年，大腦皮層即已有路易小體形成，隨病程進展，患者逐漸從無癥狀性腦病理改變發(fā)展到輕度認知功能減退(mild cognitive impairment，MCI)，最后進展為癡呆(圖1)[1]。因此，DLB是一個連續(xù)的病理過程，可分為無癥狀期、癡呆前期和癡呆期[1]。關于癡呆期DLB的臨床特征及診斷標準已有較多描述，但是對于DLB癡呆前期關注不足，本文結合國內外文獻，對DLB癡呆前期的概念、臨床特征及研究性診斷標準進行綜述。

注：DLB：路易體癡呆 圖 1 DLB的臨床病理過程模式圖[1]

1 DLB癡呆前期

DLB癡呆前期是指DLB患者在達到癡呆診斷標準前出現(xiàn)的一些DLB相關的臨床表現(xiàn)，包括MCI以及非認知功能損害的一系列癥狀(如帕金森癥、RBD、精神行為異常、譫妄等)[3]。這些表現(xiàn)與LB病理改變密切相關，有些可先于癡呆15年出現(xiàn)[4]。而無癥狀期DLB，雖更早于DLB癡呆前期，但此時患者沒有任何DLB相關的臨床表現(xiàn)，只能依靠生物標志物或病理檢查做出診斷，很難識別。因此，早期識別DLB癡呆前期有利于在病理負荷較小時進行早期干預，幫助患者提前規(guī)劃，進行一些鍛煉和行為訓練等非藥物干預，同時也可為早期藥物干預研究提供條件。

2 DLB癡呆前期臨床特征

DLB癡呆前期可表現(xiàn)為MCI、譫妄、神經(jīng)精神癥狀、RBD、帕金森癥及自主神經(jīng)功能障礙等[5]。

2.1 輕度認知功能減退DLB(MCI-LB)DLB癡呆前期常表現(xiàn)為MCI，并可具有波動性[6]。MCI是指患者認知功能較前輕度下降，但是尚未引起日常生活能力下降，可以保持原來的社交、工作及學習生活[7]。MCI-LB指由于LB病理改變引起的MCI。與AD-MCI不同，MCI-LB主要表現(xiàn)為復雜注意障礙、信息處理速度減慢、執(zhí)行功能減退和視覺辨別、視覺綜合和圖形繪制等視覺和空間識別受損，語言流利性減退，而記憶力和命名能力相對保留[8-11]。DLB所致認知障礙常存在明顯波動，每次持續(xù)時間不等，多為數(shù)十分鐘至數(shù)小時[12]，早期MCI-LB波動性認知障礙的程度較輕且頻率較低，隨著病情進展認知障礙波動更加明顯。

2.2 譫妄譫妄是一種以注意力障礙缺陷為核心癥狀的急性臨床綜合征，常有認知損害、覺醒水平下降和警覺性降低，患者對周圍環(huán)境認識及反應能力下降，可表現(xiàn)為緊張，恐懼和興奮不安，甚至沖動攻擊行為[13]。譫妄可能由多種因素引起，包括手術、感染/敗血癥、發(fā)熱或其他全身性疾病，或繼發(fā)于使用或突然停用酒精或精神活性藥物[13]。部分DLB癡呆前期患者可首先表現(xiàn)為譫妄[3，14]。DLB所致譫妄常無明顯誘因，突出表現(xiàn)為注意力缺陷、注意力不集中或者注意分散，可伴有意識水平下降。DLB癡呆前期患者中，43%患者可出現(xiàn)譫妄或明顯意識水平波動[15]。與AD相比，DLB患者早期出現(xiàn)譫妄比例更高(25%比7%，P=0.001)，其中1/4 DLB患者可反復出現(xiàn)譫妄[16]；診斷DLB前1年譫妄發(fā)生率顯著增加〔17.63/100(人·年)比3.2/100(人·年)，P<0.001〕[14]；在已診斷DLB的患者中，發(fā)生過譫妄的患者比其他類型癡呆更多見，住院比例高于其他類型癡呆，且持續(xù)時間較長[14]。

2.3 精神行為異常DLB癡呆前期亦可以精神行為異常為首發(fā)癥狀，早期發(fā)生視幻覺是DLB特征性臨床表現(xiàn)之一[17]。與AD相比，DLB精神行為癥狀更常見，發(fā)生更早，常于癡呆出現(xiàn)前數(shù)年開始，包括焦慮、抑郁、幻覺、妄想、錯覺等[17]。DLB癡呆前期的視幻覺常表現(xiàn)為形象生動、反復發(fā)作的視幻覺，看到不存在的人或動物等，夜間多發(fā)[16，18]。視幻覺早期表現(xiàn)常較輕微而不具體，隨著病情進展，可反復發(fā)生、形象鮮明而生動[19-20]。少數(shù)患者，還可表現(xiàn)為其他形式的幻覺，如聽幻覺、嗅幻覺[19]。

2.4 帕金森癥帕金森癥是DLB的重要表現(xiàn)，可出現(xiàn)在85%的DLB患者中[2]，常發(fā)生于認知障礙前，以運動遲緩、肌強直及震顫為主要表現(xiàn)，部分患者癡呆前也可不出現(xiàn)[3，6]。帕金森病(Parkinson disease，PD)所致帕金森癥需具備運動遲緩伴靜止性震顫、肌強直或兩者兼有，而DLB所致帕金森癥并不一定包含所有主征，這些主要特征只要出現(xiàn)一個，即可記錄用作診斷依據(jù)評定，同時DLB患者中典型的靜止性震顫較少[2，21]，且對左旋多巴類藥物反應不良[22]，其診斷可參照帕金森癥診斷標準[23]。

2.5 RBDRBD是DLB癡呆前期的重要臨床表現(xiàn)[4，24]，伴認知功能減退的RBD對診斷DLB癡呆前期更有價值。RBD是指快速眼動睡眠中異常的行為，伴有多導睡眠圖(PSG)中快速眼動期睡眠中肌肉失遲緩[25]，可表現(xiàn)為睡眠中說夢話，大喊大叫，肢體活動或拳打腳踢，甚至起床活動[25]，其發(fā)作頻率不定，可每晚發(fā)作或間隔發(fā)作。RBD是DLB重要的臨床特征[2，26-28]，也是其他α-synuclein相關疾病(如PD、MSA)重要臨床表現(xiàn)，甚至可在癡呆或帕金森癥前數(shù)年或數(shù)十年出現(xiàn)[29]。PSG監(jiān)測確定的RBD是DLB特征性生物標志物，對于DLB診斷具有較大價值[30]。此外，DLB癡呆前期患者亦可出現(xiàn)其他類型睡眠障礙，如伴有白日嗜睡、易打盹、白天睡眠時間可能超過2 h[26]。

DLB癡呆前期相關RBD診斷尚無確定診斷標準。確診RBD需存在明確的睡眠中行為異常，被伴侶或家人發(fā)現(xiàn)，并排除其他可能引起類似RBD的原因[27]，如非快速眼動期睡眠障礙(睡眠行走、睡眠交談或其他非快速眼動睡眠階段出現(xiàn)的行為)、阻塞性睡眠呼吸暫停、覺醒混淆或夜間癲癇發(fā)作等[5]。PSG監(jiān)測確診RBD對DLB癡呆前期更有診斷價值，沒有PSG的情況下，使用優(yōu)化的睡眠問卷可降低RBD假陽性的風險，其敏感性和特異性可達90%以上[31]。一項對RBD患者長達12年的隨訪研究表明，73.5%RBD患者發(fā)展為神經(jīng)退行性疾病，其中56.5%表現(xiàn)為帕金森癥，43.5%表現(xiàn)為癡呆[5，24]。其中認知變化在預測RBD轉化為原發(fā)性癡呆和帕金森癥中具有一定價值，存在認知減退的RBD患者更易轉化為MCI或DLB[32]。因此，對RBD患者進行認知篩查，可幫助判斷其更可能轉化為癡呆還是帕金森癥。RBD是α-synuclein相關疾病的早期表現(xiàn)，但尚難以預測RBD患者會先轉化為DLB，還是帕金森癥(PD或MSA)。由PSG確診RBD合并MCI可能提示潛在LB疾病。特發(fā)性RBD是LB疾病的早期特征表現(xiàn)，但亦存在PD和DLB患者無RBD表現(xiàn)，這表明RBD并不能體現(xiàn)帕金森癥的整個疾病譜[30]。因此，RBD在DLB癡呆前期預測中的價值仍需進一步確定。

2.6 自主神經(jīng)功能障礙、嗅覺喪失和其他非特異性DLB前驅癥狀目前尚無針對這些癥狀的研究診斷標準。DLB患者在首診時常主訴自主神經(jīng)功能障礙，25%～50%主訴便秘、直立性頭暈、尿失禁、勃起功能障礙、出汗增加或唾液增加[33-35]。對單純自主神經(jīng)障礙患者進行6年隨訪發(fā)現(xiàn)，34%轉化為明確的α-synuclein病，包括DLB(52%)、PD(24%)或MSA(24%)[36]。但因老年人自主神經(jīng)功能障礙尚有多種其他原因，自主神經(jīng)癥狀無論單獨出現(xiàn)還是聯(lián)合出現(xiàn)，預測DLB的準確性均較低[37]。嗅覺減退也經(jīng)常發(fā)生于DLB和PD前驅期[30]，也是PD的支持標準之一，但其特異性不高，也可見于其他非DLB疾病，因此出現(xiàn)這些癥狀時需結合其他臨床表現(xiàn)綜合判斷。

3 DLB癡呆前期三種常見類型的研究性診斷標準

大腦皮層LB廣泛形成是DLB病理診斷金標準，是DLB診斷的直接標志物，因標本不易獲取難以在臨床診斷中應用，因此目前DLB診斷主要依靠臨床特征和可獲取的間接生物標志物[2]。DLB癡呆前期研究性診斷標準及特殊臨床特征識別亦建立在臨床特征及生物標志物基礎上，關于表1-3中DLB生物標志物需參照2017年DLB診斷標準中的生物標志物[2]。DLB癡呆前期表現(xiàn)復雜多樣，MCI-LB、譫妄起病DLB及精神癥狀起病DLB是其三種常見類型[38]。本文針對MCI-LB進行研究性診斷標準探討，對譫妄或精神癥狀起病的兩種DLB類型進行臨床特征要點總結。

3.1 MCI-LB研究診斷標準

3.1.1MCI-LB研究診斷標準：2020年McKeith等參照DLB診斷標準[2]，提出了MCI-LB的研究性診斷標準(表1)[5]。診斷很可能MCI-LB，必須符合MCI診斷標準，有兩項以上DLB核心臨床特征(波動認知障礙、視幻覺、RBD、帕金森癥)，有或無提示性生物標志物均可。如果患者僅有一項核心臨床特征，則至少有一項以上提示性生物標志物(SPECT/PET顯示基底節(jié)區(qū)DAT減少、123I-MIBG心肌同位素攝取率降低或PSG證實REM睡眠期不伴肌肉遲緩)。診斷可能MCI-LB，必須符合MCI診斷標準，患者僅有一項DLB核心臨床特征，而無提示性生物標記物；或者患者無DLB核心臨床特征，但是有一項或以上提示性標記物。

表1 MCI-LB臨床研究性診斷標準[5]

由表1可見，MCI-LB的診斷策略是在臨床特征和生物學標志物基礎上診斷可能或很可能MCI-LB。臨床可能或很可能是指是否為LB疾病的可能性而不是MCI癥狀的可能性。結構化的診斷工具可幫助識別DLB的核心臨床癥狀，這些癥狀可能在認知損害前、同時或之后出現(xiàn)。MCI-LB階段波動性認知障礙程度和發(fā)生頻率比DLB階段輕。輕微而不具象的幻覺可出現(xiàn)在反復發(fā)生、鮮明而生動的視幻覺之前。可能MCI-LB標準使用可提高臨床可疑病例的診斷率，從而促進進一步臨床和生物學標記物的研究。一些可能MCI-LB癥狀組合可提供更好的預測指標，比如多認知域非遺忘性MCI與臨床確定RBD同時存在提示進展為DLB可能性大，而僅單個認知域受損的遺忘性MCI加認知障礙波動預測進展為DLB的可能性稍低，不同臨床特征和生物標志物的組合其應用還需要進一步研究[5]。

此外，DLB支持性臨床特征可由于繼發(fā)于其他原因而減少其診斷特異性，但仍可用作LB疾病的提示性證據(jù)，尤其是這些癥狀持續(xù)存在或同時出現(xiàn)(表2)。支持性臨床特征常存在于DLB中，可支持DLB診斷，但并不具備診斷特異性，應常規(guī)進行詢問。潛在生物標志物有助于DLB癡呆前期診斷評估，但尚無充足證據(jù)表明其對于早期診斷的敏感性和特異性。隨著新證據(jù)的出現(xiàn)，這些標志物有望成為DLB癡呆前期的特異性指標(表2)。如果存在腦血管病、其他腦部疾病或軀體疾病足以解釋全部癥狀和臨床體征，則不支持MCI-LB診斷。

表2 DLB支持性臨床特征及潛在生物標志物

3.1.2MCI-LB與PD-MCI鑒別：PD-MCI是由PD引起，常由PD患者、照料人或醫(yī)生發(fā)現(xiàn)[22]。PD-MCI與MCI-LB有很多相似之處，PD-MCI亦影響注意及執(zhí)行功能，存在視空間功能和記憶受損[32，46]；PD-MCI患者大多也表現(xiàn)為非遺忘性MCI，如為遺忘性MCI，PD-MCI常表現(xiàn)為多個認知域受損的遺忘性MCI[47]。如果患者同時存在MCI和帕金森癥，需鑒別是MCI-LB還是PD-MCI，可參照以下三點鑒別：(1)如果帕金森癥和MCI出現(xiàn)時間和順序明確，可參考“1年原則”區(qū)別MCI-LB和PD-MCI，如帕金森癥狀出現(xiàn)1年之內發(fā)生認知障礙更傾向MCI-LB[22]；(2)如不能確定帕金森癥和MCI出現(xiàn)的時間，則更傾向于診斷MCI-LB，但需要詳細回顧整體臨床癥狀演變過程；(3)MCI-LB認知障礙程度比PD-MCI更重[48]，但并不能以此鑒別個體患者。

3.2 譫妄起病DLB臨床特征部分DLB癡呆前期以譫妄起病，稱為譫妄起病DLB癡呆前期(delirium-onset DLB)[5]。譫妄本身可能由多種因素引起，包括手術、感染/敗血癥、發(fā)熱或其他全身性疾病，或繼發(fā)于使用或突然停用酒精或精神活性藥物。DLB患者比AD患者更易出現(xiàn)譫妄，譫妄可在癡呆前出現(xiàn)。當譫妄具有下列特征時，應高度懷疑譫妄起病DLB[49]：(1)無明顯誘因的譫妄，缺乏引起譫妄的常見誘因，如感染、電解質紊亂、藥物、飲酒、戒斷等。(2)譫妄持續(xù)時間長或者反復發(fā)作，尤其無明顯誘因且持續(xù)數(shù)日的譫妄。(3)譫妄消失后認知功能未恢復正?；蛑饾u下降，即使未到癡呆程度，也高度提示譫妄起病DLB癡呆前期。

波動性認知障礙、明顯警覺性和覺醒度變化是DLB的核心臨床特征[1]。許多病例報告顯示譫妄可作為DLB早期特征，包括沒有明顯認知損害的患者[49]。發(fā)病年齡較晚DLB患者中譫妄更為常見[5]。DLB的波動性認知障礙、注意力不集中與譫妄具有相似性[49]，但對其共同的神經(jīng)生物學基礎目前了解甚少，尤其病理學研究更少。盡管在流行病學隊列研究中，尸檢發(fā)現(xiàn)譫妄和LB病理之間沒有直接聯(lián)系，但調查發(fā)現(xiàn)α-synuclein相關疾病患者術后發(fā)生譫妄的風險顯著增加[50]。

早期識別以譫妄起病DLB非常重要。因大多數(shù)譫妄治療指南推薦抗精神病藥物作為一線治療，而DLB患者對抗精神病藥物高度敏感，不恰當使用抗精神病藥物，可增加致殘率和病死率。因此在被診斷為譫妄的患者中，應該仔細尋找其他DLB特征，進行DLB生物標志物檢查，特別是一些復發(fā)性、無誘因或長時間譫妄的患者更應詳細排查。目前尚無譫妄起病DLB癡呆前期診斷標準，本文總結了譫妄起病DLB的臨床特征(表3)，期望有助于早期識別譫妄起病DLB，減少醫(yī)源性損害。

表3 譫妄起病DLB臨床特征要點[5]

3.3 精神癥狀起病DLB臨床特征一些DLB癡呆前期以精神癥狀起病，稱為精神癥狀起病DLB癡呆前期(psychiatric-onset DLB)。精神癥狀起病DLB典型臨床表現(xiàn)是晚發(fā)性重度抑郁癥或者晚發(fā)性精神病，包括視幻覺、其他形式的幻覺、系統(tǒng)性妄想。精神癥狀起病DLB具有以下特點：(1)老年期無明顯誘因的晚發(fā)重度抑郁癥或晚發(fā)的精神病，包括冒充者綜合征(capgras syndrome，CS)[51-52]。CS是一種妄想誤識別綜合征，患者錯誤地認為對自己很重要的人被另一個完全相同的替代者取代[53]。發(fā)生CS者，冒名頂替者也可替換為一個無生命體或動物，常出現(xiàn)在精神科和非精神科病例中，包括腦損傷患者[54]。(2)可表現(xiàn)為老年期無誘因的淡漠、焦慮或抑郁；(3)DLB所致精神癥狀，無論是幻覺、妄想或者抑郁焦慮，往往癥狀重。當老年人無明顯誘因出現(xiàn)重度精神癥狀時，一定要注意是否為DLB癡呆前期。

早期臨床研究提示DLB可表現(xiàn)為原發(fā)性精神障礙[55]，但隨著對DLB認知障礙和運動障礙的關注，研究者對此類病例的關注減少[17，19-20，56]。晚發(fā)性重度抑郁癥和晚發(fā)性精神病是DLB最常出現(xiàn)的精神障礙[57]，往往嚴重到需要住院治療，與輕度行為障礙不同。其精神癥狀可包括視幻覺和其他形式的幻覺，以及系統(tǒng)性錯覺，可包括CS、淡漠、焦慮和抑郁[51]。僅根據(jù)精神病性癥狀或神經(jīng)心理學特征，不易區(qū)分精神病性癥狀起病的DLB和非DLB引起的晚發(fā)性精神病[56]。精神癥狀引起的運動遲緩，如語言遲緩、思維和身體運動，與帕金森癥運動障礙相似；而靜止性震顫或肌張力增高則更有特異性，比運動遲緩更有助于抑郁起病DLB癡呆前期的診斷[58]；同時精神藥物引起的帕金森綜合征可能會使診斷復雜化。認知障礙出現(xiàn)前發(fā)生的視幻覺對提示潛在LB病理有重要價值。與所有α-synuclein相關疾病一樣，RBD也可作為DLB的標志物，但需注意一些抗抑郁藥也可導致RBD[59]，應注意鑒別。雖然DLB精神癥狀往往伴隨著輕度認知障礙，但當精神病性癥狀顯著時，進行認知評估很困難。以精神病性起病DLB患者認知波動發(fā)生頻率尚未確定[5]。

123I-MIBG心肌同位素顯像有助于精神癥狀起病DLB的診斷[20，58]。在35例大于50歲合并運動遲緩的首發(fā)抑郁癥患者中，6年隨訪發(fā)現(xiàn)18例患者發(fā)展為臨床確診的DLB，且18例均存在高碳酸血癥通氣反應(ventilatory response to hypercapnia，VRH)異常，提示存在嚴重自主神經(jīng)功能障礙，而17例VRH正?；颊咴谘芯科陂g均未轉化為DLB。轉化為DLB患者，最常見精神障礙是同時具有精神病和抑郁的特征；且轉化為DLB患者對抗精神病藥物、抗抑郁藥和抗焦慮藥高敏感率高于非轉化組[58]。這些發(fā)現(xiàn)提示，精神病性癥狀是DLB早期表現(xiàn)之一，但仍需進一步研究確定其作為預測DLB的價值[20]。

總之，如何確定晚發(fā)精神疾病患者是否存在DLB尚有一定困難。因DLB患者對抗精神病藥物高度敏感，精神癥狀起病DLB則更易發(fā)生醫(yī)源性風險，導致發(fā)病率和死亡率的增加。因此，提高對精神癥狀起病DLB的認識十分必要，因目前還不足以為精神疾病起病的DLB建立正式標準，本文對精神癥狀起病DLB臨床特征進行了總結(表4)，以期幫助精神專科或其他科室臨床醫(yī)生意識到這種可能性的存在。對于晚發(fā)的無明顯誘因的重度抑郁癥或精神疾病患者，應進行DLB相關臨床特征及生物標志物篩查，有助于早期識別精神癥狀起病DLB，減少醫(yī)源性損害。

表4 精神癥狀起病DLB的臨床特征要點[5]

綜上，DLB癡呆前期概念及研究性診斷標準的意義在于進一步強調DLB是一個連續(xù)的疾病譜，從無癥狀期到MCI、精神行為異常，最后發(fā)展為癡呆期，一定程度上為DLB的早期診斷和早期治療奠定了基礎。但是應該明確，單純依靠臨床表現(xiàn)診斷DLB癡呆前期存在較大挑戰(zhàn)，必須結合特異性生物標志物，提高診斷的準確性，以早期識別DLB癡呆，從而早期干預，改善預后。