楊威，隨素敏，魏廣友

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬亳州醫(yī)院兒科，安徽 亳州 236800)

特發(fā)性血小板減少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)是一種獲得性自身免疫性出血性疾病，B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞功能紊亂可導(dǎo)致的血小板計數(shù)(platelet count，PLT)明顯減少，患病初期主要表現(xiàn)為全身皮膚黏膜、牙齦等局部瘀點或出血，嚴(yán)重者可發(fā)展為泌尿系統(tǒng)、消化系統(tǒng)多器官出血，多發(fā)生于青壯年[1-2]。ITP的誘發(fā)因素較多，其中兒童 ITP多由病毒感染導(dǎo)致。目前，臨床多采用大劑量糖皮質(zhì)激素治療，其臨床療效顯著，但仍有部分患兒會發(fā)展成難治性ITP，進(jìn)而增加臨床治療難度[3-4]；且因激素治療療程較長，不良反應(yīng)發(fā)生率及復(fù)發(fā)率均較高[5-6]。近年來，重組人血小板生成素(recombinant human thrombopoietin，rhTPO)因可提高骨髓巨核細(xì)胞的增生、分化能力，促使大量血小板釋放入血而提高血小板數(shù)量，被廣泛應(yīng)用于ITP的臨床治療[7-8]，但在糖皮質(zhì)激素治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用rhTPO治療的研究較少。本研究旨在分析甲潑尼龍聯(lián)合rhTPO沖擊療法治療難治性ITP患兒的臨床療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2018年1月至2021年1月安徽醫(yī)科大學(xué)附屬亳州醫(yī)院收治的135例難治性ITP患兒的臨床資料，按照治療方法不同分為甲潑尼龍組、rhTPO組、聯(lián)合組，每組45例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》第3版[9]中ITP的診斷標(biāo)準(zhǔn)，PLT持續(xù)減少6個月以上(PLT<100×109/L)；②年齡<18歲；③經(jīng)免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素等正規(guī)治療無效或出現(xiàn)藥物依賴或停藥后復(fù)發(fā)；④無先天性及遺傳性凝血性疾病或免疫性疾?。虎莼純杭覍倬炇鹆酥橥鈺?。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對本研究所用藥物成分過敏或為過敏體質(zhì)者；②合并病毒性肝炎、風(fēng)濕性疾病、再生障礙性貧血等；③依從性較差，無法配合完成全程治療及隨訪。

其中，甲潑尼龍組男22例、女23例，年齡10個月至15歲，平均(6.4±2.7)歲，病程2～8個月，平均(3.9±1.3)個月；rhTPO組男24例、女21例，年齡10個月至16歲，平均(6.6±2.8)歲，病程2～9個月，平均(4.1±1.3)個月；聯(lián)合組男26例、女19例，年齡8個月至16歲，平均(6.4±2.8)歲，病程1～7個月，平均(3.7±1.3)個月。三組患兒的性別、年齡及病程等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2治療方法 所有患兒均給予止痛、止血、解痙、維持水電解質(zhì)平衡、抗炎等基礎(chǔ)治療，且當(dāng)患兒PLT<10×109/L時輸注機采血小板1次，每次1 U，上升至20×109/L時停止輸注。其中，甲潑尼龍組根據(jù)患兒具體情況于1 h內(nèi)靜脈滴注注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉(比利時輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，批號：S68229、X60849)10～20 mg/kg，一次性滴注完畢，連續(xù)靜脈滴注治療3 d，第4天開始改為口服甲潑尼龍片(意大利Pfizer Italia s.r.l公司生產(chǎn)，批號：737EA、W00829)1.5～2.0 mg/kg，分3次服用，4周后根據(jù)患兒病情變化調(diào)整藥物劑量至停止；rhTPO組患兒皮下注射rhTPO(沈陽三生制藥有限責(zé)任公司生產(chǎn)，批號：201711036、201910125)300 μg/kg，每日1次，4周后根據(jù)患兒病情變化調(diào)整藥物劑量至停止；聯(lián)合組患兒應(yīng)用甲潑尼龍聯(lián)合rhTPO皮下注射治療，方法同甲潑尼龍組與rhTPO組，4周后根據(jù)患兒病情變化調(diào)整藥物劑量至停止。

1.3觀察指標(biāo)及判斷標(biāo)準(zhǔn) ①分別于治療前及治療1、2、3、4周時，抽取患兒空腹外周靜脈血2 ml，置入含乙二胺四乙酸二鉀抗凝劑的專用真空抗凝管采血管中送檢，采用電阻抗法檢測PLT水平；抽取患兒空腹外周靜脈血3 ml，以離心半徑10 cm、3 000 r/min離心15 min，取上清液，應(yīng)用eCL8000全自動生化分析儀(深圳普門科技股份有限公司生產(chǎn))，采用化學(xué)發(fā)光法檢測腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-6水平。②治療后3個月，評估三組患兒的臨床療效，出血癥狀消失，PLT恢復(fù)至正常，且持續(xù)時間超過3個月，為痊愈；出血癥狀基本消失，PLT升高30×109/L或升高至50×109/L以上，為有效；PLT升高不足30×109/L或尚未達(dá)到50×109/L以上，亦或出現(xiàn)惡化，為無效；總有效率=(痊愈例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%[10]。③觀察并記錄三組患兒的惡心嘔吐、頭暈、嗜睡、腹瀉等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1三組患兒的PLT、TNF-α、IL-6水平比較 不同時點間三組患兒PLT、TNF-α、IL-6水平的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；不考慮測量時間，三組患兒PLT、TNF-α、IL-6水平的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；PLT、TNF-α、IL-6水平的時點間與組間存在交互作用(P<0.05)，治療1、2、3、4周，三組患兒的PLT水平均呈逐漸升高趨勢，TNF-α、IL-6水平均呈降低趨勢，且聯(lián)合組的PLT水平均高于甲潑尼龍組與rhTPO組，TNF-α、IL-6水平均低于甲潑尼龍組與rhTPO組(P<0.05)，見表1。

2.2三組患兒的臨床療效比較 治療結(jié)束后3個月，聯(lián)合組的總有效率為95.56%(43/45)，甲潑尼龍組為73.33%(33/45)，rhTPO組為71.11%(32/45)，

表1 三組難治性特發(fā)性血小板減少性紫癜患兒的PLT、TNF-α、IL-6水平比較

三組的總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=10.278，P=0.006)，其中聯(lián)合組的總有效率明顯高于甲潑尼龍組與rhTPO組(χ2=8.459，P=0.004；χ2=9.680，P=0.002)，而甲潑尼龍組與rhTPO組的總有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.055，P=0.814)；三組的臨床療效比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(H=14.862，P=0.001)，其中聯(lián)合組的臨床療效明顯優(yōu)于甲潑尼龍組和rhTPO組(Z=3.517，P<0.001；Z=3.178，P=0.001)，而甲潑尼龍組與rhTPO組的臨床療效比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Z=0.117，P=0.907)，見表2。

2.3三組患兒的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 三組患兒的總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.760，P=0.684)，見表3。

表2 三組難治性特發(fā)性血小板減少性紫癜患兒的臨床療效比較 (例)

表3 三組難治性特發(fā)性血小板減少性紫癜患兒的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [例(%)]

3 討 論

血小板減少性紫癜為常見的血液系統(tǒng)疾病，具有起病急、治愈困難等特點，根據(jù)其發(fā)病特點可分為特發(fā)性、遺傳性、繼發(fā)性3種類型，根據(jù)其臨床特點可分為重癥性、難治性、慢性、持續(xù)性、急性5種類型。ITP為常見的血小板減少性紫癜類型之一，其發(fā)病機制與體液免疫及細(xì)胞免疫密切相關(guān)[11]。目前，ITP治療的主要目的為提高PLT水平，并維持其穩(wěn)定性，減少出血的發(fā)生風(fēng)險[12]。腎上腺糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白制劑是治療ITP的首選藥物，雖然其能夠有效促進(jìn)血小板生成、減少血小板破壞，但臨床研究證實約30%的患兒對此類藥物敏感性較差，且部分患兒還會對藥物產(chǎn)生依賴現(xiàn)象甚至出現(xiàn)急性胃黏膜損傷、糖尿病等嚴(yán)重不良反應(yīng)，最終發(fā)展為難治性ITP，極易導(dǎo)致患兒出現(xiàn)繼發(fā)性感染而死亡[13-14]。

研究顯示，患兒機體內(nèi)抗血小板膜糖蛋白自身抗體與血小板膜糖蛋白結(jié)合致使血小板敏感性增強，進(jìn)而損害血小板功能或?qū)е卵“灞痪奘杉?xì)胞吞噬，致使機體內(nèi)血小板異常降低是兒童ITP的主要發(fā)病機制之一[15]。Poudyal等[16]的研究顯示，T細(xì)胞亞群比例失衡或數(shù)量異常致使T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)功能紊亂、B淋巴細(xì)胞活性增加與血小板的異常減少密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，治療1、2、3、4周時，聯(lián)合組的PLT水平均明顯高于甲潑尼龍組和rhTPO組，TNF-α、IL-6水平均明顯低于甲潑尼龍組和rhTPO組，臨床療效明顯優(yōu)于甲潑尼龍組和rhTPO組(P<0.05)。陳喜填等[17]研究發(fā)現(xiàn)，甲潑尼龍聯(lián)合rhTPO可有效提高自身免疫性血小板減少性紫癜的治療效果。本研究結(jié)果與上述研究結(jié)果相似。

有研究認(rèn)為，ITP可能與病毒感染有關(guān)，病毒感染使單核巨噬細(xì)胞大量分泌TNF-α、IL-6等多功能炎癥因子，協(xié)同單核巨噬細(xì)胞參與ITP的發(fā)生及發(fā)展，致使機體免疫功能失衡[18]。而甲潑尼龍作為糖皮質(zhì)激素類藥物，可抑制巨噬細(xì)胞吞噬功能，減輕機體炎癥反應(yīng)程度，增強兒茶酚胺敏感性，降低血管壁通透性，增加血管壁張力，減輕機體的免疫性損傷[19-20]。rhTPO作為通過基因重組技術(shù)獲取的造血生長因子，具有與內(nèi)源性血小板生成素相似的藥理作用，能夠通過與特異性受體結(jié)合，促進(jìn)骨髓巨核細(xì)胞的增殖分裂而增加血小板的分泌，并將其大量釋放入血，從而提高機體內(nèi)的血小板水平[21]。研究顯示，rhTPO對骨髓巨核細(xì)胞增殖分裂的每一階段均具有刺激作用，尤以對早期巨核細(xì)胞系祖細(xì)胞的作用最佳[22]。另外，羅洪強等[23]研究發(fā)現(xiàn)，難治性ITP應(yīng)用rhTPO治療后，IL-2水平、IL-2/IL-4比值、B1細(xì)胞及CD19+細(xì)胞水平均明顯低于治療前，IL-4水平明顯高于治療前，表明rhTPO可通過調(diào)節(jié)B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞水平而發(fā)揮作用?？梢姡诐娔猃埪?lián)合rhTPO可在抑制血小板被破壞的同時，促進(jìn)血小板的快速生成，故治療效果明顯優(yōu)于兩者單獨應(yīng)用。此外，惡心嘔吐、乏力等是甲潑尼龍的常見不良反應(yīng)，頭暈、發(fā)熱是rhTPO的常見不良反應(yīng)。而本研究結(jié)果顯示，三組患兒的總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。可見，甲潑尼龍與rhTPO聯(lián)合應(yīng)用并未增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險，安全性較高。

綜上所述，與單純應(yīng)用甲潑尼龍與rhTPO相比，甲潑尼龍聯(lián)合rhTPO應(yīng)用更有利于提升難治性ITP患兒PLT水平，提高難治性ITP患兒的臨床療效，且兩者聯(lián)合應(yīng)用未增加患兒的不良反應(yīng)發(fā)生率。