劉海丹， 許家佗， 周昌樂(lè)， 崔 驥， 屠立平， 胡曉娟

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，上海 201203；2.廈門大學(xué)信息學(xué)院，福建 廈門 361005；3.上海中醫(yī)藥大學(xué)上海中醫(yī)健康服務(wù)協(xié)同創(chuàng)新中心，上海 201203

肺癌是發(fā)生于肺部的惡性腫瘤病變。肺癌化療對(duì)全身各個(gè)系統(tǒng)都有一定的損傷，其中，對(duì)脾胃功能的損傷最為嚴(yán)重[1]。靶向藥物多為克伐有毒之品，服用之后也會(huì)傷及脾胃[2]。中醫(yī)藥在肺癌的治療方面具有很大的互補(bǔ)優(yōu)勢(shì)[3]，對(duì)化療和靶向藥物治療的臨床不良反應(yīng)有很好的緩解作用[4-5]。中西醫(yī)結(jié)合治療肺癌逐漸成為大勢(shì)所趨，但中醫(yī)在療效評(píng)價(jià)與研究中多為主觀描述，缺乏客觀的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，因此，將能夠客觀反映脈象信息的脈圖參數(shù)引入中西醫(yī)結(jié)合肺癌診斷與療效評(píng)價(jià)體系，對(duì)于全面客觀進(jìn)行肺癌的中西醫(yī)結(jié)合診斷與療效評(píng)價(jià)具有重要意義。本研究針對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者的脈圖參數(shù)，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)指標(biāo)，對(duì)患者進(jìn)行跟蹤隨訪，觀察分析患者在非小細(xì)胞肺癌發(fā)生發(fā)展和治療過(guò)程中脈圖參數(shù)的變化趨勢(shì)，進(jìn)一步研究脈圖參數(shù)在非小細(xì)胞肺癌療效評(píng)價(jià)中的價(jià)值，為建立融入脈診信息的中西醫(yī)結(jié)合肺癌診斷與療效評(píng)價(jià)體系提供技術(shù)支持。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采集自2016年10月至2017年11月于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院體檢中心進(jìn)行體檢的250例健康志愿者(健康組)的脈圖數(shù)據(jù)，每人采樣1次。健康組中，男性140例，女性110例；平均年齡(34.36±7.61)歲。采集同期于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合岳陽(yáng)醫(yī)院腫瘤科門診及住院部治療的247例非小細(xì)胞肺癌術(shù)后患者(肺癌組)的脈圖數(shù)據(jù)，平均每人采樣8次。肺癌組中，男性94例，女性153例；平均年齡(58.48±10.08)歲；鱗狀細(xì)胞癌35例，腺癌194例，其他類型(包括腺鱗癌和大細(xì)胞癌)18例；TNM分期原位癌21例，Ⅰ期116例，Ⅱ期18例，Ⅲ期25例，Ⅳ期67例；60～75歲138例，其中，原位癌5例，Ⅰ期60例，Ⅱ期13例，Ⅲ期19例，Ⅳ期41例；持續(xù)跟蹤靶向藥物治療、化療均為21例。由于采樣地點(diǎn)為中西醫(yī)結(jié)合型醫(yī)院，所有患者均服用中藥。研究對(duì)象均簽署知情同意書。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 肺癌組患者符合2014年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)制定的臨床實(shí)踐指南中非小細(xì)胞肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。TNM分期標(biāo)準(zhǔn)參照國(guó)際抗癌協(xié)會(huì)(Union for International Cancer Control，UICC)2009年頒布的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)(第7版)[7]。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)健康組納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)疾病的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，無(wú)任何慢性疾病診斷，3個(gè)月內(nèi)無(wú)任何急性疾病診斷且未接受任何治療。(2)肺癌組納入標(biāo)準(zhǔn)：診斷明確；年齡25～75歲；性別不限。(3)化療納入標(biāo)準(zhǔn)：第1次采樣前3個(gè)月內(nèi)未進(jìn)行過(guò)化療。(4)靶向藥物治療納入標(biāo)準(zhǔn)：第1次采樣前3個(gè)月內(nèi)未進(jìn)行靶向藥物治療。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者；肺癌合并有心血管疾病等對(duì)脈圖有較大影響的患者；合并其他癌癥的患者；妊娠期或哺乳期婦女；由于主客觀原因不能配合研究工作的患者?；熍懦龢?biāo)準(zhǔn)：從第1次采樣前3個(gè)月到最后1次采樣前進(jìn)行過(guò)手術(shù)、放射干預(yù)、靶向干預(yù)等其他非中醫(yī)藥的抗腫瘤干預(yù)；采樣次數(shù)<6次；前3次采樣中缺失任意2次；以上3點(diǎn)，滿足其中之一者剔除。靶向藥物治療排除標(biāo)準(zhǔn)：從第1次采樣前3個(gè)月到最后1次采樣前進(jìn)行過(guò)手術(shù)、放射干預(yù)、化療等其他非中醫(yī)藥的抗腫瘤干預(yù)；在開(kāi)始使用靶向藥后到最后1次采樣前中斷使用靶向藥；采樣次數(shù)<4次；以上3點(diǎn)，滿足其中之一者剔除。

1.4 脈圖數(shù)據(jù)采集與處理方法

1.4.1 采集方法 使用PDA-I型單點(diǎn)脈診儀對(duì)患者進(jìn)行左手“關(guān)”部的脈圖采集，采集前要求患者靜坐或靜臥至少5 min，采集過(guò)程要求患者坐位或仰臥位，同時(shí)保持不動(dòng)、不說(shuō)話、全身放松、正常呼吸。

1.4.2 主要參數(shù) 對(duì)脈圖提取參數(shù)h1、h3、h4、h5、t、t1、t4、t5、h1/t1、h3/h1、h4/h1、t1/t、t4/t5、w/t。其中，h1～h5主要表示幅值高度，h1表示主波幅值，h3表示重搏前波幅值，h3/h1表示重搏前波幅值與主波幅值的比值，h4表示降中峽幅度，h4/h1表示降中峽幅度與主波幅度的比值，h5表示重搏波幅度，h5/h1表示重搏波幅度與主波幅度的比值；t是一個(gè)完整的脈搏周期，t1是脈圖起點(diǎn)到主波峰點(diǎn)(h1)的時(shí)值，t4是脈圖起點(diǎn)到降中峽(h4)之間的時(shí)值，t5是降中峽(h4)到脈圖終止點(diǎn)之間的時(shí)值；w是主波上1/3處的寬度。見(jiàn)圖1。參數(shù)具體內(nèi)容參照費(fèi)兆馥[8]著《現(xiàn)代中醫(yī)脈診學(xué)》。

圖1 脈圖主要測(cè)量參數(shù)示意圖

1.4.3 分析方法 采用軟件SPSS 18.0對(duì)患者的脈圖參數(shù)進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)及方差齊次性分析，符合正態(tài)分布及方差齊次性的參數(shù)進(jìn)行方差分析和t檢驗(yàn)，不符合的進(jìn)行秩和檢驗(yàn)，取P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用軟件SPSS 18.0通過(guò)Logistic回歸分析篩選納入指標(biāo)并繪制受試者工作特征(receiver operator characteristic，ROC)曲線。采用R語(yǔ)言編程軟件(R 3.4.0)編程繪制折線、擬合直線、擬合曲線并分析。直線的一般形式為Y=cost+aX，一元多項(xiàng)式曲線方程為Y=cost+aX+bX2+cX3+……。在建立擬合模型過(guò)程中，根據(jù)數(shù)據(jù)的復(fù)雜度和對(duì)擬合線精確度的要求，分別構(gòu)建直線方程、二次方程、三次方程的模型。計(jì)算每個(gè)模型的赤池信息量準(zhǔn)則(Akaike information criterion，AIC)。AIC是衡量統(tǒng)計(jì)模型擬合優(yōu)良性的標(biāo)準(zhǔn)之一，可以權(quán)衡所估計(jì)模型的復(fù)雜度和此模型擬合數(shù)據(jù)的優(yōu)良性。AIC越小，模型越優(yōu)良，本研究取上述四種模型中AIC最小的模型為最優(yōu)。若某脈圖參數(shù)的AIC最小模型為直線，則在對(duì)應(yīng)坐標(biāo)系中作出擬合直線及AIC第2小的擬合曲線，并分析直線擬合模型；若脈圖參數(shù)的AIC最小模型為曲線，則在對(duì)應(yīng)坐標(biāo)系中作出擬合直線及AIC最小模型曲線，并分析直線擬合模型和該曲線擬合圖形。

2 結(jié)果

2.1 兩組脈圖參數(shù)比較 本研究中，腺鱗癌和大細(xì)胞癌患者為18例，因例數(shù)較少，只進(jìn)行鱗狀細(xì)胞癌和腺癌患者脈圖參數(shù)的比較。肺癌組(鱗狀細(xì)胞癌+腺癌)h1、h3、t1、t4、t5、h1/t1、t1/t、t4/t5、w/t大于健康組，h5、t、h4/h1小于健康組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組脈圖參數(shù)比較

2.2 60～75歲肺癌組患者不同TNM分期脈圖參數(shù)比較 為了盡可能排除年齡對(duì)脈圖參數(shù)的影響，選取60～75歲患者138例進(jìn)行同年齡段不同TNM分期的脈圖參數(shù)比較。其中，原位癌5例，因例數(shù)過(guò)少而不納入統(tǒng)計(jì)分析。Ⅰ期60例，平均年齡(66.03±4.15)歲；Ⅱ期13例，平均年齡(63.38±3.33)歲；Ⅲ期19例，平均年齡(65.00±3.97)歲；Ⅳ期41例，平均年齡(65.76±3.16)歲。Ⅱ期和Ⅲ期例數(shù)較少且處于病情進(jìn)展相鄰階段，因此，將Ⅱ期和Ⅲ期患者合并為一組進(jìn)行比較，共32例。隨著肺癌分期升高，h1、h3、h5、h1/t1表現(xiàn)出先升后降的變化趨勢(shì)，t1/t表現(xiàn)出逐漸上升的趨勢(shì)。見(jiàn)表2。

表2 60～75歲肺癌組患者不同TNM分期脈圖參數(shù)比較

2.3 化療脈圖參數(shù)變化趨勢(shì) 第1次采樣時(shí)間為開(kāi)始化療前半個(gè)月，第2、3、4、5次采樣時(shí)間為化療后的第1～4周，每周采樣1次。第6次及以后的采樣，每間隔半個(gè)月進(jìn)行1次?？偣膊蓸?次。持續(xù)跟蹤化療21例，其中，男性14例，女性7例，平均年齡(66.05±9.24)歲。對(duì)于化療患者的脈圖參數(shù)變化趨勢(shì)，h3、h5、t4/t5的曲線擬合效果較好，其他參數(shù)的直線擬合效果較好。隨著化療的進(jìn)行及化療結(jié)束后時(shí)間的延長(zhǎng)，h5呈現(xiàn)先下降后上升的變化趨勢(shì)，其他參數(shù)基本趨于水平；h1、h5、h1/t1在化療時(shí)(第2次采樣)出現(xiàn)下降趨勢(shì)，化療后1周(第3次采樣)上升，w/t、h3/h1、h4/h1則相反。見(jiàn)表3，圖2。

圖2 化療對(duì)脈圖參數(shù)的影響(黑色折線為均值折線圖，紅色直線為擬合直線，藍(lán)色曲線為擬合曲線，其他折線為每例患者脈圖參數(shù)多次采集的折線圖)

表3 化療對(duì)脈圖參數(shù)影響的直線擬合表和曲線擬合表

2.4 靶向藥物治療脈圖參數(shù)變化趨勢(shì) 第1次采樣時(shí)間為開(kāi)始進(jìn)行靶向治療前半個(gè)月，第2次及以后采樣時(shí)間為開(kāi)始進(jìn)行靶向治療后，之后每間隔半個(gè)月采樣1次，直到靶向治療3個(gè)月?？偣膊蓸?次。持續(xù)跟蹤靶向藥物治療21例，其中，男性9例，女性12例，平均年齡(63.90±7.35)歲。對(duì)于靶向藥物治療的脈圖參數(shù)變化趨勢(shì)，h5、t、t1、t4、t5、t1/t、t4/t5的直線擬合效果較好，其他參數(shù)則是曲線擬合效果好。隨著靶向藥物治療時(shí)間的延長(zhǎng)，h1、h3、h4呈上升趨勢(shì)，h5呈下降趨勢(shì)，其他參數(shù)基本趨于水平；在治療1.5個(gè)月(第4次采樣)時(shí)，h1、h3、h4、h5、t、t1、t4、t5、h1/t1、t4/t5出現(xiàn)明顯上下波動(dòng)。見(jiàn)表4，圖3。

表4 靶向藥物治療對(duì)脈圖參數(shù)影響的直線擬合表和曲線擬合表

2.5 脈圖參數(shù)ROC曲線分析 性別和年齡對(duì)脈圖影響較大，因此，控制性別和年齡，對(duì)脈圖參數(shù)進(jìn)行二元Logistic分析，剔除具有多重共線性的指標(biāo)。性別、年齡、h1比值比>1是肺癌的危險(xiǎn)性因素(P<0.05)，其值越大，肺癌的可能性越高；h4、h5比值比<1，是保護(hù)性因素(P<0.05)，其值越大，肺癌的可能性越低。見(jiàn)表5。脈圖對(duì)非小細(xì)胞肺癌的預(yù)測(cè)敏感度為0.79，特異性為0.90，約登指數(shù)為0.70，曲線下面積為0.91(P<0.05)。見(jiàn)圖4。

表5 脈圖參數(shù)二元Logistic分析

3 討論

本研究結(jié)果顯示：(1)肺癌組h1、h3、t1、t4、t5、h1/t1、t1/t、t4/t5、w/t大于健康組，h5、t、h4/h1小于健康組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。這提示，肺癌組的左心室收縮功能下降、心率加快、外周阻力增加，與健康組比較，肺癌組的脈象可能更傾向于弦脈、虛脈、數(shù)脈或3種脈象的相兼脈。其中，h1大于健康組的結(jié)論與李毅[9]的研究結(jié)果相反。這與兩個(gè)研究的入組條件不同有關(guān)。影響h1的入組條件有手術(shù)、服用中藥，以及Ⅳ期患者的比例。葉艷等[10]研究發(fā)現(xiàn)，肝癌手術(shù)前后h1的變化無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。崔驥等[11]研究報(bào)道，對(duì)亞健康狀態(tài)的大學(xué)生進(jìn)行中藥干預(yù)后，氣郁組、陰虛組、氣虛組、血虛組的h1皆明顯升高。在本研究中，Ⅳ期患者h(yuǎn)1為(16.00±3.46)，低于Ⅰ期的(17.09±2.82)和Ⅱ期+Ⅲ期的(17.79±3.66)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。即Ⅳ期患者所占比例越大，h1均值越低。在李毅[9]的研究中，入組患者皆未經(jīng)手術(shù)治療，且未服用中藥，Ⅳ期患者占比約67%，因此，結(jié)果中肺癌組h1明顯小于健康組；而本研究入組患者皆為肺癌術(shù)后且長(zhǎng)期服用中藥，Ⅳ期患者占比僅為27%左右，因此，結(jié)果中肺癌組h1大于健康組。(2)在肺癌由Ⅰ期到Ⅱ期、Ⅲ期再到Ⅳ期的過(guò)程中，h1、h3、h5、h1/t1表現(xiàn)出先升后降的變化趨勢(shì)，t1/t表現(xiàn)出逐漸上升的趨勢(shì)。這預(yù)示著，肺癌患者的脈象隨著病情的進(jìn)展先轉(zhuǎn)變?yōu)橄颐}、實(shí)脈或其相兼脈象，之后逐漸虛弱下來(lái)，充分體現(xiàn)了腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中邪漸盛在前、正漸虛在后的轉(zhuǎn)變過(guò)程。與既往多項(xiàng)研究[12-14]結(jié)果一致。(3)隨著化療的進(jìn)行及化療結(jié)束后時(shí)間的延長(zhǎng)，h5呈現(xiàn)先下降后上升的變化趨勢(shì)，其他參數(shù)基本趨于水平；h1、h5、h1/t1在化療時(shí)出現(xiàn)下降趨勢(shì)，化療后1周上升，w/t、h3/h1、h4/h1則相反。這說(shuō)明，在化療期間，受化療藥物影響，患者左心室射血功能下降，動(dòng)脈彈性下降，外周阻力增加，循環(huán)系統(tǒng)負(fù)荷增大，身體負(fù)荷增大；化療后，患者左心室射血功能亢進(jìn)，動(dòng)脈彈性恢復(fù)，外周阻力下降；結(jié)束化療后，患者身體狀態(tài)逐漸向化療前的狀態(tài)“回返”，但由于原有平衡被破壞，身體機(jī)能出現(xiàn)“回返過(guò)度”的情況，在化療半個(gè)月后，患者的脈圖參數(shù)找到新的平衡，身體狀態(tài)逐漸恢復(fù)平穩(wěn)。這表明，化療干預(yù)對(duì)患者的整體狀態(tài)來(lái)說(shuō)，是一個(gè)打破原有平衡，然后重新建立平衡的過(guò)程。(4)隨著靶向藥物治療時(shí)間的延長(zhǎng)，h1、h3、h4呈上升趨勢(shì)，h5呈下降趨勢(shì)，其他參數(shù)基本趨于水平；在治療1.5個(gè)月時(shí)，h1、h3、h4、h5、t、t1、t4、t5、h1/t1、t4/t5出現(xiàn)明顯上下波動(dòng)。這說(shuō)明，在靶向藥物治療初期，患者左心室收縮力略有增強(qiáng)，但動(dòng)脈血管壁張力逐漸升高，外周阻力逐漸增加，大動(dòng)脈順應(yīng)性逐漸降低；治療1.5個(gè)月后，患者服用的靶向藥物對(duì)身體的影響開(kāi)始表現(xiàn)出來(lái)，從而導(dǎo)致脈象出現(xiàn)波動(dòng)，臨床上，靶向藥物服用日久的患者多有潰瘍、皮疹、顴紅、舌紅少苔等陰虛證表現(xiàn)[15]，脈象細(xì)數(shù)。(5)性別、年齡、h1是肺癌的危險(xiǎn)性因素(P<0.05)，h4、h5是保護(hù)性因素(P<0.05)；脈圖對(duì)非小細(xì)胞肺癌的預(yù)測(cè)敏感度為0.79，特異性為0.90，約登指數(shù)為0.70，曲線下面積為0.91(P<0.05)。有學(xué)者在對(duì)肺癌患者組和健康組脈圖參數(shù)差異的研究中發(fā)現(xiàn)，年齡、性別對(duì)脈圖參數(shù)有著重要影響[16-17]。因此，在本研究進(jìn)行Logistic回歸分析時(shí)，將年齡和性別進(jìn)行了控制。

本研究不足之處在于，肺癌組和健康組的年齡差異明顯，而年齡又是脈圖參數(shù)的敏感指標(biāo)，因此，后期可以擴(kuò)大健康者樣本量，提高入組年齡下限，以降低年齡對(duì)脈圖參數(shù)的影響，進(jìn)一步研究基于脈圖參數(shù)的肺癌患者的患病趨勢(shì)。

綜上所述，非小細(xì)胞肺癌患者的左心室收縮功能下降、心率加快、外周阻力增加，其脈象隨著病情的進(jìn)展先變強(qiáng)后變?nèi)?，體現(xiàn)了腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中先邪盛后正虛的轉(zhuǎn)變過(guò)程。在化療期間，患者左心室射血功能下降，動(dòng)脈彈性下降，外周阻力增加；化療1周后左心室射血功能亢進(jìn)，動(dòng)脈彈性恢復(fù)，外周阻力下降。靶向藥物治療初期，患者左心室收縮力增強(qiáng)，動(dòng)脈血管壁張力升高，外周阻力增加，大動(dòng)脈順應(yīng)性降低。綜合年齡、性別和脈圖參數(shù)h1、h4、h5的預(yù)測(cè)結(jié)果對(duì)非小細(xì)胞肺癌的敏感度和特異性都較高。