近日，首都醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院李纖教授團隊在《Redox Biology》雜志上發(fā)表題為“Reduction of lactoferrin aggravates neuronal ferroptosis after intracerebral hemorrhagic stroke in hyperglycemic mice”的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)高血糖可增加出血性腦卒中后的神經元鐵死亡，從而加重急性期預后?；A醫(yī)學院生物化學與分子生物學系博士研究生肖中男為第一作者，李纖教授為通訊作者。

腦卒中是世界范圍內致死人數(shù)最多的疾病之一。據最新的統(tǒng)計顯示，出血性腦卒中（ICH）的發(fā)病率雖然只占所有卒中類型的10%-14.9%，但其死亡率和致殘率都居于首位，尤其是在以中國為代表的亞洲國家。該團隊的前期研究成果表明，神經元鐵死亡是調控ICH后神經和運動功能損傷的重要機制。臨床上大部分ICH患者都合并有糖尿病、高血壓等慢性基礎疾病，且臨床研究發(fā)現(xiàn)ICH合并糖尿病的患者預后更差，但這一現(xiàn)象是否與神經元鐵死亡相關尚不清楚。

在這項研究中，研究人員通過注射鏈脲佐菌素（STZ）和自體血，構建了1型糖尿病合并ICH的小鼠模型。發(fā)現(xiàn)高血糖的ICH小鼠出現(xiàn)更多的鐵死亡神經元，且神經功能缺損和運動功能障礙也更嚴重。進一步機制研究表明，高血糖可增加ICH后血腫局部的中性粒細胞浸潤，而對小膠質細胞、單核-巨噬細胞和淋巴細胞的影響較小。更為重要的是，高血糖本身并不直接加重神經元的鐵死亡，而是通過改變中性粒細胞和神經元之間的物質交互實現(xiàn)的。隨后研究人員發(fā)現(xiàn)，高血糖顯著地改變了ICH后中性粒細胞的基因表達譜。其中，編碼乳鐵蛋白的基因Ltf的表達及分泌被高血糖顯著抑制。乳鐵蛋白是中性粒細胞分泌的豐度最高的蛋白質之一，即使在酸性環(huán)境下，也可鰲合大量的鐵離子。研究人員利用RNA-seq、ChIP和原代細胞共培養(yǎng)等實驗發(fā)現(xiàn)，高糖環(huán)境下的中性粒細胞中，PPARg信號通路受到顯著抑制，導致Ltf基因轉錄、表達受阻，中性粒細胞無法向受損神經元提供足夠的乳鐵蛋白，用以螯合神經元內過量的鐵離子堆積，最終表現(xiàn)為ICH后神經元鐵死亡和神經功能缺損的加劇。而當給予ICH小鼠重組乳鐵蛋白（rLtf）時，則可有效緩解上述過程。

▲乳鐵蛋白在中性粒細胞調控腦出血后神經元鐵死亡中的作用

上述研究提示，中性粒細胞是糖尿病合并ICH預后更差的重要參與者，而使用rLtf和2型糖尿病藥物PPARg激活劑羅格列酮等噻唑烷二酮類藥物，可作為臨床上治療糖尿病合并ICH患者的新策略。

該研究受到國家自然科學基金面上項目（81873790，32070735和81971037）、北京市自然科學基金項目和北京市教育委員會科技計劃重點項目（KZ202010025033和KZ201910025026）、北京市屬高校“十三五”拔尖人才（CIT&TCD201904092）等項目資助。

（首都醫(yī)科大學）