任相閣，賀 美，姬 聰，翟文生

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué)兒科醫(yī)學(xué)院，鄭州 450000； 2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科，鄭州 450000)

過敏性紫癜(henoch-schonlein purpura，HSP)是兒童時期較常見的一種由自身免疫復(fù)合物介導(dǎo)的系統(tǒng)性血管炎[1-2]。臨床主要表現(xiàn)為四肢遠(yuǎn)端的非血小板減少性紫癜，同時可伴有腹痛、消化道出血、關(guān)節(jié)腫痛以及血尿、蛋白尿等腎損害表現(xiàn)，其中腎臟受累的程度是預(yù)后的關(guān)鍵；部分病例呈自限性，但仍有較多患兒反復(fù)發(fā)作導(dǎo)致病情遷延難愈，嚴(yán)重影響患兒身心健康及生活質(zhì)量[3-6]。近年來，HSP的發(fā)病率和復(fù)發(fā)率均呈升高趨勢，已經(jīng)成為兒童常見病、疑難病，逐漸受到臨床重視[7-8]。目前，HSP的病因及病理機(jī)制尚未明確，且尚無特異性治療方法[9]。臨床主要使用抗組胺藥聯(lián)合鈣劑、維生素C等，病情較重者加用糖皮質(zhì)激素。但糖皮質(zhì)激素對皮膚紫癜癥狀療效甚微，且不良反應(yīng)較大，長期使用會對患兒的生長發(fā)育產(chǎn)生一定影響，由于常規(guī)治療效果欠佳，且療程較長，臨床開始選擇聯(lián)合其他藥物作為輔助治療以加速癥狀緩解，縮短療程[10-14]。復(fù)方甘草酸苷注射液的主要有效成分為甘草酸苷，同時包含甘氨酸和鹽酸半胱氨酸，具有抗炎、抗病毒、抗變態(tài)反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)等作用，已被廣泛用于多種與自身免疫反應(yīng)密切相關(guān)的皮膚科疾病，尤其是對部分經(jīng)長期常規(guī)藥物治療無效者具有良好的治療作用，具有較高的臨床應(yīng)用意義[15-17]。近年來，多項臨床研究顯示，常規(guī)治療聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷注射液可顯著提高HSP的臨床有效率，還可加速皮膚紫癜、腹痛和關(guān)節(jié)痛等臨床癥狀的緩解與恢復(fù)[18-21]。但上述研究均為單中心、小樣本的隨機(jī)對照試驗(RCT)，目前尚缺乏相關(guān)系統(tǒng)評價，臨床用藥缺少循證證據(jù)的支持。因此，本研究從循證醫(yī)學(xué)角度出發(fā)，全面檢索使用復(fù)方甘草酸苷注射液輔助治療兒童HSP的RCT研究，系統(tǒng)評價其有效性與安全性，以期為臨床決策提供證據(jù)參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型：RCT，無論是否采用分配隱藏及盲法。

1.1.2 研究對象：經(jīng)臨床確診為HSP，年齡<18周歲且無其他系統(tǒng)合并癥。

1.1.3 干預(yù)措施：治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用復(fù)方甘草酸苷注射液靜脈滴注，使用劑量、療程不作限制；對照組為常規(guī)治療；兩組常規(guī)治療的方案完全一致。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)為臨床有效率，有效率=(治愈病例數(shù)+顯效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%；次要結(jié)局指標(biāo)包括皮膚紫癜消失時間、關(guān)節(jié)腫痛消失時間、腹痛消失時間和不良反應(yīng)(如皮膚瘙癢、紅疹等過敏性癥狀；腹瀉、嘔吐等胃腸道反應(yīng)；水腫、低鉀血癥和高血壓等偽醛固酮增多癥表現(xiàn))。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；無法提取完整數(shù)據(jù)資料的文獻(xiàn)；會議摘要；排除使用改良Jadad量表評分后質(zhì)量偏低的研究(評分≤3分)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計算機(jī)系統(tǒng)檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang Data)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、PubMed、Embase、Web of science和the Cochrane Library，檢索日期為建庫至2021年7月31日。中文檢索詞為“過敏性紫癜”“IgA血管炎”“亨舒綜合征”“復(fù)方甘草酸苷”“復(fù)方甘草酸苷注射液”“美能”“兒童”和“小兒”等；英文檢索詞為“henoch schonlein purpura”“IgA vasculitis”“compound glycyrrhizin injection”和“child”等。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

根據(jù)上述納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，并交叉核對篩選結(jié)果；對于難以確定的研究，可經(jīng)雙方討論決定，或由第三方裁定。由2名研究者獨(dú)立完成數(shù)據(jù)提取工作后交叉核對，若遇分歧，協(xié)商解決，或由第三方裁定。主要提取的文獻(xiàn)信息包括第一作者、發(fā)表年份、樣本量、干預(yù)措施、年齡、病程、療程、隨訪和結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)的質(zhì)量評價，采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0推薦的偏倚風(fēng)險評估工具[22]，對選擇性偏倚、實施偏倚、測量偏倚、隨訪偏倚、報告偏倚和其他偏倚6個領(lǐng)域作出“低風(fēng)險”“高風(fēng)險”或“未知風(fēng)險”的判斷，意見不一致時，由第三方裁定。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

本研究選用RevMan 5.4.1統(tǒng)計軟件進(jìn)行Meta分析。計數(shù)資料采用相對危險度(RR)為效應(yīng)分析統(tǒng)計量，區(qū)間估計選擇95%置信區(qū)間(CI)。運(yùn)用χ2檢驗(檢驗水準(zhǔn)α=0.1)評估研究結(jié)果間的異質(zhì)性，若異質(zhì)性檢驗P>0.1且I2<50%，使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；存在明顯的臨床異質(zhì)性時，使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，必要時采用亞組分析或敏感性分析等方法進(jìn)行處理。Meta分析的水準(zhǔn)設(shè)為α=0.05。使用Stata 16.0軟件對于納入文獻(xiàn)數(shù)量≥10篇的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，若存在發(fā)表偏倚，使用剪補(bǔ)法比較剪補(bǔ)前后合并效應(yīng)量是否發(fā)生明顯變化。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

根據(jù)上述檢索策略，初步檢出文獻(xiàn)436篇，去除重復(fù)文獻(xiàn)214篇，依據(jù)文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格篩選，最終納入19篇文獻(xiàn)，見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

19篇文獻(xiàn)[14，16，23-39]均為中文文獻(xiàn)，共納入1 405例患兒(治療組714例，對照組691例)，兩組患兒年齡、性別等基線資料具有可比性；兩組患兒均使用常規(guī)治療，即避免接觸可疑過敏原，予以降低血管脆性、抗過敏和止痛等治療，有明顯感染予以抗感染治療，腹痛、關(guān)節(jié)痛嚴(yán)重或有消化道出血予以糖皮質(zhì)激素治療，有腎臟損害予以雙嘧達(dá)莫抗凝治療；治療組患兒在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用復(fù)方甘草酸苷注射液靜脈滴注。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價

19項研究均提到“隨機(jī)”，其中3項研究[24，33，36]使用隨機(jī)數(shù)字表法，為“低風(fēng)險”，其余未報告具體隨機(jī)化方法，為“未知風(fēng)險”；所有研究均未說明是否進(jìn)行分配隱藏、是否使用盲法，也無法從文中信息判斷是否對結(jié)局測量者施盲，前期未進(jìn)行注冊也未提供研究計劃書，因此實施偏倚、測量偏倚及報告偏倚均為“未知風(fēng)險”；1項研究[26]報告在6個月隨訪終點時有3例失訪，但對結(jié)局指標(biāo)測量無影響，因此仍為“低風(fēng)險”，其余研究均無失訪或退出，為“低風(fēng)險”；其他偏倚方面，所有研究治療組與對照組的基線資料具有可比性，為“低風(fēng)險”。納入研究的偏倚風(fēng)險評估結(jié)果見圖2。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險評估結(jié)果

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床有效率：19項研究[14，16，23-39]報告了臨床有效率，各研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.09，I2=32%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，治療組患兒的臨床有效率明顯優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.25，95%CI=1.19～1.30，P<0.000 01)，見圖3。

圖3 兩組患兒臨床有效率比較的Meta分析森林圖

2.4.2 皮膚紫癜消失時間：7項研究[23，25，27，30，33-34，36]報告了皮膚紫癜消失時間，共納入654例患兒(治療組330例，對照組324例)，各研究間存在明顯異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=98%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，治療組患兒皮膚紫癜消退時間明顯短于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-3.29，95%CI=-4.81～-1.77，P<0.000 1)，見圖4。

圖4 兩組患兒皮膚紫癜消失時間比較的Meta分析森林圖

2.4.3 關(guān)節(jié)腫痛消失時間：7項研究[23，25，27，30，33-34，36]報告了關(guān)節(jié)腫痛消失時間，共納入654例患兒(治療組330例，對照組324例)，各研究間存在明顯異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=94%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，治療組患兒關(guān)節(jié)腫痛消失時間明顯短于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-2.00，95%CI=-2.71～-1.30，P<0.000 01)，見圖5。

圖5 兩組患兒關(guān)節(jié)腫痛消失時間比較的Meta分析森林圖

2.4.4 腹痛消失時間：7項研究[23，25，27，30，33-34，36]報告了腹痛消失時間，共納入654例患兒(治療組330例，對照組324例)，各研究間存在明顯異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=94%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示，治療組患兒腹痛消失時間明顯短于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-1.64，95%CI=-2.33～-0.95，P<0.000 01)，見圖6。

圖6 兩組患兒腹痛消失時間比較的Meta分析森林圖

2.4.5 不良反應(yīng)發(fā)生率：5項研究報告了不良反應(yīng)，其中3項研究[29，32，36]報告兩組患兒均未發(fā)生不良反應(yīng)；2項研究[25，30]描述了用藥后出現(xiàn)不良反應(yīng)的情況，但均未提及不能耐受不良反應(yīng)，給予對癥處理后情況好轉(zhuǎn)。治療組患兒共有7例出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中水腫1例、高血壓1例[25，30]，低鉀血癥2例、惡心嘔吐3例[25]；對照組患兒共有5例出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中低鉀血癥3例、高血壓1例和水腫1例[30]。各研究間存在較高異質(zhì)性(P=0.05，I2=74%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.56，95%CI=0.06～37.67，P=0.78)，見圖7。

圖7 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析森林圖

2.5 敏感性分析

2.5.1 臨床有效率：采用逐一剔除單個研究的方式對該項結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示，剔除文獻(xiàn)[30]后，各研究間的異質(zhì)性降為0%(P=0.94)，考慮與該研究樣本量較大有關(guān)。此外，各研究間療效判斷標(biāo)準(zhǔn)不同，大部分研究以臨床癥狀是否消失，相關(guān)檢驗如血常規(guī)、尿常規(guī)和肝腎功能等指標(biāo)是否正常來評價治療是否有效，也有個別研究在此基礎(chǔ)上將隨訪期間是否復(fù)發(fā)同時作為判定標(biāo)準(zhǔn)之一[25，28，30，33]。上述判斷標(biāo)準(zhǔn)之間的差異也可能導(dǎo)致異質(zhì)性的產(chǎn)生。

2.5.2 臨床癥狀消失時間：報告皮膚紫癜、關(guān)節(jié)腫痛及腹痛等臨床癥狀消失時間的研究間具有明顯異質(zhì)性，采用逐一剔除單個研究的方式進(jìn)行敏感性分析，未找到異質(zhì)性來源。本研究納入原始文獻(xiàn)中患兒病情輕重程度不一、病程長短不同，短則1周以內(nèi)，長則數(shù)月。各研究間給藥劑量、療程也不盡相同，除未報告的文獻(xiàn)外，多數(shù)按照體重計算藥物用量，但也有個別研究根據(jù)年齡給予不同劑量[14，30]；療程方面，多數(shù)研究療程一般都在14 d以內(nèi)，但少數(shù)研究療程稍長，最長可達(dá)3周[31，38]。上述因素都可能導(dǎo)致異質(zhì)性，從而對結(jié)果產(chǎn)生影響。

2.6 發(fā)表偏倚分析

僅對報告臨床有效率的19項研究進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，漏斗圖顯示左右不對稱(見圖8)，提示存在發(fā)表偏倚，使用剪補(bǔ)法(Linear法)得出剪補(bǔ)前后效應(yīng)量無明顯變化(見圖9)，表明臨床有效率的Meta分析結(jié)果較穩(wěn)健。

圖8 發(fā)表偏倚漏斗圖

圖9 使用剪補(bǔ)法剪補(bǔ)前后效應(yīng)量對比

3 討論

HSP的主要臨床表現(xiàn)為皮膚紫癜、腹痛和關(guān)節(jié)腫痛，亦可出現(xiàn)以蛋白尿、血尿為主的腎臟癥狀。由于HSP常呈自限性，國外研究一致提出在沒有腎臟受累的情況下，主要治療策略為鎮(zhèn)痛和對癥處理[40-41]。例如，2019年的歐洲共識中建議對腹痛、關(guān)節(jié)痛患者使用布洛芬或萘普生等非甾體抗炎藥，若疼痛嚴(yán)重可使用潑尼松、甲潑尼龍等糖皮質(zhì)激素緩解癥狀[42]。然而，對于皮膚紫癜癥狀，目前尚未提出針對性的藥物或治療方案。

本研究結(jié)果顯示，使用復(fù)方甘草酸苷注射液輔助治療兒童HSP，療效肯定，能加快皮膚紫癜、腹痛及關(guān)節(jié)腫痛等臨床癥狀緩解，從而縮短病程。復(fù)方甘草酸苷注射液為國內(nèi)臨床常用的中藥注射劑，其主要成分甘草酸苷來自中藥甘草，在體內(nèi)水解為甘草次酸起效，甘草次酸的結(jié)構(gòu)與甾體激素的結(jié)構(gòu)相似，可作用于多個炎癥通路上的靶點，抑制磷脂酶A2活性，降低血清炎癥因子的表達(dá)，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，并作用于肥大細(xì)胞，抑制組胺釋放，發(fā)揮抗感染、抗過敏的作用[16，24，36]；還可調(diào)節(jié)T細(xì)胞、誘導(dǎo)γ干擾素釋放，活化自然殺傷細(xì)胞，增強(qiáng)胸腺外周血T細(xì)胞的分泌功能，發(fā)揮一系列免疫調(diào)節(jié)作用[34-35]。研究結(jié)果表明，HSP的發(fā)生主要與機(jī)體免疫紊亂相關(guān)，細(xì)胞因子和白細(xì)胞介素在HSP發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了重要作用[43-44]。因此，控制炎癥、調(diào)節(jié)免疫是治療的關(guān)鍵。復(fù)方甘草酸苷注射液具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、抑制炎癥反應(yīng)等藥理作用，可從多個環(huán)節(jié)阻止疾病進(jìn)展，抑制抗原-抗體復(fù)合物的形成，改善臨床癥狀。安全性方面，Meta分析結(jié)果表明，兩組患兒的不良反應(yīng)發(fā)生率相近，雖有少數(shù)研究報告使用復(fù)方甘草酸苷注射液過程中出現(xiàn)惡心嘔吐、血壓升高和水腫等不良反應(yīng)，但癥狀大多輕微，經(jīng)對癥處理后均可恢復(fù)。

在方法學(xué)方面，為盡可能提高納入文獻(xiàn)的質(zhì)量，本研究使用改良后的Jadad量表對文獻(xiàn)進(jìn)行初篩，剔除明顯未使用盲法及結(jié)果報告不完整且未做解釋的低質(zhì)量文獻(xiàn)。但所納入的文獻(xiàn)也存在一定的方法學(xué)缺陷，如未能做到規(guī)范、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)仉S機(jī)化分組和分配隱藏，也未能真正做到對醫(yī)師和患者實施雙盲，在結(jié)局指標(biāo)多為主觀性指標(biāo)的情況下沒有足夠信息顯示結(jié)果測量者是研究設(shè)計者和參與者以外的人員，未進(jìn)行前期注冊和也未提供計劃書等，在選擇性偏倚、實施偏倚、測量偏倚和報告偏倚等方面均有產(chǎn)生偏倚的風(fēng)險。

本研究的局限性：(1)由于復(fù)方甘草酸苷注射液為中藥制劑，研究多在國內(nèi)展開，未檢索到相關(guān)英文文獻(xiàn)，未檢索灰色文獻(xiàn)，納入的文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，存在一定的發(fā)表偏倚，可能影響結(jié)果的外推性；(2)納入的文獻(xiàn)多為單中心、小樣本研究，研究流程不夠嚴(yán)謹(jǐn)規(guī)范，總體質(zhì)量不高，對結(jié)果的真實性和可靠性造成影響；(3)在結(jié)局指標(biāo)方面，本研究關(guān)注的多為主觀性結(jié)局指標(biāo)，研究間異質(zhì)性較大，對數(shù)據(jù)合并造成困難，其結(jié)果應(yīng)謹(jǐn)慎解讀。此外，因報告實驗室檢查等客觀結(jié)局指標(biāo)的研究較少且選用指標(biāo)不統(tǒng)一，本研究未能對炎癥因子、免疫學(xué)指標(biāo)等相關(guān)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行合并分析。因此，今后仍需開展多中心、大樣本的臨床研究，依據(jù)CONSORT聲明[45]的要求進(jìn)行嚴(yán)謹(jǐn)、規(guī)范的RCT研究，設(shè)定統(tǒng)一的療效判定標(biāo)準(zhǔn)，提高客觀結(jié)局指標(biāo)所占比例，并積極開展隨訪；同時，可從衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)角度評估復(fù)方甘草酸苷注射液的成本-效益，為臨床治療HSP提供更全面、更高質(zhì)量的循證證據(jù)。