李 詠，張 璨，韓 晴，何愛琴

（南通大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院/南通市腫瘤醫(yī)院婦瘤科，江蘇 226361）

卵巢癌是全球第八位最常見的女性惡性腫瘤，2018 年新增患者近30 萬例，死亡18.5 萬例[1]。2020年我國新發(fā)卵巢癌6 萬例，死亡4 萬例，位于女性癌癥發(fā)病及死亡人數(shù)前十位。卵巢惡性腫瘤以上皮癌最多見，其次是惡性生殖細胞腫瘤，隨著化療藥物及靶向藥物的應(yīng)用，上皮性卵巢癌5 年生存率已接近50%，但病死率仍居婦科惡性腫瘤的首位[2]。70%上皮性卵巢癌患者在就診時已為晚期，主要采用腫瘤細胞減滅術(shù)以及鉑類和紫杉醇類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療。

隨機對照試驗表明，新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NACT)+中間性腫瘤細胞減滅術(shù)(interval debulking surgery，IDS)治療卵巢癌的生存率并不劣于初始腫瘤細胞減滅術(shù)(PDS)+輔助化療，且能降低圍手術(shù)期并發(fā)癥[3-5]。有證據(jù)表明，卵巢癌腫瘤細胞減滅術(shù)后殘留病灶≤1 cm，最好是R0 切除，可帶來生存獲益[6]。NACT 患者在手術(shù)并發(fā)癥較低的狀態(tài)下，IDS 更容易達到滿意的減瘤效果，因此目前NACT+IDS 治療已得到廣泛應(yīng)用[7-10]。美國FIGO 分期Ⅲ期和Ⅳ期卵巢癌患者NACT 應(yīng)用率分別為20%～30%和40%～60%[11-12]。

在乳腺癌和結(jié)直腸癌NACT 治療中將完全病理緩解(complete pathological remission，cPR)作為判斷化療敏感性的指標(biāo)，顯示cPR 與患者生存預(yù)后相關(guān)[13-14]。本研究回顧性收集2013 年1 月—2016 年11月在我院接受NACT+IDS 治療的FIGO 分期Ⅲ～Ⅳ期上皮性卵巢癌或輸卵管癌患者154 例的臨床資料，研究NACT+IDS 的治療反應(yīng)、IDS 結(jié)局及其與患者生存預(yù)后的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 行NACT+IDS 治療的FIGO 分期Ⅲ～Ⅳ期上皮性卵巢癌或輸卵管癌患者154 例，年齡34～76 歲，中位年齡59.5 歲。Ⅲ期患者128 例(83.12%)，Ⅳ期患者26 例(16.88%)，其中漿液性癌136 例(88.31%)。初診時109 例(70.78%)合并中～大量腹水，98 例(63.64%)血清CA125≥500 U/mL。NACT 后達到cPR 14 例，鏡下病理緩解(microscopic pathologic response，microPR)37 例，肉眼病理緩解(macroscopic pathologic response，macroPR)103 例。IDS 后macroPR 103 例中50 例達到R0，36 例R≤1，17 例R＞1。所有患者中R0 共101 例，其中NACT后達到cPR 14 例+microPR 37 例+IDS 后macroPR 103 例中達到R0 的50 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)由2 名有經(jīng)驗的病理科醫(yī)師按2014 年WHO 卵巢腫瘤組織病理分類標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核，符合原發(fā)性上皮性卵巢癌或輸卵管癌；(2)NACT 方案為鉑類和紫杉醇類聯(lián)合化療；(3)臨床及隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他惡性腫瘤；(2)轉(zhuǎn)移性卵巢癌或輸卵管癌；(3)除手術(shù)及化療外，接受過抗血管藥物治療、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑(PARPi)及免疫治療患者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理審查委員會批準(zhǔn)，所有患者及家屬簽署知情同意書。隨訪：IDS 結(jié)束后前2 年每2～3 個月隨訪1 次，此后每4～6 個月隨訪1 次，末次隨訪日期為2020 年5 月13 日，中位隨訪時間為63.1 個月。

1.2 有關(guān)術(shù)語定義 為了評估對NACT 的反應(yīng)，將病理緩解分為cPR、microPR 和macroPR，cPR 是指在IDS 開始時手術(shù)醫(yī)師肉眼未見病變，術(shù)后病理診斷也無殘留病變；microPR 是指在IDS 開始時手術(shù)醫(yī)師肉眼未見病變，但術(shù)后病理診斷發(fā)現(xiàn)殘留病變；macroPR 是指在IDS 開始時手術(shù)醫(yī)師肉眼可見病變，術(shù)后病理也發(fā)現(xiàn)殘留病變。IDS 結(jié)局分為：無肉眼殘留病變(R0)，殘留病變≤1 cm(R≤1)和殘留病變＞1 cm(R＞1)?？偵嫫?OS)指從IDS 手術(shù)日期至死亡或末次隨訪日期的時間，無進展生存期(PFS)指從IDS 手術(shù)日期至復(fù)發(fā)或疾病進展日期的時間。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 運用R 統(tǒng)計學(xué)軟件(3.6.3 版本)對數(shù)據(jù)進行分析。計量資料以中位數(shù)表示，繪制Kaplan-Meier 生存曲線，組間生存時間比較采用log-rank 檢驗。P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 NACT 反應(yīng)與患者生存的相關(guān)性 所有患者中位OS 和中位PFS 分別為41.0 個月和18.5 個月。cPR 組中位OS 未達到，中位PFS 為46.3 個月，長于microPR 及macroPR 組，log-rank 檢驗顯示差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。microPR 組與macroPR 組中位OS 及中位PFS 比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見圖1。

圖1 NACT 各反應(yīng)組Kaplan-Meier 生存曲線

2.2 IDS 結(jié)局與患者生存的相關(guān)性 R0 組中位OS未達到，中位PFS 為27.2 個月，R≤1 組中位OS 及中位PFS 分別為25.4 個月和11.9 個月，R＞1 組分別為14.9 個月和9.3 個月，R0 組中位OS 及中位PFS顯著長于R≤1 和R＞1 組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.001)。見圖2。

圖2 IDS 各結(jié)局組Kaplan-Meier 生存曲線

2.3 R0 各亞組生存分析 在101 例R0 患者中，NACT 后cPR 組中位OS 和中位PFS 長于microPR及macroPR 組，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見圖3。以NACT 周期數(shù)分層，3～4 周期組中位OS 及中位PFS 長于1～2 周期組及≥5 周期組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.001)，見圖4。以NACT 后血清CA125 水平下降幅度分層，下降≥90%組中位OS 及中位PFS 長于＜90%組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見圖5。

圖3 R0 患者NACT 各反應(yīng)組Kaplan-Meier 生存曲線

圖4 以NACT 周期數(shù)分組的Kaplan-Meier 曲線（R0 亞組）

圖5 以NACT 前后CA125 下降幅度分組的Kaplan-Meier 曲線（R0 亞組）

3 討 論

本研究對154 例FIGO 分期Ⅲ～Ⅳ期上皮性卵巢癌或輸卵管癌患者先行NACT 再行IDS，而不選擇PDS 主要根據(jù)體檢和影像學(xué)檢查評估，認(rèn)為PDS難以達到滿意減瘤效果，患者也無法耐受PDS。154例患者中14 例(9.09%)經(jīng)NACT 在IDS 時達到cPR，其中位OS 及中位PFS 長于microPR 及macro-PR 組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，提示cPR患者具有更好的生存預(yù)后。PETRILLO 等[15]報道，晚期卵巢癌患者NACT 后cPR 的比例為7%，cPR 與患者OS 及PFS 延長有關(guān)，與本研究結(jié)果相似。LIANG等[16]回顧性研究顯示，91 例接受NACT+IDS 的FIGOⅢ～Ⅳ期上皮性卵巢癌、輸卵管癌、原發(fā)性腹膜癌患者IDS 時達到cPR 的比例為10%，cPR 患者PFS 得到改善，而OS 無明顯改善。ROSE 等[17]前瞻性研究結(jié)果顯示，對PDS 未達到滿意減瘤的卵巢癌患者進行3 個周期化療后，在二次減瘤手術(shù)時20%患者cPR，且cPR 與PFS 和OS 顯著改善相關(guān)。因此，NACT 后病理緩解類型可提供有價值的預(yù)后信息。

本研究中Kaplan-Meier 生存曲線顯示，IDS 三種不同結(jié)局與生存預(yù)后密切相關(guān)，R0 組中位OS 及中位PFS 顯著長于R≤1 組和R＞1 組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.001)，R0 是晚期卵巢癌患者重要的生存良好預(yù)后因素。有17 例患者IDS 后R＞1，其預(yù)后最差，提示需要在術(shù)前識別這些患者，以實施更合適的個體化治療方案。NACT 最佳周期數(shù)一直受到關(guān)注，本研究對R0 患者進行分層分析，發(fā)現(xiàn)NACT 實施3～4 周期患者的生存獲益更好，與目前多數(shù)指南的推薦一致。此外，分層分析還顯示，NACT治療后血清CA125 水平下降≥90%患者的生存預(yù)后更好，提示在采取NACT+IDS 方案治療時，CA125 下降幅度是重要的參考指標(biāo)，在NACT 治療3～4 周期后CA125 下降≥90%是進行IDS 的最佳時機。

林貴玲與[18]對近幾年與卵巢癌化療耐藥相關(guān)的生物標(biāo)志物，包括DNA 修復(fù)因子、有絲分裂調(diào)節(jié)因子、信號傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄因子、microRNA、細胞因子、腫瘤干細胞等進行了綜述。而本研究納入的病例較早，卵巢癌基因檢測尚未普及，因而缺乏相關(guān)分子信息。下一步研究將擴大樣本量，納入BRCA 基因突變、同源重組修復(fù)缺陷狀態(tài)、影像學(xué)參數(shù)等更多信息，分析影響NACT 反應(yīng)及IDS 結(jié)局的潛在因素。

綜上所述，NACT+IDS 治療晚期上皮性卵巢癌及輸卵管癌患者的cPR 并不常見，與OS 及PFS 改善有關(guān)。IDS 不同減瘤結(jié)局與患者生存預(yù)后密切相關(guān)，R0 是NACT+IDS 患者重要的生存良好預(yù)后因素。NACT 治療3～4 周期血清CA125 水平下降≥90%時，實施IDS 有可能達到更好的生存預(yù)后。