張小春 沈丹麗 龔冠聞 鄧正明 王剛 江志偉#

（1 南京中醫(yī)藥大學(xué)2021級(jí)碩士研究生 江蘇南京 210029；2 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 江蘇南京 210029；3 南京中醫(yī)藥大學(xué)2019級(jí)碩士研究生 江蘇南京 210029）

子午流注學(xué)說是世界上最早的晝夜節(jié)律理論。依據(jù)《黃帝內(nèi)經(jīng)》及《傷寒論》對(duì)順應(yīng)自然出現(xiàn)體內(nèi)氣血陰陽變化的節(jié)律描述，如營衛(wèi)之氣、邪正盛衰的運(yùn)行，醫(yī)家將子午流注理論運(yùn)用于臨床診療中。現(xiàn)代時(shí)間醫(yī)學(xué)對(duì)機(jī)體生物節(jié)律的研究，為中醫(yī)時(shí)間醫(yī)學(xué)的客觀性提供了科學(xué)佐證[1]。時(shí)鐘基因轉(zhuǎn)錄、翻譯形成的反饋回路類似人體陰陽氣血周期性運(yùn)行[2]。子午流注學(xué)說對(duì)調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律有指導(dǎo)性的作用，在指導(dǎo)飲食、睡眠作息、養(yǎng)生觀念等方面具有重要價(jià)值。加速康復(fù)外科（Enhanced Recovery After Surgery,ERAS）關(guān)注圍手術(shù)期晝夜節(jié)律的保護(hù)和術(shù)后應(yīng)激狀態(tài)的恢復(fù)[3]。外科醫(yī)師在子午流注理論指導(dǎo)下，可通過一系列措施改善患者體內(nèi)陰陽、氣血運(yùn)行，恢復(fù)晝夜節(jié)律，實(shí)現(xiàn)快速康復(fù)。通過優(yōu)化麻醉方式、多模式鎮(zhèn)痛、炎癥管理、早期營養(yǎng)支持、術(shù)中體溫保護(hù)、術(shù)后早期功能鍛煉等措施改善患者晝夜節(jié)律[4]，實(shí)現(xiàn)“陰平陽秘，精神乃至”，是ERAS的核心內(nèi)容?，F(xiàn)綜述如下：

1 子午流注學(xué)說的發(fā)展

《黃帝內(nèi)經(jīng)》：“人與天地相參也，與日月相應(yīng)也[5]”，是對(duì)人體晝夜節(jié)律的最早描述。子午流注以天人相應(yīng)的整體觀為理論基礎(chǔ)，以人體經(jīng)脈氣血隨十二時(shí)辰消長規(guī)律流注到各臟腑經(jīng)絡(luò)為核心，如此循環(huán)往復(fù)，臟腑功能隨之亦有周期性變化[6]。閻明廣為《流注指微針賦》做注，另著《子午流注針經(jīng)》，是為現(xiàn)存最早的子午流注專著[7]。宋、金是子午流注學(xué)說承前啟后的關(guān)鍵時(shí)期。明后期“納子、納甲”概念的提出，最終形成了子午流注理論體系。清朝至今，子午流注學(xué)說體系得到了進(jìn)一步擴(kuò)充。近現(xiàn)代醫(yī)家將子午流注理論運(yùn)用于臨床，如治療失眠、高血壓、老年性肺病、術(shù)后便秘等，收效頗豐。

2 子午流注學(xué)說對(duì)晝夜節(jié)律的維持

2.1 指導(dǎo)飲食 食養(yǎng)須順應(yīng)時(shí)辰規(guī)律，才能達(dá)到最大效果。卯時(shí)飲水，大腸蠕動(dòng)旺盛，辰時(shí)胃經(jīng)旺，宜早餐。未時(shí)小腸經(jīng)活躍，是食物消化吸收的最佳時(shí)間。食物信號(hào)是外周生物鐘的主要授時(shí)因子，晝夜節(jié)律對(duì)組織穩(wěn)態(tài)、飲食和行為調(diào)節(jié)的全身性影響已得到充分證實(shí)，規(guī)律的一日三餐能促進(jìn)生物鐘的穩(wěn)定以及保證物質(zhì)代謝等生理功能的正常發(fā)揮。王芬等[8]選擇在晚上7:00~7:30與晚上9:00~9:30兩個(gè)機(jī)體陰氣最重的時(shí)間段辨證飲食，可改善肝硬化失代償期患者的營養(yǎng)狀況和生活質(zhì)量，減少并發(fā)癥的發(fā)生。

2.2 指導(dǎo)睡眠《靈樞·營衛(wèi)生會(huì)》論營衛(wèi)之氣“陰陽相貫，如環(huán)無端”“五十而復(fù)大會(huì)”，與天地陰陽運(yùn)轉(zhuǎn)規(guī)律相合，子時(shí)合于內(nèi)臟，直接影響人體生理功能及病理狀態(tài)。若人體違背營衛(wèi)運(yùn)行規(guī)律，或是自然界變化失常，易導(dǎo)致“晝不精夜不瞑”。寅時(shí)人體的陽氣隨外環(huán)境變化鼓動(dòng)出外，陽氣漸長，則人寤；正午人體陽盛于外，黃昏陽消陰長，入夜則陽藏入寐。陽入于陰則寐，陽出于陰則寤。

2.3 指導(dǎo)養(yǎng)生 子午流注者，謂剛?cè)嵯嗯?，陰陽相合，氣血循環(huán)，時(shí)穴開闔[9]。人與世間萬物相應(yīng)，氣血陰陽消長、互生，形成相對(duì)穩(wěn)定的晝夜節(jié)律，進(jìn)而表現(xiàn)于人體腧穴的開闔節(jié)律。利用中醫(yī)時(shí)間醫(yī)學(xué)方法，選擇卯時(shí)大腸經(jīng)旺盛時(shí)進(jìn)行吐納、排便訓(xùn)練，心經(jīng)旺時(shí)進(jìn)行調(diào)神通暢氣機(jī)，辰時(shí)進(jìn)食補(bǔ)氣健脾之品，以益壽延年[10]。選擇在“子、丑、寅”時(shí)進(jìn)行導(dǎo)引，可有機(jī)調(diào)整分布?xì)庋庩?，保養(yǎng)正氣，預(yù)防外邪侵襲，有“治未病”之效。

3 ERAS措施對(duì)患者晝夜節(jié)律的保護(hù)

3.1 優(yōu)化麻醉方式 外科手術(shù)離不開麻醉，患者在全身麻醉后會(huì)有晝夜節(jié)律障礙，大大增加了術(shù)后譫妄的發(fā)生率。人身之氣血周流出入皆有定時(shí)，麻醉極大地影響了氣血在經(jīng)脈中的運(yùn)行，導(dǎo)致陰陽失衡、節(jié)律紊亂。研究表明，全身麻醉藥可能是出現(xiàn)術(shù)后晝夜節(jié)律紊亂的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11]。其具體的機(jī)制可能是全麻藥通過影響下丘腦腹外側(cè)視前核（VLPN）及其相關(guān)功能合團(tuán)實(shí)現(xiàn)。VLPN一方面發(fā)揮鎮(zhèn)靜效應(yīng)，一方面影響晝夜節(jié)律。與吸入麻醉不同，ERAS推薦靜脈麻醉，選擇全身麻醉聯(lián)合硬膜外或椎旁神經(jīng)阻滯、切口局部浸潤鎮(zhèn)痛，既能夠達(dá)到手術(shù)無痛要求，又可抑制創(chuàng)傷所致的應(yīng)激反應(yīng)[12]。研究發(fā)現(xiàn)，大鼠異氟醚麻醉顯著擾亂了正常的晝夜節(jié)律和血液中褪黑激素、總脂肪酸、鉀、葡萄糖、皮質(zhì)酮、乳酸和瘦素的水平[13]。復(fù)合全身麻醉可徹底阻斷外周傷害性刺激，使尿量減少，減少經(jīng)尿液排出的褪黑素，血漿中褪黑素濃度相對(duì)較高，降低術(shù)后躁動(dòng)的發(fā)生率，避免了由于褪黑素水平波動(dòng)而造成的節(jié)律紊亂出現(xiàn)[14]。褪黑素有其陰陽變化相應(yīng)消長規(guī)律，可協(xié)調(diào)人體陰陽氣血循環(huán)。ERAS推薦短效鎮(zhèn)靜藥、短效阿片類鎮(zhèn)痛藥及肌松藥作為全身麻醉用藥的首選。阿片類藥物用量減少，不僅能降低對(duì)術(shù)后胃腸功能的不良反應(yīng)發(fā)生率，且不易導(dǎo)致患者晝夜節(jié)律紊亂。β-阿片受體（KOR）拮抗劑能夠減輕節(jié)律紊亂[15]。連續(xù)輸注右美托咪定，抑制藍(lán)斑去甲腎上腺素的釋放，激活內(nèi)源性非快速眼動(dòng)睡眠促進(jìn)通路[16]，能夠改善患者晝夜節(jié)律，促進(jìn)術(shù)后康復(fù)。

3.2 多模式鎮(zhèn)痛 術(shù)后疼痛是對(duì)手術(shù)損傷的一種反應(yīng)，具有明顯的病理節(jié)律特征，且能夠影響晝夜節(jié)律。不通則痛，氣血流注不暢，引發(fā)強(qiáng)烈的不適感。ERAS提倡多模式藥物止痛、區(qū)域神經(jīng)阻滯技術(shù)聯(lián)合擇時(shí)針灸療法，以改善疼痛控制，減少阿片類藥物暴露，調(diào)節(jié)患者晝夜節(jié)律因子，改善氣血運(yùn)行，以促進(jìn)節(jié)律恢復(fù)。多模式鎮(zhèn)痛（Multi-Modal Analgesics,MMA），即聯(lián)合使用不同作用機(jī)制或不同作用位點(diǎn)的鎮(zhèn)痛藥物（外周或中樞性鎮(zhèn)痛），起到協(xié)同作用，降低單一藥物劑量，在不影響鎮(zhèn)痛效果的前提下，減少其對(duì)患者的不利影響[17]。MMA可改善患者術(shù)后譫妄狀態(tài)，調(diào)節(jié)患者情緒，促進(jìn)術(shù)后晝夜節(jié)律恢復(fù)。一項(xiàng)針對(duì)121例60歲以上心臟手術(shù)患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，術(shù)后前48 h靜脈注射對(duì)乙酰氨基酚顯著降低了譫妄的發(fā)生率（95%CI：-32%~-5%，P＜0.05）[18]。這說明術(shù)后盡早使用非甾體類抗炎藥對(duì)改善術(shù)后譫妄、改善晝夜節(jié)律有很大的幫助。針刺止痛對(duì)晝夜節(jié)律紊亂有良性調(diào)整作用，針刺可通過影響SCN的節(jié)律信號(hào)輸出，周期基因1（Per1）、周期基因2（Per2）的mRNA相對(duì)表達(dá)量降低[19]，引起褪黑素節(jié)律改變[20]，調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律，有效緩解術(shù)后壓力及精神障礙。依據(jù)子午流注針刺止痛能夠有效改善患者的臨床癥狀，緩解患者的疼痛感受。選擇午時(shí)（11:00~13:00）、酉時(shí)（17:00~19:00）取足三陽、足三陰經(jīng)如陽陵泉、陰陵泉、委中、血海等穴位，能有效地止痛和緩解病人緊張情緒[21]。

3.3 體溫保護(hù) 衛(wèi)氣“溫分肉，充皮膚，肥腠理，司開闔”，循行于脈外，日行于陽二十五周，夜行于陰二十五周，有其固有的節(jié)律，對(duì)維持人體正常的體溫有重要意義。手術(shù)嚴(yán)重?fù)p傷人體營衛(wèi)二氣，導(dǎo)致體溫節(jié)律失衡，從而影響患者術(shù)后機(jī)能及康復(fù)時(shí)長。這可能與體溫過低誘導(dǎo)具有較強(qiáng)免疫抑制潛力的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）增殖有關(guān)。穩(wěn)定的體溫對(duì)人體新陳代謝及晝夜節(jié)律因子有重要意義，溫度是重置內(nèi)部時(shí)鐘晝夜節(jié)律相位的有效外部線索。ERAS通過一系列保護(hù)術(shù)中術(shù)后體溫措施，從而盡可能地減小對(duì)體溫節(jié)律的破壞。通過使用加溫床墊、加壓空氣加熱（暖風(fēng)機(jī)）或循環(huán)水服加溫系統(tǒng)、輸血輸液加溫裝置等，維持患者核心體溫不低于36℃[22]。研究表明，術(shù)中保護(hù)體溫可改善免疫功能[23]，調(diào)節(jié)衛(wèi)氣功能，維持機(jī)體節(jié)律穩(wěn)定。在ERAS理念的指導(dǎo)下，可通過術(shù)后實(shí)施中藥熱熨法延續(xù)保暖，以加快低體溫患者恢復(fù)體溫，縮短麻醉蘇醒時(shí)間，促進(jìn)術(shù)后晝夜節(jié)律恢復(fù)，減輕術(shù)后并發(fā)癥。

3.4 早期營養(yǎng)支持治療 研究表明，某些營養(yǎng)素（如葡萄糖、氨基酸、維甲酸等）對(duì)人體生理周期會(huì)產(chǎn)生有效的刺激[24]。食物作為對(duì)外周生物鐘一種強(qiáng)有力的傳導(dǎo)信號(hào)，營養(yǎng)成分的變化也可以對(duì)外周生物鐘進(jìn)行代謝重組[25]。結(jié)合子午流注理論，ERAS早期營養(yǎng)支持治療包括了術(shù)前營養(yǎng)支持、避免術(shù)前長時(shí)間禁食、術(shù)后盡早攝食等，可通過按時(shí)辰口服、腸內(nèi)營養(yǎng)支持或靜脈補(bǔ)充營養(yǎng)。術(shù)前營養(yǎng)支持時(shí)間一般為7~10 d，存在嚴(yán)重營養(yǎng)問題的患者需要更長時(shí)間改善營養(yǎng)狀況，降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。顧璐璐等[26]通過早期限食喂養(yǎng)術(shù)后急性腸損傷患者，融合時(shí)間醫(yī)學(xué)理論，個(gè)體化制定了適合危重病人的早期康復(fù)策略，顯著改善高齡患者的全身營養(yǎng)狀況。裴穎皓等[27]發(fā)現(xiàn)術(shù)后遵循中醫(yī)扶正氣、補(bǔ)氣血的食療理論，在肝經(jīng)、大腸經(jīng)、胃經(jīng)、脾經(jīng)和小腸經(jīng)所對(duì)應(yīng)的丑時(shí)（1:00~3:00）、卯時(shí)（5:00~7:00）、辰時(shí)（7:00~9:00）、巳時(shí)（9:00~11:00）和未時(shí)（13:00~15:00）進(jìn)行勻速泵入腸內(nèi)營養(yǎng)液，對(duì)照組前白蛋白水平顯著低于試驗(yàn)組（t=3.126，P＜0.01），提示基于子午流注理論的營養(yǎng)支持在一定程度上可延緩慢重癥（CCI）患者的肌肉萎縮。臨床發(fā)現(xiàn)，通過將患者營養(yǎng)結(jié)構(gòu)調(diào)整為等能碳水化合物和高脂肪飲食可以改變炎癥和代謝基因表達(dá)譜，且能夠改變單核細(xì)胞中每個(gè)基因的表達(dá)節(jié)律。

3.5 圍術(shù)期炎癥管理 炎癥因子影響氣血運(yùn)行，久而形成瘀血、痰濁等病理產(chǎn)物，病理產(chǎn)物堆積使氣血運(yùn)行不利，氣機(jī)失調(diào)，氣滯血瘀，出現(xiàn)紅腫熱痛等癥狀。十二經(jīng)脈氣血流注不暢，則“晝不精夜不瞑”，導(dǎo)致術(shù)后恢復(fù)緩慢，極易產(chǎn)生多種并發(fā)癥。圍術(shù)期炎癥反應(yīng)包括創(chuàng)傷、術(shù)中缺血再灌注損傷、麻醉管理不當(dāng)相關(guān)的臟器缺血缺氧以及外科感染相關(guān)的炎癥反應(yīng)等因素，嚴(yán)重影響患者預(yù)后。生物鐘影響機(jī)體炎癥因子的表達(dá)，炎癥細(xì)胞的產(chǎn)生、聚集和遷移，以及參與機(jī)體對(duì)內(nèi)毒素和病原菌的反應(yīng)調(diào)控炎癥反應(yīng)，炎癥信號(hào)分子亦可影響生物鐘。促炎細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-1（IL-1）高表達(dá)顯著抑制了生物鐘基因的表達(dá)[28]，在體外用LPS刺激腹腔巨噬細(xì)胞后，生物鐘基因Clock、Bmal1、Per1和Cry1的mRNA水平在2 h內(nèi)顯著降低[29]。ERAS通過有效的圍術(shù)期炎癥管理措施如抗應(yīng)激、微創(chuàng)及損傷控制理念、預(yù)防性抗炎措施等改善患者炎癥指標(biāo)，調(diào)節(jié)生物鐘基因，從而保護(hù)患者晝夜節(jié)律。一項(xiàng)研究結(jié)果表明，術(shù)后24 h、48 h，ERAS組患者的超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白細(xì)胞介素-1（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、皮質(zhì)醇和腎上腺素水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）[30]。ERAS方案能有效降低患者炎癥因子水平，改善晝夜節(jié)律，促進(jìn)患者術(shù)后康復(fù)。

3.6 功能鍛煉 功能鍛煉是調(diào)節(jié)外周生物鐘重要的非光學(xué)信號(hào)，影響體溫和荷爾蒙狀態(tài)的變化，而這些變化通過激活交感神經(jīng)和釋放糖皮質(zhì)激素影響外周時(shí)鐘[31]。褪黑素維持人體睡眠-覺醒周期的晝夜節(jié)律，運(yùn)動(dòng)可促進(jìn)褪黑激素的產(chǎn)生和釋放，從而進(jìn)一步保護(hù)患者晝夜節(jié)律。血清褪黑素類似于“營”，血管外的褪黑素類似于“衛(wèi)”，兩者構(gòu)成了“營衛(wèi)調(diào)和”的穩(wěn)態(tài)[32]。營衛(wèi)二氣循行于經(jīng)脈，隨氣血運(yùn)行全身，如環(huán)無端，構(gòu)成節(jié)律穩(wěn)態(tài)。ERAS通過術(shù)后早期下床活動(dòng)盡快恢復(fù)患者氣血運(yùn)行，促進(jìn)術(shù)后康復(fù)。“卯時(shí)氣來注于大腸”，子午流注理念指導(dǎo)的卯時(shí)運(yùn)動(dòng)康復(fù)護(hù)理利于促進(jìn)胃腸道功能恢復(fù)，提高行走能力，減輕疼痛，提升生活質(zhì)量，促使患者早日康復(fù)。在一項(xiàng)臨床相關(guān)的肥胖和糖尿病前期隊(duì)列研究中，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練影響骨骼肌分子時(shí)鐘機(jī)制，骨骼肌Bmal1基因和晝夜節(jié)律蛋白2（Per2）蛋白的表達(dá)顯著增加[33]。這些都證明了鍛煉對(duì)調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律紊亂有益。

4 討論

子午流注理論系統(tǒng)地論述了晝夜節(jié)律與人體氣血陰陽的關(guān)系，指導(dǎo)生活作息，取得較好的療效。隨著晝夜節(jié)律內(nèi)在分子的不斷解析，越來越多證據(jù)發(fā)現(xiàn)這一古老的中醫(yī)時(shí)間理論與外科康復(fù)有緊密聯(lián)系。手術(shù)極大程度地影響人體氣血的流注，轉(zhuǎn)化為晝夜節(jié)律失調(diào)，導(dǎo)致患者主觀不適、恢復(fù)期延長以及對(duì)醫(yī)療質(zhì)量和社會(huì)問題的影響。提示外科醫(yī)師需要在臨床中密切關(guān)注且調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律，ERAS集成創(chuàng)新理念成為越來越多學(xué)者的共識(shí)，優(yōu)化麻醉鎮(zhèn)靜方式、MMA方案、圍術(shù)期炎癥管理、體溫保護(hù)、術(shù)后早期營養(yǎng)支持、術(shù)后早期功能鍛煉、睡眠干預(yù)等一系列措施，結(jié)合中醫(yī)針灸、湯熨等盡快恢復(fù)生物鐘。但臨床研究中晝夜節(jié)律的監(jiān)測(cè)尚有不足之處，且易受患者主觀性影響，這一點(diǎn)仍需進(jìn)一步完善。