李 媛，高 睿，單 穎，李蜀欣，李夢帆，趙余慶*，蘇光悅*

人參皂苷抗器官纖維化作用機(jī)制研究進(jìn)展

李 媛1, 2，高 睿1，單 穎1，李蜀欣1，李夢帆1，趙余慶1*，蘇光悅1*

1. 沈陽藥科大學(xué)，遼寧 沈陽 110016 2. 遼寧醫(yī)藥職業(yè)學(xué)院，遼寧 沈陽 110101

纖維化是許多器官靶向疾病的常見特征，全世界范圍內(nèi)組織纖維化是許多疾病致殘、致死的主要原因之一。纖維化的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及細(xì)胞因子、信號通道和基因表達(dá)等。這些機(jī)制的相互作用導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)過度積累，最終取代并破壞生理器官結(jié)構(gòu)和功能。針對發(fā)病機(jī)制，臨床雖然應(yīng)用了一些抗纖維化的藥物，但仍未達(dá)到滿意的治療效果。因此尋找一種高效低毒的抗纖維化藥物一直是臨床的迫切需要。人參皂苷（ginsenosides）是從人參中發(fā)現(xiàn)的一類糖基化三萜類天然產(chǎn)物，具有抗氧化、抗炎、抗纖維化和抗腫瘤等作用。歸納人參皂苷抗器官纖維化的藥理作用及其機(jī)制研究進(jìn)展，以期為此類化合物的抗纖維化的成藥性研究提供理論依據(jù)。

人參皂苷；纖維化；炎癥反應(yīng)；上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)變；氧化應(yīng)激反應(yīng)；膠原沉積

醫(yī)學(xué)術(shù)語“纖維化”于19世紀(jì)末首先提出[1]，是一種以組織和器官在損傷修復(fù)反應(yīng)過程中的細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix proteins，ECM）成分異?；蜻^度積累為特征的慢性疾病。ECM不僅是一種提供組織穩(wěn)定性的支架，而且通過結(jié)合多種細(xì)胞因子和生長因子[2]，積極促進(jìn)受控的組織內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和創(chuàng)傷愈合。在某些情況下纖維化是有益的，然而，大多數(shù)疾病中纖維化是對身體有害的。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，與疾病相關(guān)的約45%死亡與纖維化有關(guān)[3-4]。纖維化幾乎影響所有器官，特別是肝、肺、心、腎等重要器官，一些慢性疾病，如糖尿病、高血壓、慢性病毒性肝炎和自身免疫性肝炎、心力衰竭、心肌病、特發(fā)性肺病、硬皮病、癌癥等都與纖維化密切相關(guān)。我國是肝炎大國，肝炎是肝纖維化的主要誘因，肝纖維化是一種以維持器官完整性為目的的，可逆性創(chuàng)傷愈合過程，是肝硬化前期關(guān)鍵的病理進(jìn)程，肝硬化在沒有進(jìn)行肝移植的情況下，將最終發(fā)展為肝癌。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，慢性乙型肝炎發(fā)展為肝硬化的年發(fā)生率為2%～10%[5]，我國一直面臨肝硬化防治的難題，并且即將面臨肺纖維化治療的難題。目前我國的新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）疫情得到有效控制，但后續(xù)的相關(guān)治療是急需解決的問題。肺纖維化是COVID-19恢復(fù)期患者的關(guān)鍵病理改變[6-7]，如能有效終止病因并早期進(jìn)行干預(yù)治療，纖維化逆轉(zhuǎn)可能性較大。器官纖維化降低了患者的生活質(zhì)量并對人類的生命健康帶來了極大的威脅，那么闡明纖維化的發(fā)病機(jī)制，研發(fā)和使用有效的抗纖維化藥物至關(guān)重要。

纖維化有5個特征性的階段：器官損傷、效應(yīng)細(xì)胞活化、ECM生成加劇、結(jié)締組織動態(tài)沉積、組織重塑。組織損傷是纖維化的重要觸發(fā)因素，隨著病程的進(jìn)展異常組織形成并破壞生理器官結(jié)構(gòu)，最終導(dǎo)致器官功能障礙和衰竭[8]。越來越多的關(guān)于動物纖維化模型的研究證實，在某些情況下部分纖維化損傷是可逆的[9]。

廣泛的研究揭示了纖維化的復(fù)雜機(jī)制，包括各種細(xì)胞類型、因子、信號通道和基因。其中，ECM沉積、α-平滑肌肌動蛋白（α-smooth Muscle Actin，α-SMA）表達(dá)、轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）/Smads信號通路是目前公認(rèn)的器官纖維化作用靶點。除了纖維化的一般機(jī)制外，每個器官對損傷的反應(yīng)都不同，在抑制炎癥反應(yīng)、抑制細(xì)胞上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial to mesenchymal transition，EMT）、改善氧化應(yīng)激反應(yīng)、抑制膠原蛋白生成、調(diào)節(jié)細(xì)胞因子表達(dá)等方面都表現(xiàn)出獨(dú)特的纖維化特征。這些有效機(jī)制的相互作用導(dǎo)致廣泛的ECM積累，最終取代并破壞生理器官結(jié)構(gòu)。

目前針對相關(guān)靶點的抗肝纖維化藥物有FXR激動劑奧貝膽酸（obeticholic acid）、氧化物酶體增殖物激活受體α/δ（peroxisome proliferator activated receptor α/δ，PPARα/δ）雙重激動劑Elafibranor（GFT505）、環(huán)氧化酶（cyclo-oxygenase）和TGF-β抑制劑羥尼酮（hydronidone）等正處于臨床試驗階段，目前尚未有批準(zhǔn)的藥物。雖然扶正化瘀膠囊已經(jīng)在美國通過III期臨床試驗，但其成分復(fù)雜、靶點不明確，目前還未被批準(zhǔn)為抗肝纖維化的臨床用藥?？狗卫w維化藥物目前獲得批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床治療特發(fā)性肺纖維化的藥物僅有吡非尼酮（pirfenidone）和尼達(dá)尼布（ninte‐danib/BIBF1120）2種，吡非尼酮其作用靶點主要是通過下調(diào)TGF-β以及膠原前體的表達(dá)發(fā)揮抗肺纖維化作用；尼達(dá)尼布屬于小分子酪氨酸激酶抑制劑，通過阻斷肺纖維化進(jìn)程有關(guān)的信號通路從而起到抗肺纖維化作用[10]?？剐睦w維化藥物依達(dá)拉奉（edaravone）通過下調(diào)TGF-β1/Smad2/3減少心肌纖維化，是目前已經(jīng)獲得批準(zhǔn)的抗氧化劑和自由基清除劑，體外實驗證明曲尼斯特（tranilast）有一定的抗TGF-β活性而且可減少成纖維細(xì)胞的膠原合成。盡管有眾多針對TGF-β的抗腎纖維化藥物被報道，但目前尚無抗腎纖維化的臨床研究。因此發(fā)現(xiàn)一種高效、低毒的天然產(chǎn)物一直是臨床的迫切需要。

人參C. A. Mey. 屬于五加科植物，作為傳統(tǒng)的中藥，其應(yīng)用已有4000多年的歷史[11-12]。人參皂苷（ginsenosides）是從人參中發(fā)現(xiàn)的一類糖基化三萜類化合物。迄今為止，已從17種人參屬植物中鑒定出約180種人參皂苷[13-15]。值得注意的是，人參皂苷在莧菜科植物巴西人參(Spreng) Pedersen中也可以被檢測到[16]。人參皂苷作為人參的主要生物活性成分，對健康有多種益處，包括降糖、抗氧化、抗菌、抗血小板、抗腫瘤等作用[17-22]。同時，人參皂苷不僅可以增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在改善血管、保護(hù)心血管系統(tǒng)和調(diào)節(jié)免疫功能等方面也發(fā)揮著重要作用[23-24]。

天然的人參皂苷可以分為以下幾大類：（1）齊墩果酸（齊墩果烷型五環(huán)三萜皂苷）類：人參皂苷Ro；（2）原人參二醇（達(dá)瑪烷型四環(huán)三萜皂苷）類：人參皂苷Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Rb2、Rb3、Rc、Rd、Rg3、Rh2、Rs1、Rs2，丙二?；藚⒃碥誖b1、Rb2、Rc、Rd，三七皂苷R4，西洋參皂苷R1，20()-人參皂苷Rg3，20()-人參皂苷Rh2，20()-人參皂苷Rh2，原人參二醇等等；（3）原人參三醇（達(dá)瑪烷型四環(huán)三萜皂苷）類：人參皂苷Re、Rf、Rg1、Rg2、Rh1、Rh3、Rf1，20-葡萄糖基人參皂苷Rf，20()-人參皂苷Rg2，20()-人參皂苷Rh1，三七人參皂苷R1，假人參皂苷R11、Rp1、Rt1，chikusetsusaponin Ⅳ和Ⅳa，原人參三醇等。不同類型的人參皂苷功效不完全相同。

本文對人參皂苷抗器官纖維化的藥理作用及其機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為此類化合物的抗纖維化的成藥性研究提供理論依據(jù)。

1 人參皂苷對器官纖維化中炎癥反應(yīng)的抑制作用

器官受創(chuàng)后，白細(xì)胞在創(chuàng)傷處聚集，同時吸引多種黏附分子、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，產(chǎn)生過量的一氧化氮和炎性細(xì)胞因子，最終形成了炎癥反應(yīng)。持續(xù)的炎癥反應(yīng)造成了纖維化的累積，從而使其越發(fā)嚴(yán)重。因此，對炎癥的緩解是防止器官纖維化的重要方法之一。

慢性病毒性肝炎和自身免疫性肝炎，是使肝臟形成慢性炎癥性疾病的重要病因，研究表明，通過消除病原（病毒）或抑制免疫反應(yīng)（淋巴細(xì)胞增殖和浸潤）[25-27]，能夠迅速、持續(xù)地抑制炎癥活動，停止甚至逆轉(zhuǎn)纖維化過程。人參皂苷對肝病的炎癥反應(yīng)有很好的抑制作用。Xiao等[28]研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rg1能減輕肝臟脂肪變性，降低細(xì)胞內(nèi)三酰甘油含量和ALT、AST水平，抑制炎性細(xì)胞因子的釋放，其作用可能與磷酸腺苷活化蛋白激酶（adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK）/核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信號通路有關(guān)。

肺組織損傷后，巨噬細(xì)胞等活化釋放大量炎性性子，炎性因子的增多會進(jìn)一步擴(kuò)大肺組織炎癥導(dǎo)致的肺纖維化。羅文娟等[29]研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rb1能夠顯著抑制腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、IL-1β等炎性因子的釋放，進(jìn)而緩解肺部炎癥。此外，朱志揚(yáng)等[30]研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rb1可以通過抑制磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphatidylinositol-3-hydroxykinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）信號通路保護(hù)脂多糖誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞炎癥反應(yīng)。

人參皂苷衍生的純化合物CK是人參皂苷的主要腸道代謝產(chǎn)物，CK通過下調(diào)NF-κB信號通路來抑制促炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，降低腎組織中促炎細(xì)胞因子的水平，對IL-1β、TNF-α、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant proteins-1，MCP-1）和IL-6的腎臟基因表達(dá)的分析顯示，CK抑制了這些促炎細(xì)胞因子在患病腎臟內(nèi)的產(chǎn)生，并已被證明能顯著抑制核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體家族pyrin結(jié)構(gòu)域蛋白3（nucleotide binding oligomerization domain-like receptor family pyrin domain protein 3，NLRP3）炎癥體和單核白細(xì)胞浸潤的激活，并下調(diào)腎NLRP3炎癥體激活相關(guān)信號通路。Hsu等[31]研究發(fā)現(xiàn)，NLRP3炎癥體與單側(cè)輸尿管閉塞小鼠的腎臟炎癥和纖維化有關(guān)，CK通過大大降低腎臟中NLRP3、Caspase-1活性和IL-1β蛋白的水平以及尿液中IL-1β的水平來抑制NLRP3炎癥體的激活，對巨噬細(xì)胞中NLRP3炎癥體的抑制作用可能是通過阻斷磷酸化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3（phosphorylated signal transducer and activator of transcription 3，p-STAT3）產(chǎn)生的。

人參皂苷對器官纖維化中炎癥反應(yīng)的抑制機(jī)制見表1。

表1 人參皂苷對器官纖維化中炎癥反應(yīng)的抑制作用機(jī)制

Table 1 Inhibition mechanism of ginsenosides on inflammation in organ fibrosis

人參皂苷器官作用機(jī)制文獻(xiàn) Rg1肝降低ALT/AST水平和促炎細(xì)胞因子的釋放，可能與AMPK/NF-κB信號通路有關(guān)28 Rb1肺下調(diào)β-連環(huán)蛋白（β-catenin）和基質(zhì)金屬蛋白酶2（matrix metalloproteinase 2，MMP2）表達(dá)，抑制Wnt信號通路29 Rb1心抑制PI3K/Akt信號通路阻止心肌細(xì)胞炎癥反應(yīng)30 CK腎抑制NLRP3炎癥體的激活，下調(diào)腎NLRP3炎癥體激活相關(guān)信號通路31

2 人參皂苷對器官纖維化中細(xì)胞EMT的影響

EMT是上皮細(xì)胞失去細(xì)胞極性和細(xì)胞黏附性，獲得遷移和侵襲特性而成為間充質(zhì)細(xì)胞的過程。EMT最初是在胚胎發(fā)生中觀察到的，其對組織和器官的發(fā)育都至關(guān)重要。EMT及其逆過程在腫瘤進(jìn)展、傷口愈合和器官纖維化中起著至關(guān)重要的作用。

在肝臟中，上皮細(xì)胞可以通過EMT獲得成纖維細(xì)胞的特性，并參與成纖維化。這使得EMT成為組織抗纖維化策略的潛在靶點之一。預(yù)防EMT的發(fā)展可以控制甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化。在改善肝纖維化方面，人參皂苷Rg1能夠體外抑制HSC-T6細(xì)胞的EMT，動物體內(nèi)實驗也得到了類似的結(jié)果。

EMT也是肺纖維化發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵步驟。TGF-β1信號通路作為EMT的總開關(guān)，與PI3K/Akt、Notch、Wnt等信號通路共同調(diào)節(jié)EMT介導(dǎo)的肺纖維化過程。周平等[32]發(fā)現(xiàn)，三七總皂苷可降低肺組織羥脯胺酸含量及TGF-β1的表達(dá)，通過抑制EMT起到治療肺纖維化的作用。有研究[33-34]發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rg3能夠通過抑制EMT從而減少肺癌的侵襲，且20()-人參皂苷Rg3能夠影響大腸癌干細(xì)胞的EMT，從而改變其癌特性。

傳統(tǒng)上認(rèn)為心臟成纖維細(xì)胞來源于胚胎間充質(zhì)細(xì)胞的直接分化。然而，最近的研究發(fā)現(xiàn)，成纖維細(xì)胞也可以從內(nèi)皮細(xì)胞到間質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化過程中產(chǎn)生。在病理條件下，內(nèi)皮細(xì)胞表現(xiàn)出細(xì)胞間連接性降低和血小板內(nèi)皮細(xì)胞黏附因子（platelet endothelial cell adhesion molecule-1, PECAM-1/ CD31）表達(dá)減少，干細(xì)胞也獲得了增殖和轉(zhuǎn)移的能力，并表達(dá)間充質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物，如α-平滑肌肌動蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）。人參皂苷Rb3可以減輕氧化應(yīng)激、修復(fù)內(nèi)皮損傷、保護(hù)心肌功能。Yang等[35]研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rb3對感染柯薩奇病毒B3（coxsackievirus B3，CVB3）后心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞EMT產(chǎn)生影響，人參皂苷Rb3組的富含脯氨酸的蛋白酪氨酸激酶2（proline-rich protein tyrosine kinase 2 protein，Pyk2）、PI3K、Akt和CD31水平較CVB3組升高，而α-SMA水平降低。結(jié)果表明，人參皂苷Rb3通過Pyk2-PI3K-Akt信號通路抑制CVB3感染后的巨細(xì)胞病毒上皮細(xì)胞的EMT。

Shi等[36]研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg1通過激活A(yù)kt/糖原合成酶激酶3β（glycogen synthase kinase 3 beta，GSK3β）/β-連環(huán)蛋白途徑抑制糖尿病腎病大鼠足細(xì)胞內(nèi)的EMT。自噬受損會導(dǎo)致足細(xì)胞損傷和蛋白尿，而恢復(fù)自噬會修復(fù)受損的足細(xì)胞。人參皂苷Rg1通過自噬逆轉(zhuǎn)足細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，顯著減輕糖尿病大鼠的腎纖維化和足細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，表明其對糖尿病腎病和其他腎小球疾病的治療潛力。

人參皂苷對器官纖維化中EMT的作用機(jī)制見表2。

表2 人參皂苷對器官纖維化中EMT的影響

Table 2 Effect of ginsenosides on EMT in organ fibrosis

人參皂苷器官作用機(jī)制文獻(xiàn) Rg1肝下調(diào)TGF-β/Smad和刺激核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor E2-related factor 2，Nrf2）介導(dǎo)的信號通路37 Rg3肺下調(diào)巖藻糖基轉(zhuǎn)移酶IV（fucosyltransferase IV，F(xiàn)UT4）介導(dǎo)的表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）失活和阻斷絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinases，MAPK）和NF-κB信號通路抑制EMT33 Rb3心通過Pyk2-PI3K-Akt信號通路抑制EMT35 Rg1腎通過增強(qiáng)Akt/GSK3β/β-連環(huán)蛋白通路介導(dǎo)的自噬作用減輕足細(xì)胞EMT36

3 人參皂苷對器官纖維化中的氧化應(yīng)激反應(yīng)的改善作用

器官纖維化相關(guān)的臨床和實驗研究表明，氧化應(yīng)激反應(yīng)（oxidative stress）是纖維化進(jìn)展的介導(dǎo)因素之一，氧化應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)分子可能是與纖維化相關(guān)的分子和細(xì)胞事件的中介。氧化應(yīng)激反應(yīng)破壞脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA，誘導(dǎo)細(xì)胞壞死和凋亡，增強(qiáng)炎癥反應(yīng)?；钚匝蹩梢越閷?dǎo)TGF-β1誘導(dǎo)的多種細(xì)胞反應(yīng)，活性氧的產(chǎn)生在器官損傷和器官纖維化的發(fā)生中起著重要作用。

在肝臟，活性氧還刺激Kupffer細(xì)胞和循環(huán)炎癥細(xì)胞產(chǎn)生促纖維化介質(zhì)，直接激活肝星狀細(xì)胞，導(dǎo)致肝纖維化的發(fā)生。在肝纖維化的研究中，Wei等[37]發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rg1可降低四氯化碳（CCl4）誘導(dǎo)的肝纖維化模型中活性氧水平，對肝纖維化具有保護(hù)作用。

肺纖維化期間成纖維細(xì)胞過度增殖導(dǎo)致肺組織結(jié)構(gòu)異常，并導(dǎo)致缺氧和細(xì)胞損傷。缺氧誘導(dǎo)因子- 1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）作為一種缺氧反應(yīng)因子，在許多疾病的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。Fu等[38]研究發(fā)現(xiàn)，博萊霉素誘導(dǎo)缺氧后激活HIF-1α/TGF-β1信號通路，并通過EMT進(jìn)一步促進(jìn)成纖維細(xì)胞的遷移和增殖，通過抑制HIF-1α來減緩肺纖維化的進(jìn)程。這一發(fā)現(xiàn)表明早期低氧靶向在肺纖維化治療中具有潛在價值。氧化應(yīng)激在肺纖維化的形成中起著重要作用，其可以誘導(dǎo)上皮細(xì)胞凋亡，這可能是肺纖維化早期發(fā)生發(fā)展的重要因素。在生理狀態(tài)下，系統(tǒng)處于動態(tài)平衡；當(dāng)身體受到破壞性因素的影響時，氧化-抗氧化系統(tǒng)就會失衡，會產(chǎn)生大量自由基和降解產(chǎn)物，最終導(dǎo)致質(zhì)膜損傷，促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖和膠原合成。楊露等[39]采用sc野百合堿誘導(dǎo)大鼠肺纖維化模型，進(jìn)一步觀察人參總皂苷對肺間質(zhì)纖維化的影響。研究發(fā)現(xiàn)人參總皂苷可以降低肺纖維化大鼠血清中髓過氧化物酶、一氧化氮合酶活力和羥自由基的水平，升高超氧化物歧化酶活性和總抗氧化能力。作用機(jī)制可能涉及對氧化損傷的抑制作用，與機(jī)體抗氧化能力增強(qiáng)有關(guān)。

心肌細(xì)胞的氧化應(yīng)激在心血管疾病中起著至關(guān)重要的作用，如冠狀動脈疾病、高血壓和糖尿病性心肌病以及充血性心力衰竭?；钚匝跛降脑黾蛹せ盍藥追N肥大信號激酶和轉(zhuǎn)錄因子，這些激酶和轉(zhuǎn)錄因子通過破壞DNA和線粒體來誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。心臟細(xì)胞死亡促進(jìn)心臟組織ECM組成的變化，導(dǎo)致心臟纖維化、炎癥增加，最終導(dǎo)致心臟功能障礙。Hong等[40]研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Mc1可以上調(diào)過氧化氫酶和超氧化物歧化酶的水平，降低肥胖小鼠心臟組織中Bax:B細(xì)胞淋巴瘤超大比例和Caspase-3活性，導(dǎo)致膠原沉積減少，證實人參皂苷Mc1通過AMPK依賴機(jī)制降低肥胖小鼠心臟組織中的氧化應(yīng)激并提高細(xì)胞活力，提示其作為氧化應(yīng)激相關(guān)心臟疾病的新型治療劑的潛力。Zhang等[41]研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rd顯著改善壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)的小鼠收縮功能障礙、纖維化、心肌肥厚、炎癥和氧化應(yīng)激。與對照組相比，人參皂苷Rd處理的心臟中Akt、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶A、細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2（extracellular signal regulated kinases 1/2，ERK1/2）和TGF-β1的蛋白水平顯著降低。這些結(jié)果表明人參皂苷Rd改善了壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)的心臟功能障礙和重構(gòu)，這與抑制多種信號通路有關(guān)。

在腎臟，TGF-β1的表達(dá)增加，會進(jìn)一步減少ECM的降解并增強(qiáng)ECM的合成，從而導(dǎo)致腎小球和腎小管的纖維化。Du等[42]研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg1和黃芪甲苷聯(lián)合應(yīng)用可以顯著降低糖尿病腎病大鼠尿素氮、肌酐、β2-微球蛋白水平；顯著降低TGF-β1和結(jié)締組織生長因子（connective tissue growth factor，CTGF）的增敏因子和基因過表達(dá)，但增加腎組織中Smad 7的表達(dá)；證實人參皂苷Rg1和黃芪甲苷聯(lián)合應(yīng)用可能通過減輕氧化應(yīng)激和抑制TGF-β1/Smads信號級聯(lián)來保護(hù)腎臟。Zhang等[43]研究發(fā)現(xiàn)，三七皂苷R1（notoginseng saponin R1，NGR1）處理增加了轉(zhuǎn)基因db/db小鼠的血脂、β2-微球蛋白、血清肌酐和血尿素氮水平，減輕了腎臟的組織學(xué)異常，這可以通過減少糖尿病腎臟的腎小球體積和纖維化來證明。體外進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)NGR1處理可減少晚期糖基化終產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs）誘導(dǎo)的線粒體損傷，限制活性氧的增加，并減少HK-2細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)細(xì)胞核Nrf2和血紅素氧化酶-1的表達(dá)，以消除誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和TGF-β信號傳導(dǎo)的活性氧可能是其主要作用機(jī)制。研究表明NGR1通過抑制氧化應(yīng)激引起的細(xì)胞凋亡和腎纖維化而對糖尿病腎病發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。NGR1可能是治療糖尿病腎病的潛在治療藥物。

人參皂苷對器官纖維化中氧化應(yīng)激反應(yīng)的改善作用機(jī)制見表3。

4 人參皂苷對器官纖維化中膠原蛋白生成的抑制作用

器官纖維化的病理過程即器官內(nèi)的膠原含量增加并過度沉積。而膠原沉積所致的器官結(jié)構(gòu)變形是導(dǎo)致一系列臨床癥狀的病因?qū)W基礎(chǔ)。

自O(shè)hnchi等發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞內(nèi)存在大量的脯氨酸羥化酶以來，有關(guān)肝細(xì)胞與膠原代謝的問題引起很多學(xué)者的重視。據(jù)統(tǒng)計與正常肝臟對照，肝纖維化時膠原含量至少增加5～10倍。其中Ⅰ、Ⅲ型膠原占總膠原量的90%。因此，Ⅰ、Ⅲ型膠原的增加可反映總膠原量的增加，而膠原總量的增加則與肝纖維化程度呈正相關(guān)，與肝硬化活動性進(jìn)展相關(guān)。人參皂苷Rg1在細(xì)胞和動物實驗層面都具有抑制肝纖維化過程中膠原蛋白生成的作用。本課題組[44]前期研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷類物質(zhì)AD-2可降低I型膠原，以及組織金屬蛋白酶抑制劑1（tissue inhibitor of matrix metalloproteinase 1，TIMP-1）和MMP13的表達(dá)，抑制ECM的沉積，具有抗肝纖維化的作用。此外，人參皂苷對膠原的抑制作用在臨床研究中也得到了驗證，Tang等[45]研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rg3可通過TGF-β/Smad和胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）信號通路抑制增生性瘢痕成纖維細(xì)胞的增殖、血管化和ECM沉積。對照組與人參皂苷Rg3治療組比較有顯著性差異，該研究為人參皂苷Rg3作為一種有前途的治療人類增生性瘢痕的藥物提供了足夠的體內(nèi)實驗證據(jù)。

表3 人參皂苷對器官纖維化中氧化應(yīng)激反應(yīng)的改善作用機(jī)制

Table 3 Improvement mechanism of ginsenosides on oxidative stress in organ fibrosis

人參皂苷器官作用機(jī)制文獻(xiàn) Rg1肝降低TGF-β誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)活性氧水平，調(diào)節(jié)Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白1（Kelch-like ECH-associated protein1，Keap1）-Nrf2-抗氧化反應(yīng)元件（antioxidant response element，ARE）信號通路37 Rg3肺抑制HIF-1α的核定位，與HIF-1α/TGF-β1信號通路有關(guān)38 Mc1心心通過AMPK依賴機(jī)制降低細(xì)胞組織的氧化應(yīng)激40 Rd降低p-ERK1/2、p-Akt、TGF-β1、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase-2，NOX2）和NOX4的蛋白水平，下調(diào)心房鈉尿肽和腦利鈉肽mRNA表達(dá)41 NGR1腎促進(jìn)Nrf2和血清血紅素加氧酶-1的表達(dá)，消除誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和TGF-β信號傳導(dǎo)的活性氧43

孫曉芳等[46]認(rèn)為三七總皂苷可通過提高肺組織蛋白酶K，降低肺纖維化小鼠血清中Ⅲ-C、Ⅳ-C型膠原、層黏連蛋白和透明質(zhì)酸的含量，降低肺纖維化小鼠肺組織羥脯氨酸的含量，減輕肺組織膠原的增生，從而發(fā)揮抗肺纖維化的作用。

心肌纖維化和肥大的病理特征的一個主要原因是ECM中膠原的積聚。Li等[47]研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg2通過激活A(yù)kt途徑，能顯著抑制急性心肌梗死誘導(dǎo)的I型膠原（collagen type I，Col-1）、Col-3和α-SMA的表達(dá)。促進(jìn)心肌梗死后小鼠心功能的恢復(fù)，抑制心肌梗死誘導(dǎo)的膠原沉積和炎癥，并改善活性氧活化，減少心肌纖維化的發(fā)生。Wang等[48]研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Re的治療顯著減少了心臟中膠原蛋白的積累和纖維化的形成。人參皂苷Re引起的羥脯氨酸含量的降低進(jìn)一步證明人參皂苷Re可以抑制異丙腎上腺素誘導(dǎo)的膠原積累。

單側(cè)輸尿管梗阻引起腎小管間質(zhì)損傷和膠原基質(zhì)積聚導(dǎo)致腎間質(zhì)纖維化。Xie等[49-50]研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rg1、Rb1顯著減輕了單側(cè)輸尿管梗阻（unilateral ureteral obstruction，UUO）引起的腎小管間質(zhì)損傷和膠原沉積，降低TGF-β1水平，從而起到抑制腎間質(zhì)纖維化的作用。

人參皂苷對器官纖維化中膠原蛋白生成的抑制作用機(jī)制見表4。

表4 人參皂苷對器官纖維化中膠原蛋白生成的抑制作用機(jī)制

Table 4 Inhibition mechanism of ginsenosides on collagen production in organ fibrosis

人參皂苷器官作用機(jī)制文獻(xiàn) AD-2肝降低ERK和p38蛋白的磷酸化表達(dá)，調(diào)節(jié)p38和ERK通路44 三七總皂苷肺通過觸發(fā)溶酶體途徑激活組織蛋白酶K的傳導(dǎo)途徑，促進(jìn)ECM的降解46 Rg2心心激活A(yù)kt途徑，降低Col-1、Col-3和α-SMA水平47 Re抑制急性心肌梗死誘導(dǎo)的Col-1、Col-3和α-SMA的表達(dá)48 Rg1腎腎抑制血小板反應(yīng)蛋白1的表達(dá)進(jìn)而抑制TGF-β1的轉(zhuǎn)錄和激活49 Rb1與抑制P47phox蛋白及TGF-β1的表達(dá)有關(guān)50

5 人參皂苷對器官纖維化中細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)作用

TGF-β1是一種具有纖維化特性的多功能細(xì)胞因子，是器官纖維化的重要因素，通過加速ECM的沉積和減少其降解來促進(jìn)器官纖維化[51]。Smad是轉(zhuǎn)導(dǎo)TGF-β1依賴信號的主要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子。此外，ECM沉積在肺纖維化的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。ECM主要被MMP降解，而MMP的降解效率主要受MMP抑制因子調(diào)節(jié)。MMP和金屬蛋白酶組織抑制劑（tissue inhibitors of metalloproteinase，TIMP）的平衡在器官纖維化的形成中起著至關(guān)重要的作用。

在CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化模型中，CCl4的有毒代謝物激活Kupffer細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，如IL-1和TNF-α，刺激TGF-β的產(chǎn)生。Hou等[52]研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rb1通過下調(diào)肝臟中TNF-α、前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）和TIMP-1的水平進(jìn)而抑制肝纖維化。

Guan等[53]研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rg1能顯著降低小鼠肺纖維化中TGF-β1、Smad 2和Smad 3在小鼠肺組織中的蛋白和mRNA表達(dá)，顯著增強(qiáng)Smad 7的表達(dá)。這些結(jié)果表明人參皂苷可能通過抑制TGF-β1/Smad信號通路抑制肺纖維化，從而調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞增殖和異常ECM沉積。Yang等[54]研究發(fā)現(xiàn)，人參總皂苷能顯著降低肺纖維化小鼠肺組織中MMP2、MMP9和TIMP-1蛋白表達(dá)的上調(diào)，對博來霉素（bleomycin，BLM）誘導(dǎo)的肺纖維化的保護(hù)作用與MMP系統(tǒng)有關(guān)。TIMP-1的主要功能是調(diào)節(jié)MMP的分泌和活性，其表達(dá)隨肺纖維化的進(jìn)展而顯著增加。MMP2和MMP9的表達(dá)在BLM誘導(dǎo)的肺纖維化炎癥期增強(qiáng)，可能在破壞基底膜、導(dǎo)致成纖維細(xì)胞侵入肺泡腔和導(dǎo)致肺纖維化方面起作用。

Xu等[55]研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rg1能顯著抑制阿霉素誘導(dǎo)的自噬體形成和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張，與阿霉素組相比，人參皂苷Rg1組激活轉(zhuǎn)錄因子6（activated transcription factor 6，ATF6）、需肌醇酶1（inositol-requiring enzyme 1，IRE1）、轉(zhuǎn)錄中介因子1（transcriptional intermediary factor 1，TIF1）、磷酸化核糖體蛋白S6激酶（phosphorylated ribosomal protein S6 kinase，p-p70S6K)、c-Jun端激酶1（c-Jun-terminal kinase 1，JNK1）和自噬標(biāo)記蛋白Beclin1的表達(dá)降低，葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78（glucose regulatory protein 78，GRP78）的表達(dá)增加。這些結(jié)果表明人參皂苷Rg1可能通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和自噬來改善阿霉素誘導(dǎo)的心臟功能障礙。Zheng等[56]研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rb1可以通過調(diào)節(jié)小GTP結(jié)合蛋白（small GTP binding protein，Rho）/Rho相關(guān)卷曲螺旋形成蛋白激酶（Rho-related coiled-coil forming protein kinase，ROCK）和PI3K/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）通路抑制大鼠心肌細(xì)胞自噬來發(fā)揮抗心力衰竭的功能。此外，人參皂苷Re可以減少血清中TGF-β1的表達(dá)，通過心臟組織中Smad 3和I型膠原的表達(dá)改善異丙腎上腺素誘導(dǎo)的心肌纖維化和心力衰竭的藥理作用（至少部分），與TGF-β1/Smad 3途徑的調(diào)節(jié)有關(guān)。

Li等[57]研究發(fā)現(xiàn)，UUO能夠促進(jìn)TGF-β1、磷酸化Smad 3（p-Smad 3）和阻斷克老素（Klotho，KL）、Smad 7的表達(dá)，在給予人參皂苷Rg1后這些表達(dá)被逆轉(zhuǎn)。結(jié)果表明，人參皂苷Rg1通過靶向Klotho/TGF-β1/Smad途徑改善腎小管間質(zhì)纖維化，并且這種保護(hù)模式支持使用人參皂苷Rg1治療與Klotho缺乏相關(guān)的腎纖維化的可能性。Zhou等[58]通過給予高糖、高脂肪飲食結(jié)合ip鏈脲佐菌素建立糖尿病大鼠模型。高血糖波動可能損傷腎小球系膜細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，而腎小球內(nèi)脂質(zhì)代謝紊亂和脂質(zhì)沉積異?？赡軐?dǎo)致腎小球細(xì)胞膜增生，引起ECM逐漸積聚。研究發(fā)現(xiàn)20()-人參皂苷Rg3顯著下調(diào)腎臟中TGF-β1、NF-κB p65和TNF-α的表達(dá)。結(jié)果表明，20()-人參皂苷Rg3可能被用于治療糖尿病腎病一種新的方向。

人參皂苷對器官纖維化中細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)作用機(jī)制見表5。

6 結(jié)語

纖維化是許多器官靶向疾病的常見特征，但目前沒有滿意的治療藥物，高效、低毒且抗纖維化機(jī)制明確的先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)一直成為臨床的迫切需要。人參皂苷具有多種藥理作用，如抗氧化、抗炎、促凋亡和免疫刺激等，其抗纖維化作用已被證實，但所涉及的深層機(jī)制尚不明確。人參皂苷抗纖維化的具體機(jī)制需要進(jìn)一步評估。

本文綜述了人參皂苷在抗纖維化方面的機(jī)制，見圖1，包括抑制炎癥反應(yīng)、抑制細(xì)胞EMT、改善氧化應(yīng)激反應(yīng)、抑制膠原蛋白生成、調(diào)節(jié)細(xì)胞因子表達(dá)等，為抗纖維化先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)和機(jī)制研究提供實驗基礎(chǔ)，為人參皂苷抗纖維化的成藥性研究提供理論依據(jù)。

由于人參皂苷結(jié)構(gòu)的多樣性，通常很難使研究標(biāo)準(zhǔn)化。不同的物種、細(xì)胞類型、原代或培養(yǎng)、收獲時間和加工方法可能會影響人參皂苷的藥理作用，因此需要對這些影響因素進(jìn)行研究。此外，對單一制劑的使用研究，應(yīng)更深入的探索其詳細(xì)的細(xì)胞和分子作用機(jī)制、結(jié)構(gòu)和功能之間的關(guān)系、特異性、毒性以及動物模型和人類的藥動學(xué)特征。盡管人參皂苷的許多成分在體外和動物模型中被證明具有抗纖維化活性，但在臨床上均未被證明有效。因此，在未來的研究中，應(yīng)加強(qiáng)臨床方面的實踐，為器官纖維化的治療和逆轉(zhuǎn)提供可能。

表5 人參皂苷對器官纖維化中細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)作用機(jī)制

Table 5 Regulation mechanism of ginsenosides on cytokines in organ fibrosis

人參皂苷器官作用機(jī)制文獻(xiàn) Rb1肝肝下調(diào)TGF-β/Smad途徑52 Rg1刺激Nrf-2核易位37 Rg1肺靶向Klotho/TGF-β1/Smad途徑53 Rg1心心下降p-P70S6K、JNK1和Beclin1的表達(dá)，可能與其調(diào)節(jié)JNK1和P70S6K有關(guān)55 Rb1調(diào)節(jié)Rho/ROCK和PI3K/mTOR通路56 Rg1腎腎上調(diào)Smad 7表達(dá)，下調(diào)TGF-β1和p-Smad 3表達(dá)，靶向Klotho/TGF-β1/Smad信號57 20(S)-Rg3下調(diào)NF-κB p65和TNF-α的表達(dá)58

圖1 人參皂苷對器官纖維化相關(guān)生物學(xué)機(jī)制的影響

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on mechanism of ginsenosides against organ fibrosis

LI Yuan1, 2, GAO Rui1, SHAN Ying1, LI Shu-xin1, LI Meng-fan1, ZHAO Yu-qing1, SU Guang-yue1

1. Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China 2. Liaoning Vocational College of Medicine, Shenyang 110101, China

Fibrosis is a common feature of many organ-targeted diseases, and it is one of the major causes of disability and death from many diseases worldwide. The pathogenesis of fibrosis is complex, involving cytokines, signal channels and gene expression. The interaction of these mechanisms leads to the excessive accumulation of extracellular matrix, which eventually replaces and destroys the structure of physiological organs. According to the pathogenesis, although some antifibrosis drugs have been used in clinic, they have not achieved satisfactory therapeutic effect. Therefore, it is an urgent need to find an effective and low toxicity antifibrosis drug. Ginsenosides are a group of glycosylated triterpenoids found in Renshen (), which has anti-oxidant, anti-inflammatory, antifibrosis and antitumor effects. This essay summarizes the research progress on pharmacological effects and mechanism of ginsenosides on organ fibrosis in order to provide a theoretical basis for the study of the antifibrosis properties of these compounds.

ginsenoside; fibrosis; inflammatory response; epithelial-mesenchymal transition; oxidative stress reaction; collagen deposition

R285

A

0253 - 2670(2022)07 - 2237 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.07.033

2021-09-20

國家自然科學(xué)基金青年基金項目（81703386）；沈陽藥科大學(xué)骨干人才培養(yǎng)計劃項目（ZQN2018003）；遼寧省民生科技計劃項目（2021JH2/10300074）

李 媛（1986—），女，碩士研究生，遼寧醫(yī)藥職業(yè)學(xué)院講師，研究方向為藥學(xué)藥理學(xué)方向。Tel: 18809866217 E-mail: 44965783@qq.com

趙余慶（1957—），男，教授，博士生導(dǎo)師，主持國家省級項目30余項，獲科技進(jìn)步獎12項，主編著作21余部，享受國務(wù)院特殊津貼，主要從事天然藥物及功能食品方向研究。E-mail: zyq4885@126.com

蘇光悅（1985—），女，副教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事藥理學(xué)及功能食品方向研究。E-mail: suggyy@163.com

[責(zé)任編輯 潘明佳]