程茂揚(yáng)，曾華東，呂國(guó)華，賀新艷，陳秋洪，陸凌云

脊柱融合聯(lián)合內(nèi)固定手術(shù)是治療腰椎退行性疾病的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式之一。隨著人口老齡化，因腰椎退行性疾病需行腰椎融合術(shù)的患者數(shù)量持續(xù)增長(zhǎng)。同時(shí)，腰椎退行性疾病患者伴骨質(zhì)疏松的可能性增加[1]。研究普遍認(rèn)為骨質(zhì)疏松不利于脊柱融合術(shù)后內(nèi)固定穩(wěn)定及椎間融合[2,3]。盡管脊柱融合及內(nèi)固定技術(shù)不斷發(fā)展，骨質(zhì)疏松患者椎間融合失敗率仍高達(dá)30%左右，術(shù)后療效顯著低于非骨質(zhì)疏松患者。因而，對(duì)于行脊柱融合術(shù)合并骨質(zhì)疏松的患者，通過抗骨質(zhì)疏松治療改善患者骨質(zhì)量成為提高椎間融合效率，并保障手術(shù)療效的必要手段[4]。目前，唑來膦酸與特立帕肽在臨床上廣泛應(yīng)用于抗骨質(zhì)疏松治療，證實(shí)其具有良好的改善骨質(zhì)量的效果，然而對(duì)腰椎融合術(shù)影響的對(duì)照研究報(bào)道較少。本研究旨在通過前瞻性臨床病例對(duì)照觀察，評(píng)估唑來膦酸與特立帕肽對(duì)骨質(zhì)疏松患者腰椎融合術(shù)后骨質(zhì)量、椎間融合率及臨床療效的影響，為臨床合理選用抗骨質(zhì)疏松藥物提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床影像學(xué)診斷為單節(jié)段腰椎滑脫（L4/5 或L5/S1）；②臨床診斷為骨質(zhì)疏松（髖部骨密度T值＜-2.5），且需行藥物干預(yù)；③所有手術(shù)均由同一手術(shù)團(tuán)隊(duì)完成。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前接受過抗骨質(zhì)疏松治療的患者；②既往有脊柱手術(shù)史的患者；③存在其他系統(tǒng)系疾病影響骨愈合者。

本研究經(jīng)廈門市第五醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究對(duì)象

前瞻性選取2016年3月至2018年10月廈門市第五醫(yī)院收治的行后路單節(jié)段腰椎滑脫復(fù)位+椎間植骨融合+椎弓根螺釘內(nèi)固定術(shù)，且合并骨質(zhì)疏松的患者。依據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，91例患者納入本次研究。術(shù)后充分告知患者抗骨質(zhì)疏松可選擇方式，即鈣（1000 mg/d）+維生素D（800 U/d）的基礎(chǔ)抗骨質(zhì)疏松治療，可輔助唑來膦酸或者特立帕肽抗骨質(zhì)疏松治療促進(jìn)椎間骨融合。根據(jù)患者自行選擇接受的治療方式分為基礎(chǔ)對(duì)照組22例、唑來膦酸組39例、特立帕肽組30例。

1.3 手術(shù)方式

腰椎滑脫復(fù)位術(shù)式采用經(jīng)典后路腰椎椎板切除減壓、椎弓根螺釘內(nèi)固定、椎間植骨融合術(shù)。

全身麻醉后患者取俯臥位，經(jīng)腰后正中入路，暴露棘突后分離椎旁肌至雙側(cè)橫突頂部，經(jīng)滑脫責(zé)任椎的椎弓根置入椎弓根螺釘；咬除滑脫節(jié)段棘突及椎板，并對(duì)脊膜與神經(jīng)根充分減壓后放置固定棒，撐開椎間隙使滑脫復(fù)位，術(shù)中C 型臂X 線機(jī)確認(rèn)；椎間盤摘除并處理上、下終板，將同種異體骨（納艾康，山西奧瑞生物材料有限公司），人工骨復(fù)合材料（四川國(guó)納科技有限公司）與術(shù)中剪除的棘突松質(zhì)骨混合植入椎間隙，錘緊后充分加壓并鎖緊釘棒固定系統(tǒng)。術(shù)后傷口引流量少于30 ml/d可拔除引流管。術(shù)后建議臥床1 個(gè)月后佩戴腰部護(hù)具起床適當(dāng)活動(dòng)。所有患者手術(shù)均由同一手術(shù)團(tuán)隊(duì)完成。

1.3 抗骨質(zhì)疏松治療及分組

所有患者術(shù)后第3天開始攝入鈣（1000 mg/d）+維生素D（800 U/d）的基礎(chǔ)抗骨質(zhì)疏松治療，可輔助唑來膦酸或者特立帕肽抗骨質(zhì)疏松治療促進(jìn)椎間骨融合。根據(jù)患者術(shù)后選擇抗骨質(zhì)疏松治療方法不同分為3組進(jìn)行隨訪，其中基礎(chǔ)對(duì)照組患者僅接受鈣劑+維生素D基礎(chǔ)抗骨質(zhì)疏松治療；唑來膦酸組患者在鈣劑+維生素D基礎(chǔ)抗骨質(zhì)疏松治療的基礎(chǔ)上，術(shù)后第5天采用唑來膦酸注射液（Aclasta,Novaris Pharma,Schweiz）5 mg配100 ml生理鹽水靜脈注射，每年1次，連續(xù)2次；特立帕肽組患者在鈣劑+維生素D基礎(chǔ)抗骨質(zhì)疏松治療的基礎(chǔ)上，術(shù)后第5天開始應(yīng)用特立帕肽注射液（Foster，Eli Lilly，Nederland）80μl/d，皮下注射，連續(xù)2年。

1.4 術(shù)后隨訪及觀察指標(biāo)

1.4.1 骨密度測(cè)量

考慮腰椎內(nèi)固定對(duì)骨密度測(cè)量的影響，術(shù)后1年及術(shù)后2年利用雙能X線吸收測(cè)量法（dual energy Xray absorptiometry,DEXA）測(cè)量髖部骨密度。

1.4.2 椎間融合評(píng)估

根據(jù)患者術(shù)后1年及術(shù)后2年腰椎CT掃描評(píng)估腰椎間融合率。參照以往文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)[5]，當(dāng)隨訪CT矢狀位及冠狀位顯示融合節(jié)段椎體間有連續(xù)性骨小梁即判定為椎間融合成功；反之，判定為椎間融合失敗。隨訪期間，因內(nèi)固定相關(guān)事件（如內(nèi)固定松動(dòng)）需進(jìn)行翻修手術(shù)的病例，椎間融合情況記錄為融合失敗。椎間融合的CT影像學(xué)結(jié)果評(píng)估采用雙盲法，由兩名具有豐富經(jīng)驗(yàn)的脊柱外科醫(yī)師獨(dú)立進(jìn)行判斷。當(dāng)兩名醫(yī)師之間意見不一致時(shí)，以上級(jí)專家意見為最終評(píng)定結(jié)果。典型腰椎椎間融合與非融合CT表現(xiàn)見圖1。

圖1 腰椎椎間融合與非融合CT表現(xiàn)

1.4.3 臨床療效評(píng)估

記錄患者術(shù)前、術(shù)后1年、術(shù)后2年來院復(fù)診時(shí)腰腿痛視覺模擬量表（visual analog scale,VAS）評(píng)分和下肢Oswestry 功能障礙指數(shù)（Oswestry disability index,ODI）評(píng)分，以評(píng)估患者腰腿痛程度及神經(jīng)功能狀態(tài)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析均符合正態(tài)分布，以表示。多組間計(jì)量資料的比較采用方差分析，進(jìn)一步組間兩兩比較采用LSD檢驗(yàn)。多組間計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)，進(jìn)一步組間兩兩比較采用χ2檢驗(yàn)。重復(fù)測(cè)量資料的比較采用重復(fù)測(cè)量資料的方差分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

術(shù)后隨訪2年的過程中，基礎(chǔ)對(duì)照組1例患者失訪；唑來膦酸組1例患者拒絕第2年唑來膦酸注射，1例患者其他原因?qū)е滤劳?；特立帕肽組3例患者中途放棄2年特立帕肽治療周期，1例患者失訪。最終，84例患者嚴(yán)格遵醫(yī)囑進(jìn)行康復(fù)治療及抗骨質(zhì)疏松治療，且2年定期隨訪資料完整。其中，基礎(chǔ)對(duì)照組21例，唑來膦酸組37例，特立帕肽組26例。

3組患者性別、年齡、滑脫節(jié)段及程度、術(shù)前髖部骨密度差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1），具有可比性。

表1 三組患者一般臨床資料比較（）

表1 三組患者一般臨床資料比較（）

2.2 髖部骨密度

術(shù)后1年、術(shù)后2年唑來膦酸組與特立帕肽組患者髖部骨密度均較術(shù)前提高，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而基礎(chǔ)對(duì)照組患者術(shù)后2 年內(nèi)髖部骨密度無明顯變化（P＞0.05，表2）。

術(shù)后1年，唑來膦酸組與特立帕肽組患者髖部骨密度均高于基礎(chǔ)對(duì)照組患者，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而唑來膦酸組與特立帕肽組患者髖部骨密度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

術(shù)后2年，唑來膦酸組與特立帕肽組患者髖部骨密度均高于基礎(chǔ)對(duì)照組患者，且特立帕肽組患者髖部骨密度高于唑來膦酸組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表2）。

表2 三組患者手術(shù)前后髖部骨密度比較（，g/cm2）

表2 三組患者手術(shù)前后髖部骨密度比較（，g/cm2）

注：△P＜0.05，與術(shù)前比較；▲P＜0.05，與基礎(chǔ)對(duì)照組比較；○P＜0.05，與唑來膦酸組比較

2.3 椎間融合率

術(shù)后1年，特立帕肽組患者椎間融合率高于基礎(chǔ)對(duì)照組及唑來膦酸組患者，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），唑來膦酸組與基礎(chǔ)對(duì)照組患者椎間融合率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

術(shù)后2 年，唑來膦酸組與特立帕肽組患者椎間融合率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但均高于基礎(chǔ)對(duì)照組患者，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表3）。

表3 三組患者術(shù)后椎間融合率比較[%（例）]

2.4 臨床療效

術(shù)后1 年、術(shù)后2 年三組患者腰背痛VAS 評(píng)分、腿痛VAS 評(píng)分和ODI 均較術(shù)前下降，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

術(shù)后1 年、術(shù)后2 年唑來膦酸組患者腰背痛VAS評(píng)分均低于基礎(chǔ)對(duì)照組患者，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而兩組患者ODI 差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

術(shù)后2 年，特立帕肽組患者腰背痛VAS 評(píng)分、ODI均低于基礎(chǔ)對(duì)照組患者，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而術(shù)后1 年兩組患者腰背痛VAS 評(píng)分、ODI差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

術(shù)后1年、術(shù)后2年三組患者腿痛VAS評(píng)分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 三組患者手術(shù)前后腰腿痛VAS評(píng)分及ODI評(píng)分比較（，分）

表4 三組患者手術(shù)前后腰腿痛VAS評(píng)分及ODI評(píng)分比較（，分）

注：△P＜0.05，與術(shù)前比較；▲P＜0.05，與基礎(chǔ)對(duì)照組比較

2.5 術(shù)后并發(fā)癥

基礎(chǔ)對(duì)照組患者術(shù)后發(fā)生切口深部感染1例，腦脊液漏1例，內(nèi)固定失敗3例。

唑來膦酸組患者術(shù)后發(fā)生切口深部感染1例，腦脊液漏3 例，內(nèi)固定失敗2 例，融合鄰近節(jié)段椎體骨折1例。

特立帕肽組患者術(shù)后發(fā)生切口深部感染2例，腦脊液漏2 例，內(nèi)固定失敗2 例，融合鄰近節(jié)段椎體骨折2例。

典型病例見圖2～4。

圖2 患者，女，67歲，L4/5滑脫合并骨質(zhì)疏松，行L4/5滑脫復(fù)位椎弓根螺釘內(nèi)固定術(shù)治療，術(shù)后行基礎(chǔ)抗骨質(zhì)疏松+唑來膦酸抗骨質(zhì)疏松治療

圖3 患者，女，57歲，L5/S1滑脫合并骨質(zhì)疏松，行L5/S1滑脫復(fù)位椎弓根螺釘內(nèi)固定術(shù)，術(shù)后行基礎(chǔ)抗骨質(zhì)疏松+特里帕肽抗骨質(zhì)疏松治療

圖4 患者，男，62歲，L4/5滑脫合并骨質(zhì)疏松，行L4/5滑脫復(fù)位椎弓根螺釘內(nèi)固定術(shù)，術(shù)后行基礎(chǔ)抗骨質(zhì)疏松治療

3 討論

后路腰椎融合內(nèi)固定術(shù)治療腰椎滑脫癥的長(zhǎng)期療效主要依賴椎間骨融合情況。骨質(zhì)疏松患者骨量減少，骨微結(jié)構(gòu)特別是骨小梁結(jié)構(gòu)退化，在腰椎融合術(shù)中導(dǎo)致椎間骨愈合延遲甚至不愈合，影響術(shù)后效果[6,7]。因此，老年腰椎滑脫合并骨質(zhì)疏松的患者應(yīng)在選擇合適的手術(shù)方式的同時(shí)進(jìn)行有效的抗骨質(zhì)疏松治療。

唑來膦酸作為第三代雙膦酸鹽類藥物，由于其良好的骨組織親和力及顯著的抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收的能力，目前在臨床廣泛應(yīng)用于預(yù)防和治療各種類型骨質(zhì)疏松[8]。以往研究報(bào)道已經(jīng)證實(shí)，雙膦酸鹽類藥物治療在維持內(nèi)固定系統(tǒng)穩(wěn)定性、減少骨折并發(fā)癥及脊柱椎間骨融合過程中發(fā)揮正向作用[9-13]。本研究對(duì)比發(fā)現(xiàn)，唑來膦酸能顯著提高骨質(zhì)疏松患者髖部骨密度，術(shù)后椎間融合率高于基礎(chǔ)對(duì)照組，進(jìn)一步支持以往研究中唑來膦酸臨床應(yīng)用價(jià)值[14-16]。

重組人甲狀旁腺激素（recombinant human parathyroid,PTH 1-34）通用名稱為特立帕肽，是目前唯一上市的具有明確促骨形成作用的臨床藥物。與唑來膦酸鹽主要作用于破骨細(xì)胞機(jī)制不同，特立帕肽主要通過激活骨微環(huán)境成骨細(xì)胞，促進(jìn)新骨形成及加速骨重建過程[17]。既往動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)特立帕肽可有效增加椎體骨密度，縮短腰椎間骨融合時(shí)間，并提高椎間融合成功率，降低骨質(zhì)疏松相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率[18,19]。同樣，本隊(duì)列對(duì)照研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，骨質(zhì)疏松患者腰椎融合術(shù)后連續(xù)抗骨質(zhì)疏松治療2 年，與唑來膦酸治療相比，特立帕肽治療更能使患者髖部骨密度及椎間融合率方面臨床獲益。

綜合本研究結(jié)果，在基礎(chǔ)鈣劑補(bǔ)充的基礎(chǔ)上，輔助唑來膦酸或者特立帕肽抗骨質(zhì)疏松治療，均能改善腰椎融合術(shù)后骨質(zhì)疏松患者骨質(zhì)量，促進(jìn)椎間骨融合，并提高手術(shù)臨床效果，提示良好的臨床應(yīng)用價(jià)值。針對(duì)雙膦酸鹽類藥物及特立帕肽的不同抗骨質(zhì)疏松機(jī)制，有學(xué)者提出，在行脊柱融合術(shù)合并骨質(zhì)疏松患者中聯(lián)合應(yīng)用這兩種藥物，以此最大程度改善骨質(zhì)疏松患者骨質(zhì)量及提高脊柱融合效果[20]。然而，《2018年中國(guó)骨質(zhì)疏松診療指南》推薦抗骨質(zhì)疏松單藥轉(zhuǎn)換序貫治療優(yōu)于聯(lián)合用藥，具有更高成本效益比[21]。臨床如何協(xié)同應(yīng)用唑來膦酸與特立帕肽，以此最大化兩類藥物的抗骨質(zhì)疏松作用及提高椎間融合率的效應(yīng)尚存在爭(zhēng)議，仍然值得開展進(jìn)一步動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及大規(guī)模臨床前瞻性對(duì)照研究。

值得注意的是，接受特立帕肽及唑來膦酸治療的患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率仍偏高，原因可能與納入病例整體年齡偏高及骨質(zhì)疏松條件較差相關(guān)。術(shù)后傷口感染或腦脊液漏均通過抗感染或延長(zhǎng)放置引流管的方式得到良好處理，治愈出院。腰骶部固定鄰近節(jié)段骨折少見，但也有文獻(xiàn)報(bào)道[12]。L4/5 或L5/S1節(jié)段融合后，鄰近上節(jié)斷腰椎體活動(dòng)承受力增大，在合并骨質(zhì)疏松的情況下，術(shù)后前期發(fā)生鄰近節(jié)段退變及椎體骨折的可能性增加。本研究中，患者鄰近椎體骨折均發(fā)生于術(shù)后早期（6個(gè)月以內(nèi)），且椎體壓縮比例均較輕微，通過佩戴腰部支具活動(dòng)、積極抗骨質(zhì)疏松治療，復(fù)查過程中未觀察到進(jìn)一步骨折進(jìn)展。由于各研究報(bào)道之間手術(shù)方式、椎間植入方式及材料、椎間融合判斷標(biāo)準(zhǔn)、研究樣本及隨訪年限等差異，因而其腰椎間融合率存在一定差異?？傮w上，本研究中各組椎間融合率與以往相似文獻(xiàn)報(bào)道的65%～95%腰椎間融合率相符。

本研究通過病例納入標(biāo)準(zhǔn)控制組間混淆因子，但仍然存在以下局限性：首先，在選擇抗骨質(zhì)疏松治療方法上，由于受到患者經(jīng)濟(jì)條件限制，未能做到隨機(jī)分配。選擇特立帕肽治療的患者經(jīng)濟(jì)水平相對(duì)較高，術(shù)后生活康復(fù)條件及勞動(dòng)水平存在差異，不可避免導(dǎo)致選擇偏倚；另一方面，本研究以CT 檢查結(jié)果來判斷椎間融合成功，可能存在假性椎間牢固融合；此外，各組樣本量偏小及非多中心臨床對(duì)照均可能對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生一定影響。

4 結(jié)論

本研究觀察到唑來膦酸和特立帕肽均能有效改善骨質(zhì)疏松患者骨質(zhì)量，有效提高腰椎融合術(shù)后椎間融合率及術(shù)后臨床效果，且特立帕肽效果更佳。

【利益沖突】所有作者均聲明不存在利益沖突