周博文 單兆臣 陽 濤 胡美君 李向春 胡 亮

隨著我國人口老齡化日益嚴重，維持口腔健康尤其是恢復(fù)已喪失牙齒功能是臨床醫(yī)生亟需解決的問題。種植技術(shù)基于骨結(jié)合理論是目前臨床重建已喪失牙齒功能的重要手段，然而種植臨床受眾往往以中老年人為主，此類患者由于骨密度和骨質(zhì)量下降伴有不同程度的骨質(zhì)疏松，而骨質(zhì)疏松極大地影響種植成功率，導(dǎo)致預(yù)后不良。

雙膦酸鹽（bisphosphonates，BPs）與骨中的羥基磷灰石特異性結(jié)合，高選擇性沉積，并極少通過骨轉(zhuǎn)換再次釋放，因此半衰期高達十余年。BPs主要作用靶點為破骨細胞，抑制其向靶區(qū)趨化，降低炎癥因子水平，減輕骨吸收。

BPs不同用藥途徑針對不同類型疾病，口服通常用于緩解骨質(zhì)疏松，靜脈注射多用于惡性腫瘤，可降低病理性椎骨骨折和骨痛癥等相關(guān)疾病發(fā)生的風險。關(guān)于雙膦酸鹽相關(guān)性頜骨壞死（bisphosphonaterelated osteonecrosis of the jaw，BRONJ）首次可查記載在2003年，為36例有BPs靜脈用藥史的拔牙患者[1]。BRONJ主要特點為病變區(qū)出現(xiàn)持續(xù)8周以上的頜骨暴露、瘺管，無放療史及頜骨腫瘤轉(zhuǎn)移史且有BPs用藥史。據(jù)文獻統(tǒng)計，大劑量靜脈注射BPs患者BRONJ的風險明顯高于口服BPs的患者[2]。

種植體相關(guān)性牙槽骨吸收是目前臨床醫(yī)生面臨的難點和研究熱點。近年來，BPs已逐漸引入口腔醫(yī)學，然而其與種植體骨結(jié)合之間的研究報道相對較少，本文對臨床中BPs導(dǎo)致頜骨壞死的可能機制進行分析，并進一步探討B(tài)Ps對口腔種植的影響。

一、雙膦酸鹽藥物

BPs藥物分子基本結(jié)構(gòu)穩(wěn)定[3]，人體內(nèi)缺乏其水解酶，且該結(jié)構(gòu)與骨骼中的羥基磷灰石可以產(chǎn)生強結(jié)合。BPs主要具有抑制骨吸收和抑制礦化的作用，因側(cè)鏈連接不同化學基團，其產(chǎn)生的臨床效果也不同。

第一代BPs(氯膦酸、依膦酸和替魯膦酸)在側(cè)鏈中缺乏氮，因此被稱為不含氮類BPs（non-nitrogencontaining BPs，non-N-BPs）。第二和第三代BPs（阿侖膦酸鹽，唑來膦酸鹽，依班膦酸鹽，利塞膦酸鹽，帕米膦酸鹽）的側(cè)鏈含有氮，稱為含氮類BPs（nitrogen-containing BPs，N-BPs），通過抑制甲羥戊酸途徑（mevalonate pathway,MVP）中的法尼基焦磷酸合酶（fanesyl pyrophosphate synthase，F(xiàn)PPS）來抑制破骨細胞的活性[4]。根據(jù)療效和成本效應(yīng)分析，阿侖膦酸類及唑來膦酸類分別是口服和靜脈注射BPs較為合適的選擇[5，6]。

BRONJ為臨床中BPs藥物應(yīng)用較為嚴重的并發(fā)癥，其發(fā)病率與BPs藥物的類型及給藥途徑有關(guān)，一般含氮高效的BPs易引起B(yǎng)RONJ，而不含氮的BPs基本不導(dǎo)致BRONJ[7]，靜脈注射發(fā)病率高于口服給藥，BRONJ的患者中，約95%為經(jīng)由靜脈接受大劑量BPs藥物的癌癥患者[8]。BRONJ發(fā)生在下頜骨概率幾近是上頜骨的兩倍[9]。下頜骨尤其是牙槽骨區(qū)基礎(chǔ)轉(zhuǎn)換率高，與其他部位骨骼相比更容易沉積BPs。

二、BRONJ的發(fā)病機制

臨床上BRONJ可表現(xiàn)為持續(xù)8周以上、骨暴露呈黃白色；而在骨壞死發(fā)生之前，癥狀和體征可表現(xiàn)為：拔牙窩不愈合、疼痛、牙移位、潰瘍、黏膜腫脹或膿性病變[10]。BRONJ發(fā)病初期，伴有拔牙創(chuàng)間歇性鈍痛或持續(xù)性針刺樣疼痛，如累及臨近牙齒則導(dǎo)致牙齒松動，并伴有周圍軟組織損傷。如未得到有效控制，骨表面粘膜大量破潰導(dǎo)致骨面暴露，伴發(fā)口內(nèi)外瘺管[11]。目前尚無明確的BRONJ機制報道，其發(fā)病的可能假說包括骨重塑障礙、抗血管形成及免疫功能抑制等[12]。

1.骨重塑障礙

BPs作用于破骨細胞，non-N-BPs通過形成一種含有細胞毒性可以抑制多種依賴三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）的酶活性的ATP類似物，來啟動破骨細胞的凋亡[4]。N-BPs通過抑制MVP[13，14]，降低單個破骨細胞的再吸收能力及骨轉(zhuǎn)換效率[15]，導(dǎo)致骨重塑障礙。BP分子對骨表面有高度親和力，N-BPs一旦被破骨細胞同化，F(xiàn)PPS活性就會下降，從而影響褶皺邊界并破壞細胞骨架[8，9]。

BPs抑制MVP特異酶合成，導(dǎo)致小GTP酶（small GTPase）Ras、Rho、Rac和Rab在內(nèi)的一系列蛋白質(zhì)?；^程受損，影響細胞生長及分化、細胞骨架重塑、膜皺褶，而小GTP酶合成受損，可能抑制破骨細胞功能，促進了BRONJ形成[16]。

與放射性骨壞死或骨髓炎組相比，在BRONJ標本中可以觀察更明顯微裂紋[17]。研究表明，正常的機械應(yīng)力會導(dǎo)致骨骼的微裂紋，骨細胞感應(yīng)到微裂紋并啟動骨重塑[18]。BPs給藥對骨吸收的強烈抑制可增加對負荷的易感性[19]，并抑制與骨微損傷累積相關(guān)的損傷修復(fù)[20]。由于BPs抑制骨重塑，將進一步加重微裂區(qū)或骨暴露部位的感染。

2.抗血管形成

BRONJ早期伴有微血管損傷，而頜骨血供不足進一步加劇疾病進程，有學者認為BPs具有降低血管生成能力以及抑制傷口愈合的作用。BRONJ患者骨樣本分析，血管密度明顯降低甚至出現(xiàn)無血管性壞死，同時BRONJ患者循環(huán)內(nèi)皮祖細胞減少、血清VEGF水平顯著下降，表明BPs影響內(nèi)皮細胞功能，抑制血管生成[21]，同時BPs還會抑制成熟內(nèi)皮細胞增殖[16]、促進細胞程序性死亡[22]和抑制毛細血管的形成[23]。

唑來膦酸（zoledronate，ZOL），N-BPs的一種，通過優(yōu)先抑制破骨細胞形成和分泌血小板衍生生長因子BB（platelet derived growth factor-BB，PDGFBB）分泌[24]，降低內(nèi)皮祖細胞血管生成能力和骨髓間充質(zhì)干細胞（bone marrow mesenchymal stem cell,BMMSCs）成骨分化能力[25]，降低頜骨內(nèi)微血管密度。

3.免疫功能抑制學說

長期應(yīng)用BPs會導(dǎo)致全身性免疫功能異常，口內(nèi)微生物生態(tài)環(huán)境紊亂，增加感染可能從而導(dǎo)致BRONJ發(fā)病風險升高。有研究認為[26]，BPs影響先天免疫系統(tǒng)，可能抑制與傷口愈合有關(guān)的中性粒細胞（NE，neutrophile granulocyte）酯酶含量。Favot等[27]研究發(fā)現(xiàn)，BPs通過抑制NE趨化功能，導(dǎo)致持續(xù)性軟組織破壞及骨暴露。N-BPs和non-N-BPs，對于NE的抑制作用持續(xù)時間較長，即使患者停藥平均1.5年后，依然可以抑制NE增殖并且使用BPs治療的患者頜骨出現(xiàn)創(chuàng)傷時，聚集在感染骨組織附近的免疫細胞會出現(xiàn)壽命縮短和功能降低的現(xiàn)象。動物實驗表明BPs可以抑制小鼠NE趨化及氧自由基清除能力，其作用與劑量及粒細胞集落刺激因子密切相關(guān)[21]。

采用BPs治療的腫瘤患者，需要接受放化療或其他治療方式，導(dǎo)致機體抵抗力下降，增加了BRONJ的發(fā)生風險。口腔創(chuàng)傷伴發(fā)血管減少、軟組織愈合緩慢和先天免疫功能降低，增加了延遲愈合和骨壞死的風險。

三、雙膦酸鹽藥物對種植骨結(jié)合的影響

口服和靜脈注射BPs發(fā)生BRONJ的概率分別為0.5%和0.8%～12%[28]。頜面部手術(shù)，包括拔牙、種植術(shù)、截骨術(shù)等是BRONJ最常見的口腔局部風險因素[29]，BPs患者進行口腔手術(shù)后，BRONJ發(fā)生風險會提高7倍[30]，但這種疾病發(fā)生的風險、精確劑量和治療時間存在不同的說法。

BPs對種植體的影響尚存在爭議，由于BPs藥物抑制破骨細胞和骨轉(zhuǎn)換，治療產(chǎn)生鈣沉積、膠原蛋白生成、礦化骨結(jié)節(jié)形成[31]等不良反應(yīng)，可阻礙血管生成[21]、誘發(fā)微骨折堆積[17]，最終降低種植體周圍骨改建，導(dǎo)致種植體螺紋外露而失敗，因此BPs藥物或許可以增加種植失敗風險，同時種植手術(shù)及種植體周圍炎亦是BRONJ發(fā)生的重要危險因素[32]。46名南澳大利亞牙醫(yī)對16000例患者（約28000枚種植牙）進行10年信息調(diào)查[33]，發(fā)現(xiàn)口服BPs種植患者BRONJ患病率約為0.89%，高于普通口服BPs患者BRONJ的發(fā)病率。

然而有學者認為，骨質(zhì)疏松患者口服BPs，BRONJ發(fā)病風險有顯著升高，但對種植沒有顯著影響[34]，因此口服BPs不足5年的患者進行種植手術(shù)是安全的[35]，種植失敗的發(fā)生率極低，種植體能達到滿意的骨結(jié)合程度并行使功能[36]?？偟膩砜矗壳氨容^普遍地認為口服BPs藥物和種植體存活率之間沒有相關(guān)性。

動物實驗結(jié)果顯示，BPs對骨結(jié)合起負面影響，靜脈注射組動物種植體邊緣骨水平及新骨-植體接觸百分比減少更為明顯[37]，BPs進而導(dǎo)致骨基質(zhì)壞死及骨細胞死亡[38]，靜脈注射BPs導(dǎo)致種植體骨結(jié)合率下降可能是因為新骨形成能力受損，骨活力減退[36]，因此，癌癥患者如果注射BPs藥物來預(yù)防骨轉(zhuǎn)移應(yīng)當避免進行種植手術(shù)[39]。

近年來有人提出局部應(yīng)用BPs減少骨吸收，例如使用BPs處理過的植體、局部應(yīng)用BPs藥物等，以達到防止骨吸收或提高美學效果的作用[40]。BPs能刺激成骨細胞及其祖細胞增殖活性，增強堿性磷酸酶活性，促進礦化，上調(diào)骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2、膠原酶-3、骨鈣素和破骨細胞抑制因子的表達[41]。局部使用唑來膦酸鹽，在第4周可以有效減少種植早期導(dǎo)致的骨吸收，在第12周對骨量無明顯改善[42]。有研究表明[43]，BPs在較低濃度（10-9M至10-6M）下促進成骨細胞的增殖和礦化；較高濃度（10-5M以上）劑量下抑制成骨，因此局部低劑量BPs應(yīng)用具有減少種植體周圍骨喪失，提高種植體骨結(jié)合率的可能。然而如何獲得最佳應(yīng)用濃度，使其既能起到促進成骨細胞作用，又能起到抑制破骨細胞作用，尚需進一步研究。

四、BRONJ的預(yù)防與治療

在臨床應(yīng)用BPs藥物之前，首先應(yīng)進行系統(tǒng)口腔檢查及全面口腔評估，排除所有潛在感染源，積極進行牙體牙髓、牙周及修復(fù)治療，幫助患者維持健康的口腔環(huán)境以降低BRONJ風險[44]，目前認為，良好的口腔衛(wèi)生以及定期口腔護理是降低BRONJ發(fā)病風險的可靠手段[45]。

BRONJ暫時并無特別有效的治療方法，目前多為對癥治療以達到緩解疼痛、降低軟硬組織繼發(fā)感染風險、盡量延緩骨壞死進程的目的。美國口腔頜面外科協(xié)會根據(jù)BRONJ不同分級給出相應(yīng)治療原則[46]，主要分為抗生素治療和外科手術(shù)兩種，抗生素治療無法根治且隨著時間推移效果有限，疾病晚期推薦手術(shù)治療[47]，總體而言，BRONJ臨床治療方法仍需進一步探究。

Abtahi等在動物實驗過程中發(fā)現(xiàn)，拔牙后立即用黏骨膜瓣覆蓋新鮮暴露的骨面會降低BPs導(dǎo)致的頜骨壞死風險[48]，該手段可以作為臨床中有效的參考。有研究證實在鼠和犬身上進行間充質(zhì)干細胞（multipotent mesenchymal stromal cells,MSCs）移植，可降低炎癥、促進成骨等，對BRONJ具有不錯的療效[49，50]。然而進一步研究發(fā)現(xiàn)MSCs治療BRONJ的關(guān)鍵在于其免疫調(diào)節(jié)能力，通過降低IL-17、IL-6、C-反應(yīng)蛋白表達，減少Th17細胞，同時增加IL-10、TGF-β1表達，增加調(diào)節(jié)性T細胞（Treg cells）水平[51]，減輕局部炎癥，維持成骨破骨穩(wěn)態(tài)，因此MSCs是修復(fù)頜骨壞死極具潛力的種子細胞。

五、結(jié)論

中老年患者既是牙齒缺失的主要人群，也是骨質(zhì)疏松的主要發(fā)病群體，骨質(zhì)疏松會導(dǎo)致種植體骨愈合不良，骨結(jié)合率降低，增加種植失敗風險。BPs是骨質(zhì)疏松治療過程中常見藥物，其對種植體骨結(jié)合的影響目前尚無明確定論，故研究BPs與種植手術(shù)及種植體骨結(jié)合之間的關(guān)聯(lián)是十分必要的。

綜述已有文獻，BRONJ的發(fā)病機制主要有骨重塑障礙、抗血管形成、免疫功能抑制等，全身、局部應(yīng)用BPs類藥物對種植體骨結(jié)合會產(chǎn)生一定影響。由于可能存在骨結(jié)合失敗、延期愈合等風險，正在接受靜脈注射BPs藥物治療的癌癥患者應(yīng)避免接受牙種植術(shù)。由于目前研究的局限性，對有BPs治療史的骨質(zhì)疏松患者進行種植手術(shù)時，應(yīng)謹慎考慮，若患者決定進行手術(shù)，醫(yī)師應(yīng)全面考慮患者的病史、BPs治療時間及給藥途徑等因素，并根據(jù)美國口腔頜面外科協(xié)會指南暫停BPs治療[44]，術(shù)后應(yīng)進行長期隨訪。臨床應(yīng)用BPs藥物患者，在種植前需慎重考慮，綜合評估，最終獲得更加符合患者情況的治療方案。