江飛 李洪亮 周然 蔡皓冰 黃清 楊歡 李靜 周昊 曾秋明

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD)主要包括視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)和其他目前臨床上尚不能滿足NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，但具有與NMO相似發(fā)病機(jī)制及臨床特征的局限形式的脫髓鞘疾病。NMOSD磁共振成像(MRI)所示顱內(nèi)病變通常出現(xiàn)在高表達(dá)水通道蛋白4(aquaporin 4，AQP4)的腦室周圍區(qū)域，而出現(xiàn)雙側(cè)腦白質(zhì)彌漫對(duì)稱病灶則十分罕見(jiàn)，目前國(guó)內(nèi)尚未有相關(guān)報(bào)道，國(guó)外文獻(xiàn)也只有數(shù)例報(bào)道。本文現(xiàn)報(bào)道1例具有上述罕見(jiàn)影像表現(xiàn)的NMOSD病例并對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)，總結(jié)其臨床特點(diǎn)，希望能引起臨床醫(yī)生對(duì)這一NMOSD少見(jiàn)表現(xiàn)的關(guān)注。

1 方法

1.1 病例報(bào)告患者女性，56歲，因“雙下肢麻木無(wú)力35年余，視力下降3年余，加重1個(gè)月”于2019-10-12入院。1984年患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)雙下肢無(wú)力麻木伴二便障礙，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“急性脊髓炎”，具體治療不詳，約1個(gè)月后上述癥狀完全緩解。1999年患者再次出現(xiàn)上述癥狀，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予以糖皮質(zhì)激素(后文簡(jiǎn)稱“激素”)沖擊治療(具體用藥方案不詳)，約1個(gè)月后患者恢復(fù)至能獨(dú)立行走，但遺留有雙下肢無(wú)力及胸背部束帶感。2013年5月復(fù)查時(shí)MRI可見(jiàn)輕度腦白質(zhì)病灶。2013年7月患者第3次出現(xiàn)雙下肢體癱瘓，軀干麻木及二便障礙。復(fù)查頭部MRI腦白質(zhì)病灶明顯增多；脊髓MRI示第4～7胸椎脊柱節(jié)段脊髓橫貫性長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)灶伴散在強(qiáng)化(圖1A-D)。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“多發(fā)性硬化”，予“激素沖擊”和靜注免疫球蛋白治療，雙下肢無(wú)力改善，但不能行走需坐輪椅，可攙扶下站立，遺留便秘及小便費(fèi)力。出院后口服潑尼松60 mg/d逐漸減量至10 mg/d小劑量維持，同時(shí)加用硫唑嘌呤50 mg 1次/d治療(后因脫發(fā)停用)。2013年9月頭部MRI腦白質(zhì)病變較前消退。2015年3月(穩(wěn)定期)復(fù)查頭顱MRI僅見(jiàn)少量散在白質(zhì)病灶(圖3)。2016年第4次出現(xiàn)雙下肢麻木感加重并右眼視力下降至僅有光感，外院診斷為“視神經(jīng)脊髓炎”(MRI資料遺失)，予“激素沖擊”治療，患者視力有所改善，可見(jiàn)指動(dòng)，但肢體麻木癥狀無(wú)改善。2018年10月復(fù)查MRI示白質(zhì)病變較前明顯增多(圖3)。2019年9月患者自覺(jué)左眼視力下降并雙下肢麻木乏力加重，攙扶下不能站立，MRI T2像白質(zhì)病變與2018年無(wú)明顯變化。外院診斷為“視神經(jīng)脊髓炎”，予靜注免疫球蛋白治療，臨床癥狀改善不明顯，遂轉(zhuǎn)入作者醫(yī)院?；颊咂鸩∫詠?lái)，無(wú)發(fā)熱、皮疹，無(wú)頭痛、關(guān)節(jié)腫痛，無(wú)明顯記憶力及計(jì)算力下降，無(wú)反應(yīng)遲鈍及睡眠障礙。患者既往36歲時(shí)從高處墜落致頭部外傷，無(wú)殘疾遺留；無(wú)偏頭痛病史，無(wú)系統(tǒng)性自身免疫性疾病病史；否認(rèn)高血壓、糖尿病病史。其父親因高血壓、腦出血去世，母親因肝癌去世，姐姐患有系統(tǒng)性紅斑狼瘡。?？企w查：右眼視力眼前10 cm指數(shù)，左眼視力0.5，右側(cè)鼻唇溝稍淺。雙下肢肌肉萎縮，雙下肢肌張力稍增高，左下肢肌力3級(jí)，右下肢肌力2級(jí)。雙側(cè)指鼻試驗(yàn)穩(wěn)準(zhǔn)，跟膝脛試驗(yàn)、Romberg征無(wú)法檢查。第4胸椎平面以下淺感覺(jué)減退，雙下肢深感覺(jué)障礙。雙上肢腱反射正常，雙下肢腱反射亢進(jìn)，雙側(cè)髕陣攣、踝陣攣及Babinski征陽(yáng)性。腦膜刺激征陰性。入院后完善相關(guān)檢查。行腰穿查腦脊液：壓力130 mmH2O，常規(guī)、生化、微生物及細(xì)胞學(xué)正常；免疫全套：IgG 0.05 g/L(正常參考值范圍0.0～0.03 g/L)。寡克隆帶(oligoclonal bands，OB)腦脊液陽(yáng)性、血清陰性。細(xì)胞轉(zhuǎn)染免疫熒光法檢測(cè)外周血抗AQP4抗體1∶32(++)，腦脊液抗AQP4抗體1∶3.2(++)，抗膠質(zhì)纖維酸性蛋白抗體、抗髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體及自身免疫性腦炎相關(guān)抗體，均為陰性。MRI檢查示：左側(cè)視神經(jīng)高信號(hào)病灶(圖2A)，增強(qiáng)后可見(jiàn)強(qiáng)化(圖2B)，胸段脊髓萎縮(圖2C)；雙側(cè)幕上皮層下白質(zhì)及深部白質(zhì)高信號(hào)并腦橋及雙側(cè)橋臂高信號(hào)，無(wú)強(qiáng)化，MRI T2像白質(zhì)病變與2018年無(wú)明顯變化，擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging, DWI)呈等或稍高信號(hào)，表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient, ADC)示高信號(hào)，磁敏感加權(quán)成像(susceptibility weighted imaging, SWI)未見(jiàn)異常(圖4)。視聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位檢查提示右側(cè)視通路傳導(dǎo)受損。外周血全外顯子組測(cè)序、血遺傳代謝病氨基酸和?；鈮A譜分析及尿有機(jī)酸綜合分析，24 h尿查17-羥類固醇及17-酮類固醇均未發(fā)現(xiàn)明顯異常?？购丝贵w譜、免疫全套、狼瘡全套，血管炎抗體等免疫相關(guān)指標(biāo)以及腫瘤標(biāo)志物、副腫瘤相關(guān)抗體、肺部CT、腹部和盆腔超聲等檢查均未發(fā)現(xiàn)明顯異常。擴(kuò)展殘疾量表(expanded disability status scale，EDSS)評(píng)分為7分，簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表評(píng)分(MMSE)28分，蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)評(píng)分23分。根據(jù)國(guó)際NMO診斷小組2015年國(guó)際NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]診斷為AQP4抗體陽(yáng)性NMOSD。

圖 1 患者脊髓MRI(2013年5月)表現(xiàn)：脊髓MRI可見(jiàn)第4～7胸椎脊柱節(jié)段脊髓長(zhǎng)T2信號(hào)病灶(A圖箭頭所示)，脊髓橫貫性損害(B、C圖箭頭所示)，脊髓病灶增強(qiáng)掃描后有散在強(qiáng)化(D圖箭頭所示) 圖 2 患者視神經(jīng)及脊髓MRI(2019年10月)表現(xiàn)：視神經(jīng)短時(shí)間反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列相(short time inversion recovery，STIR)可見(jiàn)左側(cè)視神經(jīng)高信號(hào)病灶(A圖箭頭所示)，增強(qiáng)后可見(jiàn)強(qiáng)化(B圖箭頭所示)；胸段脊髓萎縮(C圖箭頭所示)

圖 3 患者本次入院前不同發(fā)病時(shí)期頭部MRI T2WI腦白質(zhì)病變的演變 (自上向下顯示部位依次為雙側(cè)顳極、雙側(cè)側(cè)腦室旁及雙側(cè)半卵圓中心白質(zhì)病灶)

注：DWI：擴(kuò)散加權(quán)成像；ADC：表觀擴(kuò)散系數(shù)；SWI：磁共振磁敏感加權(quán)成像 圖 4 患者本次發(fā)病MRI(2019-10-14)表現(xiàn) (自上向下顯示部位依次為雙側(cè)顳極、雙側(cè)側(cè)腦室旁及雙側(cè)半卵圓中心白質(zhì)病灶)

患者拒絕行淋巴血漿置換治療，遂予甲潑尼龍沖擊治療(1000 mg×3 d，500 mg×3d，240 mg×3 d，120mg×3 d)，之后序貫口服潑尼松(60 mg口服 1次/d，每7 d減5mg直至20mg/d維持)及嗎替麥考酚酯(0.5 mg 口服 2次/d)。至出院時(shí)患者癥狀無(wú)明顯改善(EDSS評(píng)分7分)。出院后定期行針灸康復(fù)治療，2年后隨訪患者仍需坐輪椅，但麻木癥狀改善(EDSS評(píng)分為7分)。

1.2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)檢索2005-01-01至2020-12-30期間PubMed、Wiley online library和萬(wàn)方中文數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)于出現(xiàn)雙側(cè)彌漫對(duì)稱性腦白質(zhì)病變的NMOSD的文獻(xiàn)(包括論著、綜述、meta分析、個(gè)案報(bào)道等)。英文檢索詞為“white matter lesions/leukodystrophy/abnormal magnetic resonance image findings，neuromy-elitis optica/Devic disease”，中文檢索詞為“腦白質(zhì)病變，視神經(jīng)脊髓炎”。文章檢索完畢后，由兩位研究者根據(jù)國(guó)際NMO診斷小組2015年國(guó)際NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]獨(dú)立篩選出表現(xiàn)為雙側(cè)彌漫腦白質(zhì)病變的NMOSD病例文獻(xiàn)，確定文獻(xiàn)后，對(duì)納入的研究提取信息，包括第一作者、發(fā)表年份、臨床特點(diǎn)、治療以及預(yù)后等；對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行研究方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，過(guò)程中如有異議，與第三方討論后決定。

2 結(jié)果

共檢索到符合條件的6篇文獻(xiàn)[3-8]，均為個(gè)案報(bào)道，包括本文報(bào)告患者共7例患者納入分析。

2.1 臨床特點(diǎn)7例患者均為女性，首次發(fā)病年齡14～58歲，發(fā)病年齡中位數(shù)(四分位數(shù))為29(21，38)歲。診斷為雙側(cè)彌漫對(duì)稱性腦白質(zhì)病變的NMOSD年齡48～69歲，中位數(shù)(四分位數(shù))為54(48，67)歲。病程9～36年，病程中位數(shù)(四分位數(shù))為30(12，37)年?；颊咂鹗及Y狀為視力下降5例，肢體無(wú)力2例。所有患者均有視神經(jīng)炎發(fā)作，年復(fù)發(fā)率(annualized relapse rate，ARR)中位數(shù)(四分位數(shù))為0.17(0.03，0.28)次/(人·年)；7例中5例有脊髓炎發(fā)作，其中3例為縱向延伸的長(zhǎng)節(jié)段橫貫性脊髓炎(longitudinally extensive transverse myelitis，LETM)，脊髓炎ARR中位數(shù)(四分位數(shù))為0.14(0.09，0.23)次/(人·年)。5例患者進(jìn)行認(rèn)知功能描述或評(píng)估，其中輕度認(rèn)知功能下降2例，余3例無(wú)明顯認(rèn)知功能損害。7例患者中2例合并干燥綜合征。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查部分內(nèi)容見(jiàn)表1。7例患者血清AQP4抗體均為陽(yáng)性。5例患者(包括本例)進(jìn)行了系統(tǒng)性免疫性疾病相關(guān)抗體檢測(cè)，其中2例抗干燥綜合征相關(guān)抗原A、B抗體陽(yáng)性，1例抗核抗體陽(yáng)性(1∶80)。

5例患者進(jìn)行了先天性代謝異常疾病相關(guān)檢查。本例患者行尿有機(jī)酸綜合分析，24 h尿17-羥類固醇及17-酮類固醇，結(jié)果均為陰性，其他4例文獻(xiàn)中未明確具體指標(biāo)。

3例患者進(jìn)行腦白質(zhì)病變相關(guān)基因檢測(cè)，其中本例患者為外周血全外顯子測(cè)序，另2例為NOTCH3基因相關(guān)檢測(cè)，結(jié)果均為陰性。

7例患者均行腰穿腦脊液檢查，5例寡克隆帶陽(yáng)性，其中微量蛋白升高、白細(xì)胞輕度增高各1例。

7例患者頭部MRI均存在雙側(cè)彌漫對(duì)稱的腦白質(zhì)病灶，均累及雙側(cè)對(duì)稱皮質(zhì)下、側(cè)腦室旁白質(zhì)，其中累及腦干、小腦、顳極各6例，累及基底節(jié)4例；3例患者進(jìn)行了雙側(cè)彌漫對(duì)稱腦白質(zhì)病變?cè)鰪?qiáng)掃描，均無(wú)強(qiáng)化。7例患者中5例有既往MRI資料，其中3例既往已存在輕度腦白質(zhì)病變，2例患者既往MRI正常(表1)。

表1 表現(xiàn)為雙側(cè)彌漫對(duì)稱腦白質(zhì)病變的NMOSD患者臨床特征a

2.3 治療轉(zhuǎn)歸具體見(jiàn)表2。7例患者均接受免疫治療。7例中5例有急性發(fā)作期治療的概要闡述，均使用激素治療，其中2例同時(shí)應(yīng)用了免疫球蛋白。7例均有緩解期序貫治療的闡述，其中曾使用硫唑嘌呤4例、口服激素3例、嗎替麥考酚酯治療2例。6例患者有相關(guān)隨訪資料，隨訪期為自患者就診于作者醫(yī)療機(jī)構(gòu)并診斷為雙側(cè)彌漫對(duì)稱性腦白質(zhì)病變的NMOSD至文章投稿，隨訪期間1例存在3次復(fù)發(fā)，余患者無(wú)復(fù)發(fā)。多數(shù)患者殘疾程度高，7例患者中5例有明顯視力受損，3例行走功能明顯受限。

表2 表現(xiàn)為雙側(cè)彌漫對(duì)稱腦白質(zhì)病變的NMOSD患者的治療及轉(zhuǎn)歸

3 討論

隨著NMOSD特異性抗AQP4抗體發(fā)現(xiàn)，除脊髓和視神經(jīng)病灶外，越來(lái)越多NMOSD患者腦部影像學(xué)特點(diǎn)被認(rèn)識(shí)。NMOSD患者腦部病變以腦室周圍AQP4高表達(dá)的區(qū)域最具有特征，包括側(cè)腦室旁的胼胝體及基底節(jié)、第三腦室旁的間腦、第四腦室及中腦導(dǎo)水管旁的腦干，這些病變?cè)贛RI上通常表現(xiàn)為均勻長(zhǎng)T2信號(hào)[9]。此外，NMOSD患者也可出現(xiàn)大腦半球白質(zhì)病變，但常表現(xiàn)為不對(duì)稱性的融合性團(tuán)塊狀白質(zhì)病變或者是沿白質(zhì)纖維走型的紡錘狀或放射狀分布，與急性炎癥引起的血管源性水腫有關(guān)[9]。然而如本例患者顱腦MRI所示的雙側(cè)彌漫對(duì)稱性腦白質(zhì)病變卻沒(méi)有被廣泛認(rèn)識(shí)，可能與該MRI表現(xiàn)少見(jiàn)及其在病程后期出現(xiàn)相關(guān)。

本研究通過(guò)病例報(bào)道及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，總結(jié)了現(xiàn)有報(bào)道的7例具有雙側(cè)彌漫對(duì)稱腦白質(zhì)病變的NMOSD患者資料。本組患者具有如下臨床特點(diǎn)：(1)均為AQP4抗體陽(yáng)性的女性長(zhǎng)病程患者，起病年齡通常較年輕，發(fā)現(xiàn)彌漫對(duì)稱性腦白質(zhì)病變較晚，視神經(jīng)炎和脊髓炎ARR均較低。(2)臨床表現(xiàn)上以經(jīng)典的視神經(jīng)炎和脊髓炎為主要表現(xiàn)，脊髓炎中LETM較為多見(jiàn)〔3例(60.0%)〕。首發(fā)癥狀以視神經(jīng)炎多見(jiàn)，且預(yù)后不良，大部分出現(xiàn)嚴(yán)重的視力或者行走障礙。(3)腦脊液OB陽(yáng)性率較高〔5例(71.4%)〕。(4)雙側(cè)彌漫對(duì)稱腦白質(zhì)病變通常在NMOSD疾病后期出現(xiàn)，且不造成顯著認(rèn)知能力的下降和精神行為的異常。除了NMOSD外沒(méi)有其他合理的解釋。(5)在7例病例中，治療方案主要為激素和免疫抑制劑，急性期免疫治療通常有效，但緩解期治療的藥物劑量和使用時(shí)間不規(guī)范。可見(jiàn)，雙側(cè)彌漫對(duì)稱腦白質(zhì)病變的NMOSD患者，臨床后期總體殘疾程度較高，及早發(fā)現(xiàn)并予長(zhǎng)期規(guī)范治療或有可能避免或減輕這一類型腦白質(zhì)病變，改善患者預(yù)后。

2007年Guimar?es等[3]最先報(bào)道了1例38歲女性患者，該患者以左側(cè)視神經(jīng)炎起病，10年后因突起右下肢單癱住院治療，MRI檢查提示第4頸椎至第1胸椎長(zhǎng)節(jié)段脊髓病變伴雙側(cè)大腦半球廣泛對(duì)稱融合的白質(zhì)病變。有趣的是，由于該患者腦脊液OB為陽(yáng)性，一直診斷為MS，直至2006年發(fā)現(xiàn)NMO-IgG陽(yáng)性才明確NMOSD的診斷。本次報(bào)道的該例患者，也曾被診斷為MS。

5例患者(包括本例)提供既往頭部MRI檢查結(jié)果[4-7]，這些NMOSD患者病程初期并無(wú)明顯腦白質(zhì)病變，是在長(zhǎng)病程的后期才出現(xiàn)雙側(cè)彌漫對(duì)稱腦白質(zhì)病變。這提示雙側(cè)彌漫對(duì)稱腦白質(zhì)病變可能是長(zhǎng)病程N(yùn)MOSD患者的顱內(nèi)病變表現(xiàn)形式之一。進(jìn)一步分析7例患者的腦白質(zhì)病變MRI可以發(fā)現(xiàn)，不同患者的腦白質(zhì)病變主要以雙側(cè)對(duì)稱的皮質(zhì)下腦室旁彌漫分布的融合病灶為主，呈現(xiàn)T2高信號(hào)，通常不伴有強(qiáng)化。

現(xiàn)有的研究提示NMOSD患者的不同病灶的病理改變存在差異，部分活動(dòng)性病灶以中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為主，脫髓鞘及壞死明顯，而部分病灶尤其是顱內(nèi)病灶以炎癥為主，脫髓鞘不明顯[10-11]。本例患者的腦白質(zhì)病灶在DWI中呈等或稍高信號(hào)，表觀擴(kuò)散系數(shù)ADC圖中亦為高信號(hào)，提示為血管源性水腫，可能與炎癥相關(guān)。這些也解釋了為什么該患者存在大面積腦白質(zhì)病變但卻沒(méi)有明顯的認(rèn)知功能障礙，同時(shí)提示早期有效的干預(yù)可能逆轉(zhuǎn)腦白質(zhì)病變。通常腦部的AQP4表達(dá)呈視神經(jīng)、脊髓以及室管膜周圍高表達(dá)，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)其他區(qū)域分布則明顯減少[12]，這可能意味著中樞神經(jīng)系統(tǒng)其他區(qū)域較高表達(dá)AQP4區(qū)域受累及的程度較輕且病灶的進(jìn)展也較緩慢。此外，常規(guī)MRI技術(shù)可能不能早期發(fā)現(xiàn)病變的存在。近來(lái)不少研究表明貌似正常白質(zhì)(normal-appearing white matter，NAWM)可能存在隱性損害。MRI新技術(shù)，如超高場(chǎng)強(qiáng)MRI(7 T)、髓鞘水成像技術(shù)、磁化轉(zhuǎn)移成像，已經(jīng)能夠發(fā)現(xiàn)NAWM的異常[13-15]。最近有研究指出AQP4抗體陽(yáng)性NMOSD患者存在腦萎縮的無(wú)癥狀進(jìn)展[16]。因此在病程的相對(duì)早期識(shí)別此類白質(zhì)病變并積極有效治療可減少白質(zhì)病變，改善患者預(yù)后。

目前文獻(xiàn)報(bào)道的NMOSD患者腦脊液OB陽(yáng)性比例在20%左右[1]，而本研究7例患者中，腦脊液OB陽(yáng)性患者占比高達(dá)71.4%，提示腦脊液OB陽(yáng)性可能與NMOSD患者的雙側(cè)彌漫對(duì)稱性腦白質(zhì)病變有關(guān)，故建議臨床對(duì)于OB陽(yáng)性的NMOSD患者更需要定期復(fù)查頭部MRI。

綜上，雙側(cè)彌漫對(duì)稱腦白質(zhì)病變被視為NMOSD的一種少見(jiàn)的大腦MRI表現(xiàn)，本組7例均為長(zhǎng)病程、AQP4抗體陽(yáng)性、腦脊液OB陽(yáng)性女性患者，臨床后期總體殘疾程度較高，提示以經(jīng)典NMO為主要表現(xiàn)的女性NMOSD患者后期可能更容易出現(xiàn)雙側(cè)彌漫腦白質(zhì)病灶。因此在臨床工作中準(zhǔn)確認(rèn)識(shí)到這個(gè)特殊病變表現(xiàn)能有效減少誤診或者漏診。此類病變可能與預(yù)后不良相關(guān)，是否對(duì)患者的認(rèn)知功能有影響則需要長(zhǎng)期隨訪才能明確。而病程早期可通過(guò)追蹤腦部MRI影像演變或者應(yīng)用高級(jí)別的MRI技術(shù)進(jìn)行早期識(shí)別，并在此基礎(chǔ)上長(zhǎng)期積極規(guī)范治療有望改善患者預(yù)后。