周華東 貝 宏 韓 慶 王 海

(1.浙江衢化氟化學(xué)有限公司, 浙江 衢州 324004；2.浙江凱圣氟化學(xué)有限公司，浙江 衢州 324004)

0 前言

含氟芳香族化合物應(yīng)用廣泛，主要用作醫(yī)藥、農(nóng)藥、染料、液晶等精細(xì)化工產(chǎn)品的重要中間體。含氟芳香族化合物的獨(dú)特性能來(lái)源于氟元素，由于氟原子的半徑小，它具有很大的電負(fù)性，因此形成的C—F鍵的鍵能遠(yuǎn)大于C—H鍵的鍵能，氟原子的引入明顯增強(qiáng)了芳香族化合物的熱穩(wěn)定性。當(dāng)氟原子被引入至含氟芳香族化合物時(shí)，它的電子效應(yīng)不僅改變了化合物分子內(nèi)部電子云密度的分布，而且還影響含氟芳香族化合物內(nèi)部結(jié)構(gòu)的酸堿性，提高其對(duì)細(xì)胞膜的脂溶滲透性和溶解度，促進(jìn)活性成分在體內(nèi)的吸收和遞送，生理活性增加。因此，含氟芳香族化合物可用作醫(yī)藥，具有用量少、毒性低、藥性高、新陳代謝強(qiáng)的特點(diǎn)。在芳香族化合物上引入氟原子的方法有多種，就含氟芳香族化合物合成方法及其最新研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)，并對(duì)不同合成方法進(jìn)行比較和評(píng)價(jià)。

1 含氟芳香族化合物合成方法

含氟芳香族化合物可以通過(guò)多種方式合成，主要包括直接氟取代反應(yīng)、重氮化反應(yīng)和鹵素交換反應(yīng)。用氟氣直接對(duì)芳烴進(jìn)行取代，反應(yīng)會(huì)非常劇烈和危險(xiǎn)，極其不易控制，該方法不具備合成含氟芳香族化合物的足夠選擇性。氟氣一般通過(guò)氮?dú)庀♂屪兂煞獨(dú)?，采用XeF2或XeF4作為氟化劑，在極低的溫度下通入芳烴的惰性溶劑中反應(yīng)。重氮化反應(yīng)即Balz-Schiemann法[1]，首先形成芳香族化合物的氨基重氮鹽，再將重氮鹽引入氟形成氟化重氮硼酸鹽、氟化重氮磷酸鹽和氟化重氮硅酸鹽，氟化重氮硼酸鹽在氟化鈉或銅鹽存在下可以通過(guò)加熱制備含氟芳香族化合物。鹵素交換反應(yīng)，又稱Finkelstein鹵素交換反應(yīng)[2]，是指芳香族化合物分子中的鹵素取代基或其他取代基被氟原子取代。該反應(yīng)早在1936年就被發(fā)現(xiàn)，用無(wú)水氟化鉀或氟化氫作為氟化劑，取代芳香族化合物中另一個(gè)鹵素取代基或除氫形成相應(yīng)的含氟化合物。

1.1 直接氟取代反應(yīng)

氟氣(F2)化學(xué)性質(zhì)十分活潑，具有極強(qiáng)的氧化性，大多數(shù)有機(jī)化合物與氟氣反應(yīng)會(huì)釋放大量的熱量，導(dǎo)致燃爆。為了提高氟氣貯存和反應(yīng)的安全性，需降低氟氣的化學(xué)活性，因此需要用惰性氣體如N2來(lái)稀釋F2。Zhou[3]提出采用氟氣體積分?jǐn)?shù)為15%～20%的氟氮?dú)怏w直接氟化合成氟苯的工藝。氟氣與苯的氟化反應(yīng)在微反應(yīng)器中進(jìn)行，反應(yīng)溫度為60 ℃，所生成的產(chǎn)物收集在不銹鋼圓筒中。將包含氟苯產(chǎn)物的混合物進(jìn)料至冰水中以除去副產(chǎn)物氟化氫，相分離后，精餾得到純度為99.9%(氣相色譜法分析)的氟苯。Zhou等[4]也提出使用包含F(xiàn)2的氟化氣體制備苯甲酸次氟鹽(hypofluorite)衍生物的新工藝，具體制備工藝：將200 g 2-硝基苯甲酸溶解在200 mL CH3CN中(不會(huì)被氟化，因?yàn)楸郊姿嵫苌锞哂懈叩姆磻?yīng)性)，在室溫下，向反應(yīng)混合物中通入68.4 g氟氮?dú)?氟氣體積分?jǐn)?shù)為20%)，經(jīng)熱解、分離獲得苯甲酸次氟鹽衍生物。F2/N2作為親電試劑向芳香族化合物引入氟原子，但F2毒性大、反應(yīng)劇烈等性質(zhì)限制了其應(yīng)用。

桑福德等[5]采用磺酰氟(SO2F2)作為氟化試劑合成了5-氟-6-苯基吡啶甲酸異丙酯，試驗(yàn)在手套箱內(nèi)進(jìn)行，具體氟化方法：在燒杯中加入0.050 mmol 5-氯-6-苯基吡啶甲酸異丙酯、0.125 mmol四甲基銨2,6-二甲基苯酚鹽和0.200 mmol磺酰氟，再加入溶劑DMF后密封反應(yīng)，在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)24 h后，將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，并加入內(nèi)標(biāo)液4-氟苯甲醚。粗制反應(yīng)混合物經(jīng)19F NMR(核磁共振氟譜)和GC-MS(氣相色譜-質(zhì)譜)分析，表明5-氟-6-苯基吡啶甲酸異丙酯的收率為98%。

1.2 重氮化反應(yīng)

重氮化反應(yīng)包括Balz-Schiemann法和HF-重氮化法，通常分兩個(gè)階段進(jìn)行：先重氮化反應(yīng)，接著氟代脫重氮化。使用氫氟酸這一途徑即HF-重氮化法要求特殊裝置并且應(yīng)用范圍有限，因?yàn)樗鼉H適合于對(duì)氟化氫穩(wěn)定的底物。在無(wú)水氫氟酸中使用亞硝酸鈉將苯胺重氮化，所得的氟化芳基重氮鹽經(jīng)受熱分解處理獲得氟代芳香族化合物。該反應(yīng)可用于簡(jiǎn)單的氟代芳香族化合物的合成，不適合于具有化學(xué)不穩(wěn)定基團(tuán)(腈、酮等)的氨基芳烴的合成，并要求特殊裝置。

苗雨等[6]提出可以通過(guò)在無(wú)水氫氟酸中將苯胺加以重氮化，并使所得的氟化芳基重氮鹽經(jīng)受熱分解處理獲得氟代芳香族化合物如氟苯、3-氟代甲苯。對(duì)氟甲苯的合成方法：將50 g對(duì)甲苯胺溶解于100 g二甲苯中待用，將500 mL塑料反應(yīng)釜冷凍降溫至-10 ℃，反應(yīng)釜中加入150 g無(wú)水氟化氫，于-10～-5 ℃下緩慢滴入上述甲苯胺/二甲苯溶液，滴加完畢后，反應(yīng)液中繼續(xù)加入32 g亞硝酸鈉固體，進(jìn)行重氮化反應(yīng)。反應(yīng)完畢后繼續(xù)攪拌15 min，反應(yīng)液靜置30 min，將靜置后的下層重氮液轉(zhuǎn)移至冷凍的高位槽中保存，待用。反應(yīng)釜內(nèi)剩余的有機(jī)相攪拌升溫至30～35 ℃，升溫后向有機(jī)相中緩慢滴加上述冷凍的重氮液進(jìn)行分解反應(yīng)。分解反應(yīng)后的反應(yīng)液降溫至15 ℃以下，使反應(yīng)液分層，將上層的有機(jī)相水洗，氨水中和，共沸脫水至無(wú)水分逸出，常壓精餾分離，收集115～117 ℃餾分，得到對(duì)氟甲苯46.1 g，收率為89.8%。

另一種重氮化方法是在含有鹽酸和亞硝酸鈉的水介質(zhì)中進(jìn)行，該氨基芳烴的重氮化所形成的氯化芳基重氮鹽可溶于該介質(zhì)，添加四氟硼酸鈉或氟硼酸的水溶液會(huì)導(dǎo)致所形成的四氟硼酸重氮鹽沉淀。芳烴重氮鹽被其他官能團(tuán)如鹵素、羥基和氰基取代，稱為Sandmeyer型反應(yīng)[7]，并已廣泛應(yīng)用于研究和工業(yè)生產(chǎn)。張國(guó)富等[8]采用原料3-氯-4-氨基三氟甲苯與鹽酸、亞硝酸鈉進(jìn)行氨基重氮化反應(yīng)后，加入氟硼酸生成氟硼酸重氮鹽，經(jīng)熱裂解制得產(chǎn)物3-氯-4-氟三氟甲苯。具體制備方法：在1 000 mL反應(yīng)瓶中加濃鹽酸165 mL(含HCl 2 mol)，攪拌滴加3-氯-4-氨基三氟甲苯196 g，45 ℃加熱至溶液完全混溶，然后冷卻至0 ℃，滴加1.1 mol亞硝酸鈉與100 mL水的溶液，滴加過(guò)程中保持溫度不超過(guò)5 ℃，用碘化鉀-淀粉試紙檢測(cè)終點(diǎn)，得到芳胺重氮鹽。另用燒瓶配置氟硼酸溶液，取114 g氟硼酸溶于200 mL的水中至完全溶解，冷卻至0 ℃，在攪拌下倒入制好的冰冷的上述芳胺重氮鹽中，充分?jǐn)嚢?0 min后抽濾晾干，真空干燥，得到芳胺氟硼酸重氮鹽。將所得的275.5 g芳胺氟硼酸重氮鹽和100 g C276哈氏合金顆粒加入至3 L燒瓶中，攪拌加熱至200 ℃進(jìn)行熱解15 min，熱解過(guò)程中用冷凝器進(jìn)行冷凝并收集餾出物，BF3用熱水吸收，生成的氮?dú)馀湃肟諝庵?，餾出物用50 mL飽和氯化鈉溶液清洗2次，再用無(wú)水硫酸鈉干燥后進(jìn)行常壓蒸餾，收集134～138 ℃餾分產(chǎn)品，得無(wú)色透明液體175.12 g，收率為88%。

鹵化重氮化代表了一種重要的有機(jī)轉(zhuǎn)化，并且在催化劑Cu(I)存在下通過(guò)重氮鹽中間體將芳胺轉(zhuǎn)化為芳基鹵化物。Ghigo等[9]提出了一種芳香胺通過(guò)重氮鹽轉(zhuǎn)化帶有C—CF3芳烴的方法，采用甘油、鹵化有機(jī)物和無(wú)機(jī)鹽的深度共溶溶劑，作為綠色還原芳烴重氮鹽的有效溶劑，在無(wú)金屬基催化劑存在的條件下、在室溫和短時(shí)間內(nèi)反應(yīng)，無(wú)需色譜分離即可獲得純目標(biāo)產(chǎn)物。

芳香胺重氮化合成含氟芳香族化合物也有其缺點(diǎn)，如芳環(huán)上帶有磺酸基時(shí)，芳基重氮氟硼酸鹽很難在反應(yīng)介質(zhì)中沉淀出來(lái)，有時(shí)重氮化反應(yīng)十分劇烈會(huì)產(chǎn)生大量的焦油。為了最大程度地減少焦油的形成，Laurent[10]提出在三氟化硼源的存在下氨基芳香族化合物在有機(jī)介質(zhì)中與亞硝化試劑反應(yīng)，所獲得的重氮鹽在反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)行熱處理，從而通過(guò)該重氮鹽的分解直接獲得氟代芳香族化合物，而不需要對(duì)該重氮鹽進(jìn)行中間體分離。該文獻(xiàn)公開(kāi)的間氟代甲苯具體制備方法：-15 ℃的溫度下，在裝有回流冷凝器、熱電偶和攪拌系統(tǒng)的三頸圓底燒瓶中，將間甲苯胺混合液(混合物，溶劑為鄰二氯苯)緩慢滴入BF3·Et2O中，然后在該溫度下緩慢滴入亞硝酸叔丁酯混合液(混合物，溶劑為鄰二氯苯)，100 ℃加熱反應(yīng)17 min，經(jīng)氣相色譜法(GC)和19F NMR測(cè)定，反應(yīng)產(chǎn)率為60%。Zhang等[11]提出了一種2,4,5-三氟苯乙酸的制備方法，具體合成步驟：1)將3,4-二氯-6-硝基甲苯、季銨鹽催化劑、環(huán)丁砜和氟化鉀反應(yīng)得到第一中間體；2)將第一中間體進(jìn)行加氫催化反應(yīng)，得到第二中間體；3)將第二中間體與氟化試劑反應(yīng)成鹽，再與亞硝酸鈉水溶液重氮化反應(yīng)，得到重氮鹽；4)將重氮鹽高溫裂解得到2,4,5-三氟甲苯；5)將2,4,5-三氟甲苯依次進(jìn)行鹵化、氰化和水解反應(yīng)，得到2,4,5-三氟苯乙酸。該方法原料易得，成本較低。

近年來(lái)，光催化下的氟化反應(yīng)因其具有反應(yīng)條件溫和、污染小等優(yōu)點(diǎn)引起了廣大科研工作者的關(guān)注。Yang等[12]使用低極性或非極性溶劑改善芳基重氮四氟硼酸鹽的熱解和光解，從而在低溫或可見(jiàn)光照射下實(shí)現(xiàn)有效氟化。氯苯和己烷作為反應(yīng)的溶劑，從相應(yīng)的重氮四氟硼酸鹽得到芳基氟化物，用四氟硼酸或四氟硼酸鈉將重氮鹽溶液轉(zhuǎn)變成四氟硼酸重氮鹽，加熱與可見(jiàn)光照射相結(jié)合有利于芳基重氮四氟硼酸鹽的轉(zhuǎn)化。

1.3 鹵素交換反應(yīng)

鹵素交換反應(yīng)是通過(guò)氟化物取代鹵原子，該交換法高度適合于吸電子基位于該鹵素的鄰位和/或?qū)ξ坏穆然?或溴化)底物。相對(duì)于Balz-Schiemann氟化法，該方法具有原料來(lái)源廣、工藝簡(jiǎn)單、易于工業(yè)化等優(yōu)點(diǎn)。

鹵素交換氟化方法合成含氟芳香族化合物雖然僅有短短幾十年時(shí)間，但近年來(lái)得到了巨大的發(fā)展，并很快代替重氮化方法成為合成含氟芳香族化合物的主要工業(yè)化方法。田瀚卿等[13]采用氟化鉀、苯甲腈及甲苯，在機(jī)械攪拌下加熱，回流，分水，待無(wú)水分分離出后打開(kāi)分水器開(kāi)關(guān)加熱至185 ℃除去甲苯，待無(wú)甲苯蒸出后氮?dú)獗Ｗo(hù)降溫至室溫轉(zhuǎn)入高壓釜，并加入3,5-二氟氯苯、四(二乙胺基)溴化鏻及硝基苯，升溫反應(yīng)，常壓精餾得到均三氟苯，收率為70.1%。毛聯(lián)崗等[14]在裝有分水器的反應(yīng)瓶中依次加入氟化鉀、2,4-二氯硝基苯、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、甲苯，升溫?cái)嚢杌亓鞣炙?，待分水結(jié)束，打開(kāi)分水器開(kāi)關(guān)，升高溫度將甲苯完全蒸出，稍冷，將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至反應(yīng)釜中，然后加入PEG 6000、催化劑，升溫至140 ℃反應(yīng)，反應(yīng)1.5 h后，用精餾柱收集2,4-二氟硝基苯粗品，得到的粗產(chǎn)品經(jīng)二次精餾得到純度為99%的2,4-二氟硝基苯產(chǎn)品，收率為93%。通過(guò)該方法能將廉價(jià)易得的多氯代芳烴底物一步轉(zhuǎn)化為多氟代芳烴，為具有廣泛用途的結(jié)構(gòu)多樣的多氟代芳烴類化合物的制備提供了一種高效的方法。

由于鹵素交換反應(yīng)通常在幾乎無(wú)水的條件下進(jìn)行，而KF在溶劑或反應(yīng)物中的溶解度又太小，反應(yīng)大多是在固-液相界面上進(jìn)行，KF的粒度大小以及表面狀態(tài)就成為氟化反應(yīng)速率的重要影響因素。李斌棟等[15]提出以KF·2H2O作為原料，利用微波加熱干燥技術(shù)制備活性無(wú)水KF，可制備結(jié)構(gòu)疏松、比表面積較大的無(wú)水KF。以此活性無(wú)水KF為原料合成氟代硝基苯，具體合成步驟：向帶有微波發(fā)生器的反應(yīng)器中加入預(yù)先干燥過(guò)的無(wú)水KF 5.8 g，PEG-200 0.58 g，硝基苯15 mL和對(duì)氯硝基苯7.88 g，充入氮?dú)?，微波作用?00 ℃攪拌反應(yīng)1 h后停止反應(yīng)，冷卻至室溫，過(guò)濾出無(wú)機(jī)鹽，濾液進(jìn)行GC分析，轉(zhuǎn)化率為100%，氟代硝基苯的產(chǎn)率為91.1%。該方法采用微波發(fā)生器在反應(yīng)器內(nèi)部輻射加熱替代傳統(tǒng)的在反應(yīng)器外部加熱的方法，有利于提高效率。采用密閉的方法防止空氣氧化，減少了產(chǎn)物的高溫焦化。反應(yīng)中增加氮?dú)獾膲毫梢约哟蠓磻?yīng)速率，采用過(guò)濾回收副產(chǎn)物，精餾后液相相轉(zhuǎn)移催化劑和溶劑循環(huán)套用，通過(guò)補(bǔ)加反應(yīng)物和氟化劑可以循環(huán)使用。與以往的固體相轉(zhuǎn)移催化劑采用水相結(jié)晶回收的方法相比，本方法無(wú)廢水產(chǎn)生、成本降低。此外，微波干燥技術(shù)還可用于其他氟化試劑的干燥與活化，這些試劑包括氟化鈉、氟化銫等。

鹵素交換反應(yīng)通常采用高沸點(diǎn)液體作為溶劑，以相轉(zhuǎn)移催化劑進(jìn)行催化反應(yīng)，反應(yīng)溫度通常在200 ℃。姜鵬等[16]使用鎳催化劑，在季銨鹽的存在下，用無(wú)機(jī)氟化物取代氯化物，在較低溫度下完成反應(yīng)獲得氟化物。所用試劑易得，催化劑合成簡(jiǎn)單，操作簡(jiǎn)便，反應(yīng)溫度低，反應(yīng)收率高，用時(shí)少，后續(xù)步驟簡(jiǎn)單。對(duì)氟硝基苯具體合成工藝：將0.52 g二氯二-(二環(huán)己基膦)合鎳加入250 mL三口瓶中，再加入2.36 g對(duì)氯硝基苯，40 mL脫氧二甲基甲酰胺(DMF), 氮?dú)獗Ｗo(hù)下開(kāi)動(dòng)攪拌，使物料溶解，而后再加入l.74 g氟化鉀和0.24 g季銨鹽(四丁基氟化銨)，開(kāi)動(dòng)攪拌，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱至微沸(150 ℃)，在此溫度下維持8 h后自然冷卻至室溫。過(guò)濾固體，液體減壓蒸餾，回收溶劑DMF，得產(chǎn)品對(duì)氟硝基苯1.77 g，收率83.7%。

鄧忠漢等[17]公開(kāi)了一種合成2,6-二氟吡啶的方法，具體合成工藝：在反應(yīng)釜中加入固體2，6-二氯吡啶，啟動(dòng)電加熱升溫至90 ℃，使體系完全融化，保溫。開(kāi)啟機(jī)械攪拌，隨后一次性加入氟化鉀和催化劑。打開(kāi)循環(huán)水，繼續(xù)啟動(dòng)電加熱，逐漸升溫至160 ℃，引發(fā)反應(yīng)。保溫反應(yīng)10 h，冷卻后，加入蒸餾水，分層得水相和有機(jī)相。水相經(jīng)蒸餾除水后，得到氯化鉀鹽副產(chǎn)物，有機(jī)相轉(zhuǎn)移至蒸餾瓶中，微減壓蒸餾收集124～126 ℃餾分，得到2,6-二氟吡啶，分離收率為94%。經(jīng)氣相色譜檢測(cè)，2,6-二氟吡啶的含量為99.3%。

盡管氟化雜環(huán)化合物非常重要，但迄今此方面的合成例子較少。Avagyan等[18]報(bào)道了一種合成4,7-二氟-1,10-菲咯啉-2,9-二羧酸二酰胺的有效方法，以4,7-二氯-1,10-菲咯啉-2,9-二羧酸作為前體，無(wú)水二甲基亞砜為溶劑，氟化銫作氟化劑，將混合物加熱至80 ℃并攪拌均勻，反應(yīng)完成后將混合物倒入冰水中，然后用二氯甲烷萃取，用硫酸鈉干燥，濃縮，并通過(guò)柱色譜法純化。

天然的含氟芳香族化合物在自然界中很少見(jiàn)，只能通過(guò)化學(xué)方法合成，尚未將含氟芳香族化合物描述為天然產(chǎn)物。相比之下，許多合成的含氟芳香族化合物可以是微生物酶的底物，特別是加氧酶微生物，并被轉(zhuǎn)化為以前未有的含氟化合物，該含氟化合物結(jié)構(gòu)還可進(jìn)一步通過(guò)其他酶系統(tǒng)或通過(guò)化學(xué)手段進(jìn)一步改造。微生物酶促反應(yīng)可合成多功能分子、新型手性和非手性聚合物的單體、手性中間體和一些雜環(huán)和α-氨基酸分子。野生型和突變型微生物菌株已被用于將一些含氟芳香族化合物生物轉(zhuǎn)化為新型氟化產(chǎn)品，如氟酚類物質(zhì)。Ribbons等[19]描述了微生物酶促轉(zhuǎn)化合成含氟芳香族化合物，并指出酶促生物轉(zhuǎn)化的巨大潛力。隨著對(duì)高效手性分子合成需求的增加，可通過(guò)惡臭假單胞菌JT 103突變株合成手性分子。Rossiter等[20]報(bào)道了微生物酶促轉(zhuǎn)化合成氟化3,5-環(huán)己二烯-順式-1,2-二醇-1-羧酸酯的4種異構(gòu)體和氟苯甲酸酯的3種異構(gòu)體。

2 結(jié)語(yǔ)

芳香族有機(jī)氟化物由于其獨(dú)特的特性，在醫(yī)藥、農(nóng)藥中具有重要意義，開(kāi)發(fā)的品種也越來(lái)越多，其合成方法是目前有機(jī)合成的熱點(diǎn)之一。芳香族有機(jī)氟化物可以通過(guò)多種途徑合成得到，國(guó)內(nèi)外已有許多這方面的報(bào)道。芳香族化合物的氟化方法主要有氟取代法、Balz-Schiemann法、Finkelstein法等，如上所述，芳香族有機(jī)氟化物各種合成方法均有其優(yōu)缺點(diǎn)，尋找和開(kāi)發(fā)新的氟化反應(yīng)面臨挑戰(zhàn)，尤其是高效催化劑和氟化劑的開(kāi)發(fā)。尋找反應(yīng)條件溫和、選擇性高、污染小的工業(yè)化合成方法，也是有機(jī)氟化學(xué)研究的重要課題。