李智慧 綜述 李志高 審校

據(jù)2020年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)(GLOBOCAN)顯示[1]，乳腺癌已經(jīng)超越肺癌成為女性最常見的惡性腫瘤，每年約有226萬乳腺癌新發(fā)病例，占所有癌癥新發(fā)病例數(shù)的11.7%。在20%～30%的乳腺癌中可以檢測到HER2基因的擴(kuò)增和過表達(dá)[2]。HER2過表達(dá)型乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高、預(yù)后較差[3]，經(jīng)過以曲妥珠單抗為基礎(chǔ)靶向治療藥物的治療后仍有50%的患者出現(xiàn)進(jìn)展，目前尚無更好的治療手段[4]。曲妥珠單抗-美坦新偶聯(lián)物(Trastuzumab emtansine，T-DM1)是一種新型的抗HER2基因靶向藥物，對乳腺癌在內(nèi)的多種實(shí)體腫瘤表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤效果[5]。多個Ⅲ期臨床試驗(yàn)分析肯定了T-DM1在晚期HER2陽性乳腺癌中的療效，對于應(yīng)用曲妥珠單抗和紫杉醇化療失敗的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南推薦T-DM1作為首選二線治療方案。本文主要綜述T-DM1的組成和作用機(jī)制、應(yīng)用于HER2陽性乳腺癌的最新臨床試驗(yàn)研究進(jìn)展以及引發(fā)耐藥的機(jī)制。

1 T-DM1的組成及作用機(jī)制

1.1 T-DM1的組成

T-DM1是由人源化單克隆抗體曲妥珠單抗的賴氨酸殘基端通過一種不可還原的硫醚鍵同具有細(xì)胞毒性的微管抑制藥物DM1偶聯(lián)后制備的一類全新的抗腫瘤靶向藥物[6]。其中曲妥珠單抗擔(dān)任“制導(dǎo)裝備”，將具有細(xì)胞毒性的DM1傳遞到HER2陽性腫瘤細(xì)胞上發(fā)揮抗腫瘤作用[7]。2013年，T-DM1作為首個獲批上市的抗體-藥物偶聯(lián)物(Antibody drug conjugate，ADC)[6]，并應(yīng)用于已經(jīng)接受過曲妥珠單抗和紫杉醇化療失敗的晚期HER2陽性乳腺癌患者[8]。

1.2 T-DM1作用機(jī)制

曲妥珠單抗與DM1的鏈接并不影響曲妥珠單抗結(jié)合HER2因子的親和力以及固有的抗腫瘤作用。T-DM1的親和力與曲妥珠單抗類似，作用機(jī)制與曲妥珠單抗相同[9]。曲妥珠單抗結(jié)合HER2因子的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域Ⅳ區(qū)，破壞HER2過表達(dá)細(xì)胞中的HER2/HER3相互作用，影響MAPK及PI3K/Akt信號通路[10]；曲妥珠單抗可上調(diào)細(xì)胞周期抑制蛋白p27的表達(dá)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞在G1期發(fā)生細(xì)胞周期阻滯，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長[11]；同時(shí)還可招募NK細(xì)胞表面的Fc受體結(jié)合曲妥珠單抗的Fc結(jié)構(gòu)域產(chǎn)生抗體，發(fā)揮抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用(Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC)進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤增殖的作用[12]，T-DM1中的細(xì)胞毒性藥物DM1是由微管抑制劑美坦新(Maytansine)衍生物構(gòu)成[6]，具有很強(qiáng)的促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用。

T-DM1與HER2過表達(dá)的腫瘤細(xì)胞特異性結(jié)合，復(fù)合物通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞[13]，內(nèi)吞囊泡與溶酶體發(fā)生融合，T-DM1降解，含DM1的分解代謝產(chǎn)物L(fēng)ys-MCC-DM1運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞質(zhì)抑制微管蛋白聚合[14]，從而誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。因此T-DM1既保留了曲妥珠單抗對HER2陽性乳腺癌的靶向性，又可攜帶高效能的細(xì)胞毒性藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，發(fā)揮雙倍抗腫瘤效應(yīng)的同時(shí)降低藥物毒副反應(yīng)[15]。

2 T-DM1的臨床試驗(yàn)研究

2.1 T-DM1應(yīng)用于HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療

T-DM1早期臨床試驗(yàn)研究的對象主要是復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移經(jīng)多次治療后的乳腺癌患者。2010年，Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究結(jié)果確定了臨床最大耐受劑量為3.6 mg/kg，每3周靜脈給藥1次[16]；隨后幾項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究結(jié)果均顯示出了T-DM1具有很好的藥物療效，且耐受性良好[17-19]。

EMILIA是一項(xiàng)隨機(jī)、開放的Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究，旨在比較T-DM1與卡培他濱聯(lián)合拉帕替尼應(yīng)用于HER2陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的安全性和有效性，2012年公布中期研究結(jié)果[20]：T-DM1組中位無進(jìn)展生存時(shí)期(Progression-free survival，PFS)從6.4個月延長到9.6個月，中位總生存期(Overall survival，OS)從25.1個月延長到30.9個月，客觀緩解率為43.6%，高于對照組30.8%；2017年公布最終研究結(jié)果[21]：T-DM1組中位OS為29.9個月，高于對照組的25.9個月，并且3級或4級不良事件(Adverse events，AE)發(fā)生率明顯低于對照組，分別為48%和60%。對照組最常見的不良反應(yīng)為腹瀉、手足綜合征和嘔吐，而T-DM1組則是血小板減少、AST升高和貧血。因此，T-DM1被作為曲妥珠單抗和紫衫類化療失敗后的二線首選治療方案。一項(xiàng)隨機(jī)、開放的Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究TH3RESA，對比了針對既往接受過曲妥珠單抗、拉帕替尼和紫衫類藥物的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者分別給予T-DM1和醫(yī)生選擇方案TPC的療效，旨在評估T-DM1用于三線及以上治療的臨床價(jià)值。2014年中期臨床試驗(yàn)研究結(jié)果[22]：T-DM1組明顯改善了PFS，中位PFS分別為6.2個月和3.3個月；2017年公布了最終OS分析[23]：相比對照組，T-DM1組的OS顯著延長，中位OS分別為15.8個月和22.7個月。與EMILIA臨床試驗(yàn)研究相似，T-DM1組3級或4級AE發(fā)生率低于TPC組，分別為40%和47%。該研究進(jìn)一步明確了T-DM1在HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中的地位，即使在多線治療后仍可以顯著延長患者OS。

MARIANNE是一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究，主要用于評估T-DM1應(yīng)用于HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線治療的療效。患者隨機(jī)分為兩組，分別接受TH、T-DM1單藥或T-DM1聯(lián)合帕妥珠單抗治療，2017年公布研究結(jié)果顯示[24]，兩個應(yīng)用T-DM1分組的PFS和OS既不劣于也不優(yōu)于TH組，T-DM1單藥和T-DM1聯(lián)合帕妥珠單抗安全性優(yōu)于TH組，3級或4級AE發(fā)生率分別為47.1%、48.6%和55.8%，且單藥T-DM1組停藥患者少，耐受性更好。因此，在一線方案中，NCCN指南推薦T-DM1僅用于不適合接受標(biāo)準(zhǔn)一線方案(THP)的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。KAMILLA是目前樣本量最大(入組2 002例)的一項(xiàng)應(yīng)用T-DM1治療患者Ⅲb期臨床試驗(yàn)研究，目的是評估T-DM1治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌和腦轉(zhuǎn)移患者的臨床療效及安全性，初步結(jié)果顯示，腦轉(zhuǎn)移患者中位PFS和OS分別為5.5個月和18.9個月[25]，目前研究正在進(jìn)行。

2.2 T-DM1應(yīng)用于HER2陽性乳腺癌輔助治療

Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究KATHERINE針對含紫衫類藥物的新輔助化療未達(dá)病理完全緩解(pathologic complete response，pCR)的HER2陽性早期乳腺癌患者，術(shù)后隨機(jī)給予T-DM1和曲妥珠單抗靶向治療。2019年公布中期分析結(jié)果，T-DM1組顯著提高了3年無浸潤疾病生存率(Non-invasive disease-free survival，iDFS)，T-DM1組與單靶組iDFS分別為88.3%和77.0%，同時(shí)癌癥復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低50%[26]。2019年5月美國食品藥品管理局(Food and drug administration，F(xiàn)DA)正式批準(zhǔn)T-DM1用于以紫衫類藥物為基礎(chǔ)方案的新輔助化療術(shù)后病理未達(dá)pCR的HER2陽性早期乳腺癌的術(shù)后強(qiáng)化輔助治療[27]。2021年KATHERINE臨床試驗(yàn)研究亞組分析[28]，無論激素受體狀態(tài)如何，T-DM1的iDFS獲益相似；包括小腫瘤在內(nèi)，特別是高風(fēng)險(xiǎn)腫瘤，T-DM1均可使患者獲益，且不會增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)CNS復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；但T-DM1組更易出現(xiàn)周圍血管病變及血小板減少，多為1級或2級，既往應(yīng)用過鉑類藥物治療的患者更易出現(xiàn)血小板減少(36%vs.27%)。

ATEMPT是一項(xiàng)旨在評估應(yīng)用T-DM1和TH方案輔助治療Ⅰ期HER2陽性乳腺癌的AE以及3年iDFS的Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究。結(jié)果顯示相比于TH方案，T-DM1的3年iDFS獲益更高，分別為93.4%和97.8%；T-DM1和TH方案的患者臨床相關(guān)毒性的發(fā)生率分別是46%和47%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[29]。KAITLIN是一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究，目的是評估用AC-KP替代AC-THP對早期乳腺癌進(jìn)行輔助化療的安全性和耐受性，兩方案3年iDFS數(shù)值相似，目前研究正在進(jìn)行[30]。當(dāng)前中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)指南中，針對有高危風(fēng)險(xiǎn)因素的HER2陽性早期乳腺癌術(shù)后輔助化療仍以雙靶方案為Ⅰ級推薦。

2.3 T-DM1應(yīng)用于HER2陽性乳腺癌新輔助治療

KRISTINE是第一個涉及T-DM1的Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究，用于評估T-DM1聯(lián)合帕妥珠單抗和TCbHP治療HER2陽性乳腺癌的療效和安全性，該研究治療過程包括先新輔助治療，后進(jìn)行手術(shù)，以及正在進(jìn)行的術(shù)后輔助治療。2018年前期結(jié)果分析[31]，TCbHP組相比T-DM1+P組獲得更高的pCR率(55.7%vs.44.4%)；長期隨訪于2019年中期結(jié)果顯示[32]，術(shù)后兩組的3年iDFS獲益相似，在整個研究期間，T-DM1+P方案安全性更佳，3級或4級AE發(fā)生率顯著低于TCbHP組(31.8%vs.67.6%)，然而在輔助治療期間，T-DM1+P組發(fā)生3級或4級AE發(fā)生率更高(22.4%vs.9.9%)。根據(jù)患者的臨床報(bào)告結(jié)果顯示以及考慮到藥物安全性，在新輔助治療期間，更支持T-DM1+P方案，然而在輔助治療期間，兩方案獲益相似。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究I-SPY2[33]比較了在HER2陽性乳腺癌新輔助化療中應(yīng)用T-DM1聯(lián)合帕妥珠單抗、THP、TH序貫AC三種方案后手術(shù)的pCR率，分別為63%、72%和33%，應(yīng)用T-DM1+P和THP方案的患者pCR率顯著高于TH方案。此外，考慮到KRISTINE的臨床試驗(yàn)研究結(jié)果，新輔助化療期間應(yīng)用TCbHP的pCR率高于應(yīng)用T-DM1+P方案，不推薦將T-DM1聯(lián)合帕妥珠單抗作為HER2陽性乳腺癌新輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

TEAL是一項(xiàng)隨機(jī)的Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究，評估了T-DM1、拉帕替尼聯(lián)合白蛋白紫杉醇方案應(yīng)用于HER2陽性乳腺癌的新輔助治療效果。研究結(jié)果顯示[34]，與對照組雙靶向聯(lián)合紫衫類藥物相比，試驗(yàn)組中殘余腫瘤負(fù)荷(Residual cancer burden，RBC)0或1級的患者比例更高(100%vs.62.5%)；根據(jù)ER狀態(tài)分層，在ER陰性分層中，兩組所有患者RBC評級均為0或1級；但在ER陽性分層中，試驗(yàn)組中RBC 0或1級的患者比例顯著增高(100%vs.25%)；同時(shí)兩組AE相似。之前的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究WSG-ADAPT[35]也探索了T-DM1在三陽性乳腺癌中新輔助化療的效果，隨機(jī)分為三組，T-DM1聯(lián)合內(nèi)分泌治療組的pCR率最高，其次是T-DM1單藥組，兩組pCR率都明顯高于曲妥珠單抗聯(lián)合內(nèi)分泌治療組，數(shù)值分別為41.5%、41%、15.1%。兩項(xiàng)研究均提示T-DM1可能提高三陽性乳腺癌新輔助化療療效。

3 T-DM1的耐藥機(jī)制

盡管T-DM1在多個臨床試驗(yàn)研究中都顯示出較高的療效，但是大多數(shù)患者最終還是會發(fā)生疾病進(jìn)展，甚至有些患者應(yīng)用T-DM1后無反應(yīng)或輕微反應(yīng)，這可能與T-DM1的原發(fā)性耐藥和獲得性耐藥現(xiàn)象有關(guān)[36]。研究T-DM1的耐藥機(jī)制可以更好地指導(dǎo)臨床用藥，從而延長患者生存。與T-DM1的作用機(jī)制類似，曲妥珠單抗介導(dǎo)的效應(yīng)、DM1介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用以及T-DM1在胞內(nèi)運(yùn)輸和代謝均可引起T-DM1的耐藥。

腫瘤細(xì)胞中HER2高表達(dá)是曲妥珠單抗和T-DM1的安全性和有效性的必要因素，已經(jīng)證實(shí)HER2蛋白的降低是曲妥珠單抗的一種耐藥機(jī)制[37]，檢測患者的循環(huán)腫瘤DNA觀察到腫瘤細(xì)胞的HER2蛋白缺失，并發(fā)現(xiàn)與T-DM1的耐藥性相關(guān)[38]；將HER2截?cái)酁閜95HER2形式，使其影響曲妥珠單抗的識別區(qū)域，從而阻礙T-DM1的結(jié)合，導(dǎo)致耐藥[39]；此外，腫瘤異質(zhì)性也可能是抗HER2治療產(chǎn)生耐藥性的重要因素[40]；PIK3CA基因突變和PTEN基因缺失可影響T-DM1的療效，可能導(dǎo)致其獲得性耐藥現(xiàn)象[41]。

DM1是多藥耐藥轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物，這些轉(zhuǎn)運(yùn)體的上調(diào)可促使T-DM1外排，從而導(dǎo)致耐藥性[42]；影響微管聚合物質(zhì)量和藥物結(jié)合的β-微管蛋白突變與對微管蛋白結(jié)合劑的耐藥性相關(guān)[43]，破壞DM1與微管蛋白有效結(jié)合從而逃避有絲分裂災(zāi)難，可減少細(xì)胞凋亡，引起T-DM1耐藥現(xiàn)象。

T-DM1通過內(nèi)化作用結(jié)合HER2受體進(jìn)入癌細(xì)胞內(nèi)形成溶酶體發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。曲妥珠單抗結(jié)合受體后可表現(xiàn)為質(zhì)膜快速循環(huán)，HER2-T-DM1可在T-DM1耐藥細(xì)胞系中被觀察到，可能與DM1在細(xì)胞內(nèi)釋放減少有關(guān)[44]；有研究表示，T-DM1可能通過干擾CAV-1介導(dǎo)的內(nèi)吞途徑降低T-DM1的反應(yīng)性導(dǎo)致耐藥[45]；溶酶體酸化減少，使其蛋白水解活性受損，可能是T-DM1抗性機(jī)制之一[46]；溶酶體腔向細(xì)胞質(zhì)釋放Lys-MCC-DM1障礙亦可能影響T-DM1耐藥[47]；有研究報(bào)道，細(xì)胞周期蛋白B1誘導(dǎo)缺陷可導(dǎo)致T-DM1獲得性耐藥現(xiàn)象[41]。

4 小結(jié)與展望

T-DM1是一種安全有效的抗HER2治療的靶向藥物，NCCN指南推薦將T-DM1作為曲妥珠單抗和紫衫類藥物化療失敗的二線首選治療方案；近年在以紫衫類藥物為基礎(chǔ)方案的新輔助化療術(shù)后病理未達(dá)pCR的HER2陽性早期乳腺癌中，T-DM1作為術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)化治療方案，可顯著改善患者預(yù)后。但是應(yīng)用T-DM1后的長期治療效果也受其耐藥性的限制，為更好改善HER2陽性乳腺癌患者長期生存和健康質(zhì)量，還需更多的臨床研究探索影響T-DM1藥物敏感的因素以及發(fā)生耐藥現(xiàn)象時(shí)的應(yīng)對策略，早日為臨床患者實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)化治療。