[摘要]近來研究表明，乙型肝炎核心抗體（HBcAb）與肝炎活動程度及藥物治療應(yīng)答高度相關(guān)。本文主要對近年來HBcAb定量水平相關(guān)研究進(jìn)行綜述，以期為臨床工作提供參考。

[關(guān)鍵詞]乙型肝炎;乙型肝炎抗體;血清學(xué)試驗(yàn);抗病毒藥;綜述

[中圖分類號]R512.62[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A[文章編號]2096-5532（2022）02-0314-03

doi：10.11712/jms.2096-5532.2022.58.073[開放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識碼（OSID）]

[網(wǎng)絡(luò)出版]https：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.R.20220412.1535.004.html;2022-04-1412：22：28

CLINICAL RESEARCH ADVANCES IN THE QUANTIFICATION OF HEPATITIS B CORE ANTIBODYWANG Yaping， DU Zhongcai， ZHANG Fengjuan， LIU Pei， NIU Qinghui， BIAN Cheng （Department of Infectious Diseases， The Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao 266003， China）

[ABSTRACT]Recent studies have shown that hepatitis B core antibody （HBcAb） is highly associated with the degree of he-patitis activity and the response to drug treatment. This article mainly reviews the studies on the quantification of HBcAb in recent years， so as to provide a reference for clinical work in the future.

[KEY WORDS]hepatitis B; hepatitis B antibodies; serologic tests; antiviral agents; review

乙型肝炎病毒（HBV）感染呈世界性流行，是全球關(guān)注的公共衛(wèi)生問題[1-2]。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）報道，全球約有2.57億慢性HBV感染者，每年約88.7萬人死于HBV感染的相關(guān)疾病，其中肝硬化和原發(fā)性肝癌死亡分別占52%和38%，嚴(yán)重威脅公民的生命健康[3-4]。WHO提出2030年消除病毒性肝炎作為重大公共危害的目標(biāo)，故更好地規(guī)范乙型肝炎的預(yù)防、診斷和治療尤為重要。HBV血清學(xué)檢測是HBV感染診斷的重要依據(jù)。乙型肝炎核心抗體（HBcAb）是感染HBV后針對病毒核心抗原產(chǎn)生的特異性抗體，在感染初期即可以檢測到。研究表明，幾乎所有的慢性乙型肝炎（CHB）病人和90%的隱匿性HBV感染（OBI）者的HBcAb檢測呈陽性，即使感染恢復(fù)，乙型肝炎表面抗原（HBsAg）與HBV DNA發(fā)生陰轉(zhuǎn)，HBcAb仍可持續(xù)存在，故HBcAb是公認(rèn)的HBV既往感染最敏感的血清學(xué)指標(biāo)。HBcAb的定性檢測在臨床工作中應(yīng)用已久，但受檢測方法學(xué)的限制，其定量水平的臨床應(yīng)用尚未完全開展[5]。近年來，我國學(xué)者采用新型雙抗原夾心法測定HBcAb水平，并發(fā)現(xiàn)其在CHB病人診療過程中起到重要的指導(dǎo)作用[6-7]。本文就HBcAb定量水平的研究進(jìn)展作一綜述。

1HBcAb在CHB自然史中的變化

HBV感染的自然史主要取決于病毒與宿主的相互作用，其自然病程一般可分為4個時期，即免疫耐受期（IT）、免疫清除期（IC）、免疫控制期（LR）和再活動期（ENH）[8]。HBcAb定量水平在慢性HBV感染過程中的分布規(guī)律及動態(tài)變化，是探索HBcAb臨床意義的基礎(chǔ)。

JIA等[9]研究納入211例未接受過治療的CHB病人和50例既往HBV感染（PBI）者，結(jié)果顯示：HBcAb水平在慢性HBV感染的各個時期存在顯著差異，IT、IC、LR、ENH和PBI病人的HBcAb中位數(shù)水平分別為3.17、4.39、3.29、4.12、0.61 lg（kU/L），IC和ENH明顯高于IT和LR;在谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）≤5×ULN（upper limit of normal）時，HBcAb與ALT存在明顯的相關(guān)性，特別是在IC組中，而在ALT>5×ULN時這種相關(guān)性消失;在IC和ENH時，HBcAb與谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）存在一定的相關(guān)性。SONG等[10]在研究中增加了OBI的分組，共納入535例PBI、598例CHB及56例OBI病人，分析了不同階段HBcAb的變化及與其他指標(biāo)的關(guān)系。該研究同樣觀察到IC、ENH階段有較高的HBcAb水平，且HBsAg陽性病人的HBcAb水平顯著高于HBsAg陰性的PBI及OBI病人。曹鴻挺等[11]的研究納入160例CHB病人和100例肝硬化病人，結(jié)果顯示，HBeAg陽性與陰性組病人的HBcAb水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義。上述研究表明，體內(nèi)存在HBV是刺激并維持HBcAb產(chǎn)生的本質(zhì)因素，而CHB病人的HBcAb水平與宿主的免疫狀態(tài)及ALT水平高度相關(guān)，HBcAb高水平的病人通常處于免疫活化狀態(tài)。因此可以推測，CHB病人的HBcAb水平可以作為衡量宿主抗HBV免疫應(yīng)答能力的指標(biāo)。

2HBcAb與肝臟炎癥程度的相關(guān)性

持續(xù)反復(fù)的肝臟組織炎癥活動是慢性HBV感染發(fā)生肝纖維化和最終發(fā)展為肝硬化、肝細(xì)胞癌的前提及主要驅(qū)動因素，故如何準(zhǔn)確評估肝臟炎癥程度對于CHB病人的管理、降低乙型肝炎相關(guān)疾病病死率至關(guān)重要[12]。肝組織活檢是評價肝組織損傷程度的金標(biāo)準(zhǔn)，但因?qū)儆谟袆?chuàng)性操作，故其臨床應(yīng)用受到限制。慢性HBV感染者啟動抗病毒治療的一般臨床指征包括：血清HBV DNA陽性、ALT持續(xù)異常;血清HBV DNA陽性、ALT正常者，肝組織學(xué)存在明顯的肝臟炎癥（≥G2）或纖維化（≥S2）[3]。

ZHOU等[13]對655例初治CHB病人行肝臟穿刺活檢，并進(jìn)行慢性肝炎組織學(xué)活動指數(shù)（HAI）評分，研究結(jié)果顯示：血清HBcAb水平隨HAI分?jǐn)?shù)的增加而顯著升高;在ALT正常的病人中， HBcAb水平是中重度炎癥的獨(dú)立預(yù)測因子;HBcAb診斷ALT正常且存在中重度炎癥的乙型肝炎e抗原（HBeAg）陽性和陰性的CHB病人的ROC曲線下面積分別為0.87和0.75。LI等[14]對624例初治CHB病人的研究結(jié)果顯示，血清HBcAb水平與ALT和AST水平存在相關(guān)性，無中重度炎癥CHB病人的HBcAb水平明顯低于有中重度炎癥者。另有研究發(fā)現(xiàn)，高水平HBcAb與明顯肝纖維化也存在關(guān)聯(lián)[15]。還有一些研究也證明了HBcAb水平與肝臟炎癥程度顯著相關(guān)[16-17]。因此，HBcAb是評估肝臟炎癥程度的有力指標(biāo)。在臨床工作中，若存在ALT正常但HBcAb高水平時，可考慮進(jìn)一步行肝穿刺等檢查，全面評估疾病風(fēng)險，決定是否啟動抗病毒治療。

3HBcAb預(yù)測CHB病人抗病毒治療效果

目前臨床工作中常用的抗病毒藥物主要為聚乙二醇干擾素（PEG-IFN）和核苷（酸）類似物（NAs）[18]。目前抗病毒治療目標(biāo)不再局限于部分治愈，對于部分符合條件的病人，應(yīng)盡可能實(shí)現(xiàn)“功能性治愈”，故在治療中藥物選擇、方案優(yōu)化尤為重要。目前多項(xiàng)研究表明，HBcAb的基線水平與抗病毒療效預(yù)測有關(guān)。YUAN等[19]首先研究了阿德福韋酯（ADV）和PEG-IFN抗病毒治療中基線HBcAb水平預(yù)測治療應(yīng)答的價值，結(jié)果顯示：接受ADV治療的49例病人中，基線HBcAb水平≥29 000 kU/L者發(fā)生HBeAg血清學(xué)應(yīng)答（SR）率顯著高于基線HBcAb<29 000 kU/L者（43.8% vs 6.1%）;接受PEG-IFN治療的48例病人中，基線HBcAb水平≥9 000 kU/L者SR率顯著高于HBcAb<9 000 kU/L病人（64.0% vs 30.4%）。值得一提的是，在基線HBcAb水平>29 000 kU/L的病人中，ADV和PEG-IFN治療SR率無明顯差異（43.8% vs 66.7%）;在基線HBcAb水平處于9 000～29 000 kU/L的病人中，PEG-IFN治療的SR率高于ADV（60.0% vs 10.5%）;在基線HBcAb水平<9 000 kU/L的病人中，PEG-IFN治療的SR率仍顯著高于ADV（30.4% vs 0）。HOU等[20]研究納入了140例接受PEG-IFN治療48周并隨訪24周的HBeAg陽性病人，結(jié)果顯示：發(fā)生SR、病毒學(xué)應(yīng)答（VR）及完全應(yīng)答（CR）者的基線HBcAb水平均高于其無應(yīng)答者;單因子HBcAb與SR、VR、CR獨(dú)立相關(guān);基線HBcAb水平≥30 000 kU/L的HBeAg陽性病人在接受PEG-IFN治療時有更高的應(yīng)答率。FAN等[21]研究結(jié)果證實(shí)，基線HBcAb水平為PEG-IFN及替比夫定治療結(jié)束時發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的獨(dú)立預(yù)測因素，且其OR值高于基線HBV DNA和基線ALT水平。XU等[22]研究納入139例接受恩替卡韋治療病人，結(jié)果顯示，基線HBcAb水平≥4.65 lg（kU/L）者在144周和240周時發(fā)生SR的概率分別為28.0%（26/93）和35.5%（33/93），基線HBcAb水平是治療144周發(fā)生SR的最強(qiáng)預(yù)測因子。已有研究證實(shí)，基線HBcAb水平在CHB病人PEG-IFN及NAs治療中有強(qiáng)預(yù)測作用，雖然目前最理想界值尚未統(tǒng)一，但HBcAb高水平者往往預(yù)示著抗病毒治療能取得較好的應(yīng)答，基線HBcAb水平將在優(yōu)化治療方案中起到重要的指導(dǎo)作用[23-25]。

4HBcAb預(yù)測NAs治療后復(fù)發(fā)風(fēng)險

CHB病人在NAs停藥后復(fù)發(fā)率較高，仍需定期隨訪，目前尚無能夠明確預(yù)測復(fù)發(fā)風(fēng)險的血清學(xué)標(biāo)志。TSENG等[26]對應(yīng)用恩替卡韋抗病毒治療達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)的82例CHB病人進(jìn)行2年的隨訪，結(jié)果顯示，治療后的HBcAb水平與臨床復(fù)發(fā)之間呈負(fù)相關(guān)趨勢。CHI等[27]對100例NAs停藥后病人進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)，停藥后第4年，停藥時HBcAb≥1 000 kU/L的病人比<100 kU/L的病人臨床復(fù)發(fā)率低（21% vs 85%）。以上研究結(jié)果表明，停藥時的HBcAb水平是預(yù)測臨床復(fù)發(fā)較好的血清學(xué)指標(biāo)，但該結(jié)論需更大樣本研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

5小結(jié)與展望

近年來，HBcAb定量檢測在HBV感染過程中的臨床意義引起廣泛關(guān)注。HBcAb在CHB自然史中的動態(tài)變化、與肝臟炎癥的相關(guān)性、預(yù)測抗病毒療效及停藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險等方面的研究，對于實(shí)現(xiàn)慢性HBV感染者的精準(zhǔn)化、個體化治療起到重要的指導(dǎo)作用[28]。但目前仍有一些亟待解決的問題：①需進(jìn)一步明確HBcAb定量在ALT水平正常病人治療決策中的價值[29];②缺少HBcAb定量與HBV相關(guān)疾病如肝硬化、肝癌等的大規(guī)模研究;③HBcAb與宿主免疫應(yīng)答及炎癥反應(yīng)有關(guān)的具體機(jī)制尚未完全清楚。

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（本文編輯馬偉平）