李 娜 綜述，許商成,尹揚(yáng)光△ 審校

(1.南京醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，南京 211112；2.重慶市職業(yè)病防治院心內(nèi)科 400060；3.重慶市職業(yè)病防治院職業(yè)病防治與中毒救治重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 400060)

隨著工業(yè)現(xiàn)代化的飛躍式發(fā)展，空氣污染問題日益嚴(yán)峻?！度蚣膊∝?fù)擔(dān)2019》報(bào)告指出空氣污染在87種危險(xiǎn)因素中排名第四，2019年可歸因于空氣污染危險(xiǎn)因素的死亡人數(shù)有667萬[1]。細(xì)顆粒物(PM2.5)是指大氣中空氣動(dòng)力學(xué)直徑≤2.5 μm的顆粒物，是霧霾的重要成因，也是已知大氣中對(duì)人體危害最大的組分。文獻(xiàn)報(bào)道PM2.5每年導(dǎo)致約 4 200萬人死亡，其中心血管疾病占比最大[2]。PM2.5濃度平均每年增加1 μg/m3，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化(AS)發(fā)病率增加11.1%[3]。AS是一種老年性、自身免疫性、炎癥性和系統(tǒng)性疾病綜合征，是導(dǎo)致多種心腦血管疾病的病理基礎(chǔ)。AS作為一種具有自身免疫成分的慢性炎癥性疾病[4]，實(shí)驗(yàn)研究證明通過免疫調(diào)節(jié)、抗炎免疫反應(yīng)可以減輕AS[5]，表明在PM2.5在致AS發(fā)生、發(fā)展過程中的免疫調(diào)節(jié)紊亂起著重要作用。本文基于現(xiàn)有的文獻(xiàn)資料，對(duì)免疫調(diào)節(jié)紊亂在PM2.5致AS中的作用做一綜述。

1 PM2.5作用于循環(huán)系統(tǒng)的途徑

PM2.5因其直徑小、質(zhì)地輕，在空氣中懸浮的時(shí)間長。通過呼吸進(jìn)入肺部的PM2.5不僅能直接損傷肺組織，還可經(jīng)肺泡毛細(xì)血管吸收入血，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生毒害作用[6]。嚴(yán)小甜等[7]提出PM2.5對(duì)心血管系統(tǒng)的作用形式，大致可以分為直接作用和間接作用。直接作用為PM2.5中的可溶性成分能直接穿過肺泡上皮細(xì)胞，從而進(jìn)入體循環(huán)，與脈管系統(tǒng)和心臟直接接觸[8]。間接作用為沉積在肺泡上皮細(xì)胞上的PM2.5也可刺激機(jī)體釋放參與和介導(dǎo)炎性反應(yīng)的化學(xué)因子及血管活性物質(zhì)，這些化學(xué)因子和血管活性物質(zhì)進(jìn)入血液循環(huán)后引起氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)，引起間接損傷。此外，PM2.5與肺內(nèi)受體或神經(jīng)的相互作用會(huì)引起自主神經(jīng)系統(tǒng)失衡[8]，而自主神經(jīng)系統(tǒng)又管控心率和血壓的波動(dòng)[9]。因此，PM2.5也可通過干擾自主神經(jīng)系統(tǒng)損傷心血管系統(tǒng)。PM2.5還可激活肺組織內(nèi)單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)及其他免疫系統(tǒng)，觸發(fā)免疫反應(yīng)及炎性反應(yīng)，部分免疫調(diào)節(jié)因子、炎癥細(xì)胞因子等可通過肺組織微循環(huán)進(jìn)入血液循環(huán)，導(dǎo)致循環(huán)系統(tǒng)微炎癥狀態(tài)。PM2.5作用于循環(huán)系統(tǒng)途徑，見圖1。

圖1 PM2.5作用于循環(huán)系統(tǒng)途徑

2 PM2.5致免疫調(diào)節(jié)紊亂在AS發(fā)生、發(fā)展中的作用

2.1 PM2.5致機(jī)體免疫調(diào)節(jié)紊亂誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)

免疫系統(tǒng)是機(jī)體執(zhí)行免疫應(yīng)答及免疫功能的重要系統(tǒng)。由免疫器官、免疫細(xì)胞、免疫分子組成。免疫系統(tǒng)分為非特異性免疫和特異性免疫，具有識(shí)別和排除抗原性異物的功能。PM2.5可作用于免疫系統(tǒng)使人體免疫功能紊亂，從而對(duì)人體健康產(chǎn)生影響。PM2.5致機(jī)體免疫調(diào)節(jié)紊亂誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)所涉及的分子機(jī)制及信號(hào)通路，見圖2。

圖2 PM2.5致機(jī)體免疫調(diào)節(jié)紊亂誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)分子機(jī)制

2.1.1PM2.5作用于非特異性免疫誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)

非特異性免疫系統(tǒng)包括組織屏障、固有免疫細(xì)胞、固有免疫分子。呼吸道的機(jī)械性阻擋、纖毛-黏液系統(tǒng)可以對(duì)顆粒物有一定的清除作用。但由于PM2.5小，大多數(shù)在肺泡內(nèi)沉積，其中某些較細(xì)的組分還可以穿透肺泡直接進(jìn)入血液，進(jìn)入體內(nèi)的PM2.5可以觸發(fā)非特異性免疫系統(tǒng)的激活。巨噬細(xì)胞作為非特異性免疫系統(tǒng)的重要組分之一，在PM2.5誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)過程中起著重要作用[10]。巨噬細(xì)胞可通過不同的分子機(jī)制極化為經(jīng)典激活的巨噬細(xì)胞(M1型)和交替激活的巨噬細(xì)胞(M2型)。其中M1型有較高的抗原呈遞能力，能夠釋放大量的促炎因子，參與炎性反應(yīng)；M2型起抗炎作用。M1/M2比例失衡是很多炎癥性疾病的病理標(biāo)志[11]。研究指出，PM2.5可通過JAK/STAT、Notch信號(hào)通路使巨噬細(xì)胞極化[11-13]，導(dǎo)致M1/M2比例失衡。PM2.5還可通過抑制RAW264.7細(xì)胞的SIRT1上調(diào)miR-146a-3p的表達(dá)并誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化為M1型，促進(jìn)炎性反應(yīng)的發(fā)生[14]。此外，巨噬細(xì)胞死亡數(shù)量減少也可以誘導(dǎo)炎性反應(yīng)。ZHANG等[15]提出隨著PM2.5暴露水平和時(shí)間的增加，巨噬細(xì)胞的存活率降低，核因子-κB(NF-κB)基因家族的基因表達(dá)水平增加，促使炎性因子如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、C反應(yīng)蛋白(CRP)的釋放增加。即表明PM2.5侵入機(jī)體后可能通過引起巨噬細(xì)胞數(shù)量減少導(dǎo)致機(jī)體的免疫功能下降進(jìn)而激活一系列的炎性反應(yīng)。來源于單核細(xì)胞和組織內(nèi)駐留的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生促炎因子和趨化因子，通過樹突細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的聚集和擴(kuò)增，增強(qiáng)非特異性免疫反應(yīng)并觸發(fā)特異性免疫系統(tǒng)[16]。

綜上所述，PM2.5能夠?qū)е戮奘杉?xì)胞極化分型和數(shù)量減少進(jìn)而引起炎性反應(yīng)，巨噬細(xì)胞極化分型與巨噬細(xì)胞所處的微環(huán)境和機(jī)體疾病狀態(tài)有關(guān)，其中PM2.5與巨噬細(xì)胞極化分型之間的具體的信號(hào)通路及分子機(jī)制還需要更深入的研究探討。

2.1.2PM2.5作用于特異性免疫誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)

特異性免疫包括T細(xì)胞參與的細(xì)胞免疫和B細(xì)胞參與的體液免疫。T細(xì)胞和B細(xì)胞的免疫反應(yīng)在炎癥和AS的形成過程中起著重要作用[17]。PM2.5可增強(qiáng)外周血CD4+T細(xì)胞內(nèi)維A酸相關(guān)孤兒受體(ROR)-γt的表達(dá)，形成輔助型T細(xì)胞(Th)17偏向的免疫反應(yīng)[18-19]。SUN等[20]指出，PM2.5通過使谷氨酸草酰乙酸轉(zhuǎn)氨酶1(Got1)和2-羥基戊二酸的增加進(jìn)而增強(qiáng)Foxp3的甲基化，促進(jìn)Th17細(xì)胞分化和減弱Treg細(xì)胞分化，形成Th17偏向的免疫反應(yīng)。PM2.5通過組蛋白乙酰化增強(qiáng)GATA3減弱Tbet的表達(dá)，誘導(dǎo)Th2偏向的免疫反應(yīng)[18,21]。Th1/Th2失衡和Th17/Treg失衡在AS形成過程中起著重要作用，通過激活NF-κB通路引起炎性反應(yīng)，逆轉(zhuǎn)Th1/Th2失衡或Th17/Treg失衡可減弱AS[22-23]。研究表明，暴露于PM2.5后，CD8+T細(xì)胞mRNA表達(dá)水平明顯增加，增加的CD8+T細(xì)胞可通過巨噬細(xì)胞促使Th1/Th17細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子增加[如干擾素γ、白細(xì)胞介素(IL)-17、IL-21等]，從而增加炎性反應(yīng)[24]。PM2.5暴露還可以導(dǎo)致CD3+CD4+CD8a+T細(xì)胞數(shù)量增加，破壞T細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，激活免疫反應(yīng)，使炎性因子的表達(dá)增加[25]。

綜上所述，PM2.5可以破壞機(jī)體的特異性免疫功能，導(dǎo)致機(jī)體的特異性免疫損傷從而誘導(dǎo)炎性反應(yīng)。雖然研究指出T細(xì)胞和B細(xì)胞在AS的發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要作用，但PM2.5與AS的相關(guān)研究仍集中在T細(xì)胞，B細(xì)胞相對(duì)較少，本小節(jié)沒有對(duì)B細(xì)胞進(jìn)行相應(yīng)的闡述。

2.2 免疫調(diào)節(jié)紊亂誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)對(duì)AS的影響

AS形成是一個(gè)復(fù)雜的過程，涉及先天和后天免疫反應(yīng)及慢性炎癥[26]。免疫系統(tǒng)被認(rèn)為是AS的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)力，除了蛋白質(zhì)和微小核糖核酸(miRNAs),長非編碼核糖核酸(IncRNAs)也參與先天和后天的免疫調(diào)節(jié)[27]。PM2.5誘導(dǎo)IncRNAs的表達(dá)上調(diào)，其通過與raf-1的相互作用作為炎性反應(yīng)的啟動(dòng)子，以增加NF-κB p65核移位，導(dǎo)致炎性因子IL-1β和IL-6表達(dá)增加促進(jìn)AS的發(fā)生[28]。AS的發(fā)生、發(fā)展需要血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞之間的相互作用。研究表明，單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞之間的大多數(shù)通訊都是通過免疫介質(zhì)進(jìn)行的[29]，其中TNF-α、IL-1β、IL-6和單核細(xì)胞趨化因子蛋白-1(MCP-1)在AS和動(dòng)脈壁炎癥中起主要作用[30]。研究指出，PM2.5暴露激活了循環(huán)白細(xì)胞、血小板和相關(guān)炎性因子(TNF-α、IL-6、IL-12、iNOS及M1相關(guān)因子)，導(dǎo)致Apoe基因缺陷(Apoe-/-)小鼠AS的發(fā)生、發(fā)展[31]。還有研究指出，PM2.5可通過下調(diào)CD4+CD25+Foxp3+調(diào)節(jié)T細(xì)胞表達(dá)、增加脂質(zhì)沉積和炎性反應(yīng)來加速Apoe-/-小鼠AS的發(fā)生、發(fā)展[32]。免疫調(diào)節(jié)紊亂誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)參與了AS發(fā)生、發(fā)展全過程，慢性炎癥導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷、內(nèi)皮功能障礙形成AS。

2.3 炎性反應(yīng)導(dǎo)致內(nèi)皮損傷促進(jìn)AS的發(fā)生、發(fā)展

血管內(nèi)皮功能損傷是PM2.5致AS重要的機(jī)制之一。研究表明，PM2.5引起AS主要是由機(jī)體全身炎癥引起的，產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)進(jìn)入血液，激活血管內(nèi)皮細(xì)胞，損害血管活性[33]。免疫調(diào)節(jié)紊亂、炎性反應(yīng)和內(nèi)皮細(xì)胞之間的相互作用可以促進(jìn)AS的發(fā)生、發(fā)展。研究表明，PM2.5誘導(dǎo)生成的活性氧/活性氮可刺激免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞過度分泌炎性細(xì)胞因子[34]，促進(jìn)血液中的低密度脂蛋白(LDL)氧化成oxLDL[35],已知oxLDL可以引發(fā)先天免疫反應(yīng)[36]，具有促炎性的oxLDL一方面刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放促炎因子和趨化因子，進(jìn)而促進(jìn)白細(xì)胞如單核細(xì)胞和T細(xì)胞聚集在內(nèi)皮損傷表面，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和內(nèi)皮功能障礙[37]；另一方面oxLDL通過清道夫受體和CD36被巨噬細(xì)胞識(shí)別、吞噬，形成泡沫細(xì)胞，加速粥樣斑塊的發(fā)展[38]。同時(shí)有研究指出，減少炎性反應(yīng)可以防止血管內(nèi)皮的損傷[39]。血管內(nèi)皮損傷具有一定的自我修復(fù)能力，可通過內(nèi)皮祖細(xì)胞介導(dǎo)、也可由內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移完成。PM2.5誘導(dǎo)產(chǎn)生的活性氧和炎性反應(yīng)可以抑制內(nèi)皮祖細(xì)胞的增殖并促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞的凋亡，阻止內(nèi)皮祖細(xì)胞介導(dǎo)的血管內(nèi)皮的修復(fù)[40]。LIANG等[41]提出PM2.5在C57BL/6小鼠中會(huì)引發(fā)全身炎癥和血管內(nèi)皮損傷，并抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移阻止內(nèi)皮損傷的自我修復(fù)。PM2.5通過免疫調(diào)節(jié)紊亂介導(dǎo)的炎性反應(yīng)可以損傷血管內(nèi)皮，并破壞血管內(nèi)皮的自我修復(fù)能力，使血管內(nèi)皮形成不可逆的損傷，導(dǎo)致AS的發(fā)生、發(fā)展。

綜上所述，免疫調(diào)節(jié)紊亂、炎性反應(yīng)及內(nèi)皮細(xì)胞之間相互調(diào)控在PM2.5致AS發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用。然而免疫細(xì)胞、炎性細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞之間如何互相調(diào)控及影響，又涉及哪些信號(hào)通路及相關(guān)因素，目前還沒有完全闡明，有待進(jìn)一步研究。

3 總結(jié)與展望

AS作為一種自身免疫性的慢性炎癥性疾病，免疫調(diào)節(jié)紊亂在PM2.5致AS的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用。然而免疫調(diào)節(jié)紊亂、炎性反應(yīng)、內(nèi)皮損傷、AS之間具體的信號(hào)通路和分子機(jī)制還未完全闡明，也未對(duì)PM2.5致AS的多種作用機(jī)制聯(lián)系起來進(jìn)行全面解釋，需要進(jìn)一步的研究來解決。本文通過對(duì)PM2.5致免疫調(diào)節(jié)紊亂在AS中的作用進(jìn)行綜述，從免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)方向?yàn)锳S的預(yù)防提供一個(gè)新的視角，如除了加大空氣污染的治理力度外還可以通過開發(fā)安全有效的單克隆抗體來實(shí)現(xiàn)PM2.5高危人群AS的保護(hù)性免疫，以減少PM2.5對(duì)AS及心血管系統(tǒng)的不利影響，有效地降低心血管系統(tǒng)的疾病負(fù)擔(dān)。